5_甲基吡嗪_2_羧酸的合成

第 33 卷第 9 期 谢婷等:5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成 化学试剂，2011，33(9)，849 ～ 851 5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成 谢婷* ，陈文华 (常州职业技术学院 制药系，江苏 常州 213164) 摘要:以异丙醇胺为原料，经环合制得 2，5-二甲基吡嗪，再以醋酸钴、醋酸锰作催化剂，溴化钾作助催化剂下催化氧化制 得标题化合物，总收率 68%。 关键词:异丙醇胺;2，5-二甲基吡嗪;5-甲基吡嗪-2-羧酸 中图分类号:O626 文献标识码:A 文章编号:0258-3283(2011)09-0849-03 收稿日期:2010-09-23 作者简介:谢婷(1968-) ，女，江苏金坛人，学士，副教授，从 事化学教学和有机合成与分析研究，E-mail:txie@ email． czie． net。 5-甲基吡嗪-2-羧酸是一种合成第 2 代降血糖 药格列吡嗪和新型降血脂、降压药阿西莫司的重 要医药中间体。以 2，5-二甲基吡嗪为原料的化 学合成方法主要有 4 条合成路线。路线 1［1，2］:采 用 2，5-二甲基吡嗪为原料在乙酸下与双氧水氧 化、蒸馏、浓缩、结晶得 N-氧代-2，5-二甲基吡嗪， 再经氯化、水解、高锰酸钾氧化制得 5-甲基吡嗪- 2-羧酸，总收率约 18%。此路线步骤长而复杂，总 收率低，制备 N-氧代-2，5-二甲基吡嗪过程中采用 蒸馏、浓缩危险性很大，这是由于蒸馏使蒸馏瓶中 双氧水浓度越来越高，受热易爆炸，高锰酸钾氧化 成本高，不适于工业化生产;路线 2［3］:采用 2，5- 二甲基吡嗪为原料，在过氧苯甲酰引发下与 N-氯 代丁二酰亚胺氯化得 2-甲基-5-氯甲基吡嗪，再经 乙酰化、水解、高锰酸钾氧化、酸化得 5-甲基吡嗪- 2-羧酸，总收率约 47%。此路线步骤长而复杂，总 收率一般，高锰酸钾氧化成本高，不适于工业化生 产;路线 3［4］:采用 2，5-二甲基吡嗪为原料，在光 照条件、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)催化下与氧气 选择性氧化一步制得 5-甲基吡嗪-2-羧酸，总收率 高达 84%。，尽管该工艺操作简单，收率高，但 N- 溴代丁二酰亚胺(NBS)无法回收，成本还是较高; 路线 4［5］:采用 2，5-二甲基吡嗪为原料，经高锰酸 钾氧化、酸化得 5-甲基吡嗪-2-羧酸，总收率约 50%。此路线步骤较短，但使用高锰酸钾氧化成 本高，高锰酸钾氧化能力强，选择性差，因而收率 一般。 本文以异丙醇胺为原料，经环合制得 2，5-二 甲基吡嗪，再以醋酸钴、醋酸锰作催化剂，溴化钾 作助催化剂下催化氧气制得 5-甲基吡嗪-2-羧酸， 总收率 68%。本工艺操作简单、收率高、成本低、 易于工业化生产。合成路线如下所示。 1 实验部分 1. 1 主要仪器与试剂 RT-3 型熔点测定仪(温度计未经校正，天津 大学) ;GC-14A 型气相色谱仪(日本岛津公司) ; AV500 核磁共振仪(Bruker公司)。 异丙醇胺、乙酸(化学纯) ;醋酸钴、醋酸锰、 溴化钾(分析纯)。 1. 2 Al-Cu-Ag-Zn催化剂的制备 将球型活性氧化铝浸入含有一定量的硝酸 银、硝酸铜、硝酸锌的水溶液中，让硝酸盐溶液在 氧化铝中渗透。将含有硝酸盐的氧化铝在 120 ～ 140 ℃干燥，500 ～ 550 ℃焙烧 3 h，得含有0. 5% ～ 3%银、3% ～8%锌、5% ～10%铜的氧化铝 Al-Cu- Ag-Zn催化剂。 1. 3 2，5-二甲基吡嗪的制备 将 200 g自制含有 2%银、7%锌、8%铜的以 氧化铝为载体的 Al-Cu-Ag-Zn 催化剂装入内径 φ25 mm 的不锈钢反应器中，通入氮气 30 mL /min，加热到 200 ℃，通入氢气 45 mL /min 于 200 ～ 280 ℃，还原催化剂 2 h，得到活化的催 化剂。 降温到 200 ℃，进异丙醇胺 1 g /min，同时保 持氮气 30 mL /min，氢气 45 mL /min，于 200 ～ 280 ℃反应，收集反应液。用气相色谱分析粗品 948 化 学 试 剂 2011 年 9 月 含量 94. 5%，再经简单常压蒸馏收集 152 ～ 154 ℃馏分，得 2，5-二甲基吡嗪，收率 91%，纯度 99%。1HNMR(CDCl3) ，δ:2. 52(s，6H，2 × CH3) ; 8. 34(s，2H，芳环 3-H、6-H)。13CNMR(500 MHz， CD3SOCD3) ，δ:150. 08，143. 83，143. 18，143. 13， 143. 11，143. 03，142. 98，142. 24，20. 37。 1. 4 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备 将 21. 6 g(0. 2 mol)2，5-二甲基吡嗪、40 mL 乙酸、2 g醋酸钴、1 g 醋酸锰、0. 5 g 溴化钾混合， 95 ～ 105 ℃下通入氧气，反应大约 4 h 后，采用液 相色谱检测反应液中未反应的 2，5-二甲基吡嗪 原料只有 3. 5%(和最初投入的 2，5-二甲基吡嗪 原料相比) ，停止通入氧气;将反应液先冷却到 80 ℃，加入 1 g活性炭，然后于 78 ～ 82 ℃脱色 30 min后趁热过滤，滤液冷却到 18 ～ 20 ℃，结晶、过 滤。滤饼烘干，得 20. 6 g淡黄色结晶性粉末 5-甲 基 吡 嗪-2-羧 酸，收 率 75%，纯 度 99. 2%。 m. p. 163 ～ 165 ℃ (文献［5］值:164 ～ 166 ℃)。 1HNMR［(CD3)2SO］，δ:2. 74(s，3H，CH3) ;8. 56 (s，1H，6-H) ;9. 33(s，1H，3-H)。 13CNMR(500 MHz，CD3SOCD3) ，δ:165. 29，157. 25，145. 65， 145. 36，145. 00，144. 84，144. 75，144. 64，144. 48， 144. 38，144. 32，144. 14，144. 06，143. 87，143. 57， 143. 46，141. 05，21. 47，21. 45，21. 44，21. 39。 2 结果与讨论 2. 1 不同催化剂对合成 2，5-二甲基吡嗪的影响 采用实验部分 Al-Cu-Ag-Zn 催化剂的制备方 法制备 4 种催化剂:a:含有 1%银、7%锌、8%铜 的以氧化铝为载体的 Al-Cu-Ag-Zn 催化剂;b:含 有 1. 5%银、7%锌、8%铜的以氧化铝为载体的 Al-Cu-Ag-Zn催化剂;c:含有 2%银、7%锌、8%铜 的以氧化铝为载体的 Al-Cu-Ag-Zn 催化剂;d:含 有 3%银、7%锌、8%铜的以氧化铝为载体的 Al- Cu-Ag-Zn催化剂。 采用 1. 3 中 2，5-二甲基吡嗪的制备方法，仅 改变不同种催化剂对合成 2，5-二甲基吡嗪的影 响如 1。 表 1 不同催化剂对 2，5-二甲基吡嗪的影响 Tab． 1 The effect of different catalyst on the yields of 2，5-dimethylpyrazine 催化剂 a b c d 含量 /% 98. 8 99 99 99. 1 收率 /% 80 83 91 91. 5 从表中看出随着催化剂中银含量的增高，收 率提高。当催化剂中银含量达到 2%时收率明显 提高;但进一步提高催化剂中的银含量到 2. 5% 时，收率基本与 2%时收率相仿。因此考虑到成 本收率综合因素，当催化剂中银含量达到 2%时 催化剂的活性最好。 2. 2 通过控制反应液中 2，5-二甲基吡嗪的未反 应量对合成 5-甲基吡嗪-2-羧酸的影响 采用 1. 4 中 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法， 仅改变反应终点时 2，5-二甲基吡嗪的未反应量， 其他条件不变的情况下对合成 5-甲基吡嗪-2-羧 酸的影响。具体如表 2。 表 2 2，5-二甲基吡嗪的残留对 5-甲基吡嗪-2-羧酸的影响 Tab． 2 The effect of remaining 2，5-dimethylpyrazine on the 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid 二甲基吡嗪的未反应量 /% 6. 5 3. 5 0. 9 5-甲基吡嗪-2-羧酸 含量 /% 99. 2 99. 1 98. 2 收率 /% 69 75 67 从表中比较可以看出，通过控制反应原料 2，5-二甲基吡嗪在反应结束时留下 3. 5%的量，即 反应液中未反应的 2，5-二甲基吡嗪的质量与所 投入的 2，5-二甲基吡嗪总质量之比为 3. 5%时， 所取得的效果最佳，不仅收率最高(达 75%) ，5- 甲基吡嗪-2-羧酸的纯度也高(99. 1%以上)。 通过控制当氧化反应结束时，反应液中留有 少量未反应的 2，5-二甲基吡嗪，大大减少了副反 应的产生，进一步提高了反应的收率和产品的纯 度。这是因为 2，5-二甲基吡嗪比 5-甲基吡嗪-2- 羧酸更易反应，当氧化反应结束时，反应液中存在 的少量未反应的 2，5-二甲基吡嗪，可有效避免 5- 甲基吡嗪-2-羧酸进一步氧化生成副产物吡嗪- 2，5-二羧酸，起到了间接保护 5-甲基吡嗪-2-羧酸 的作用。因而进一步提高了反应的收率和产品的 纯度。 2. 3 5-甲基吡嗪-2-羧酸制备中的滤液回收利用 实验部分 1. 4 中 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备 中，产生的滤液约 42 g(含有反应生成的水)加 40 mL苯脱水，脱到无水后，蒸除苯后，得到 38 g 液 体 a(含有乙酸、醋酸钴、醋酸锰、溴化钾、未反应 的 2，5-二甲基吡嗪)。 将上述 38 g 液体 a、3 mL 乙酸、21. 6 g(0. 2 mol)2，5-二甲基吡嗪加到反应瓶中在 95 ～ 058 第 33 卷第 9 期 谢婷等:5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成 105 ℃下通入氧气;反应约 4 h 后，液相色谱检 测，未反应的 2，5-二甲基吡嗪只有最初投入的 2，5-二甲基吡嗪总质量的 3. 6%时，停止通入氧 气;然后将反应液冷却到 80 ℃，加入 1 g 活性炭， 脱色，趁热过滤，滤液冷却到 18 ～ 20 ℃，结晶、过 滤得黄色结晶性粉末，再用水重结晶、活性炭脱 色，得 22. 4 g淡黄色结晶性粉末 5-甲基吡嗪-2-羧 酸，收率 81%，纯度 99%，m. p. 163 ～ 164. 5 ℃。 参考文献: ［1］KLEIN B，BERKOWITZ J，HETMAN N E． The rearrange- ment of pyrazine-N-oxide［J］． J． Org． Chem．，1961，26 (1) :126-131． ［2］HIRSCHERBERG G R，SPOERRI P E． Chlorination of some alkylpyrazines［J］． J． Org． Chem．，1961，26(2) : 2 356-2 360． ［3］LOVEL I，GOLDBERG Y，SHYMANSKA M． An im- proved synthesis of 2-methylpyrazine-5-carboxylic acid ［J］． Org． Prep． Proced． Int．，1991，23(2) :188． ［4］陈炳和，陈文华． 5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成工艺改进 ［J］．化学试剂，2008，30(11) :869-870． ［5］冯亚青，徐骥，张宝． 用 KMnO4 一步氧化制备 5-甲基 吡嗪-2-羧酸的方法:中国，1 365 974A［P］． 2002-08- 28． ［6］ITOH A，KODAMA T，HASHIMOTO S，et al． Oxidation of the methyl group at the aromatic nucleus with molecular oxygen in the 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cyclizations of N- linked bisselectrondonor chain with dissimilar leave groups phthalimides derivatives［J］． Chin． J． Org． Chem．，2010，30(7) :1 021-1 025． ［11］BORG R M，MARIANO P S． Allylstannane photoaddit- ions to iminium salts． efficiencies of destannylation vs． desilylation reactions［J］． Tetrahadron Lett．，1986，27 (23) :2 821-2 824． ［12］SU Z，FALVERY D E，YOON U C，et al． Dynamics of anilinium radical α-heterolytic fragmentation processes． electronfugal group，substituent，and medium effects on desilylation，decarboxylation，and retro-aldol cleavage pathways［J］． J． Am． Chem． Soc．，1998，120 (41) : 10 676-10 686． Photoinduced single electron transfer cyclization reac- tions of N-(tributylstannylmethoxyalkylether)phthalim- ides ZHANG Peng，TAN Guang-hui，YUE Qun-feng，WEI Shu- quan，QU Feng-yu，JIN Ying-xue* (College of Chemistry ＆ Engineering，Harbin Normal University，Harbin 150025，Chi- na) ，Huaxue Shiji，2011，33(9) ，791 ～ 794;851 Abstract:Four derivatives of N-(tributylstannylmethoxyalky- lether)phthalimide were synthesized and carried in methanol to provide cyclocompounds in high regioselectivity and high yield． The structures of all new compounds were characterized by NMR，IR and MS． Key words:photoreaction;single electron transfer;regioselec- tivity;cyclocompound (上接第 832 页) different dissolove techniques combining with effect of matrix and impurity ion． Meanwhile，the effect of the dosage ammoni- um molybdate and ammonium ferrous sulfate as well as wave- length etc are studied． Under optimized conditions of molybde- num blue spectrophotometric apparatus，four samples are de- termined simultaneously． The recoveries rate ranges from 96. 8% to 103. 1% and the determination rate ranges from 0. 016% to 2. 5% ． The proposed method meet the standard of GB /T 3649—2008． Key words:molybdenum blue spectrophotometry;ferromolyb- denum;silicon 158