5_甲基吡嗪_2_羧酸的合成
第 33 卷第 9 期 谢婷等:5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成
化学试剂,2011,33(9),849 ~ 851
5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成
谢婷* ,陈文华
(常州工程职业技术学院 制药系,江苏 常州 213164)
摘要:以异丙醇胺为原料,经环合制得 2,5-二甲基吡嗪,再以醋酸钴、醋酸锰作催化剂,溴化钾作助催化剂下催化氧化制
得标题化合物,总收率 68%。
关键词:异丙醇胺;2,5-二甲基吡嗪;5-甲基吡嗪-2-羧酸
中图分类号:O626 文献标识码:A 文章编号:0258-3283(2011)09-0849...
第 33 卷第 9 期 谢婷等:5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成
化学试剂,2011,33(9),849 ~ 851
5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成
谢婷* ,陈文华
(常州工程职业技术学院 制药系,江苏 常州 213164)
摘要:以异丙醇胺为原料,经环合制得 2,5-二甲基吡嗪,再以醋酸钴、醋酸锰作催化剂,溴化钾作助催化剂下催化氧化制
得标题化合物,总收率 68%。
关键词:异丙醇胺;2,5-二甲基吡嗪;5-甲基吡嗪-2-羧酸
中图分类号:O626 文献标识码:A 文章编号:0258-3283(2011)09-0849-03
收稿日期:2010-09-23
作者简介:谢婷(1968-) ,女,江苏金坛人,学士,副教授,从
事化学教学和有机合成与
研究,E-mail:txie@ email.
czie. net。
5-甲基吡嗪-2-羧酸是一种合成第 2 代降血糖
药格列吡嗪和新型降血脂、降压药阿西莫司的重
要医药中间体。以 2,5-二甲基吡嗪为原料的化
学合成方法主要有 4 条合成路线。路线 1[1,2]:采
用 2,5-二甲基吡嗪为原料在乙酸下与双氧水氧
化、蒸馏、浓缩、结晶得 N-氧代-2,5-二甲基吡嗪,
再经氯化、水解、高锰酸钾氧化制得 5-甲基吡嗪-
2-羧酸,总收率约 18%。此路线步骤长而复杂,总
收率低,制备 N-氧代-2,5-二甲基吡嗪过程中采用
蒸馏、浓缩危险性很大,这是由于蒸馏使蒸馏瓶中
双氧水浓度越来越高,受热易爆炸,高锰酸钾氧化
成本高,不适于工业化生产;路线 2[3]:采用 2,5-
二甲基吡嗪为原料,在过氧苯甲酰引发下与 N-氯
代丁二酰亚胺氯化得 2-甲基-5-氯甲基吡嗪,再经
乙酰化、水解、高锰酸钾氧化、酸化得 5-甲基吡嗪-
2-羧酸,总收率约 47%。此路线步骤长而复杂,总
收率一般,高锰酸钾氧化成本高,不适于工业化生
产;路线 3[4]:采用 2,5-二甲基吡嗪为原料,在光
照条件、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)催化下与氧气
选择性氧化一步制得 5-甲基吡嗪-2-羧酸,总收率
高达 84%。,尽管该工艺操作简单,收率高,但 N-
溴代丁二酰亚胺(NBS)无法回收,成本还是较高;
路线 4[5]:采用 2,5-二甲基吡嗪为原料,经高锰酸
钾氧化、酸化得 5-甲基吡嗪-2-羧酸,总收率约
50%。此路线步骤较短,但使用高锰酸钾氧化成
本高,高锰酸钾氧化能力强,选择性差,因而收率
一般。
本文以异丙醇胺为原料,经环合制得 2,5-二
甲基吡嗪,再以醋酸钴、醋酸锰作催化剂,溴化钾
作助催化剂下催化氧气制得 5-甲基吡嗪-2-羧酸,
总收率 68%。本工艺操作简单、收率高、成本低、
易于工业化生产。合成路线如下所示。
1 实验部分
1. 1 主要仪器与试剂
RT-3 型熔点测定仪(温度计未经校正,天津
大学) ;GC-14A 型气相色谱仪(日本岛津公司) ;
AV500 核磁共振仪(Bruker公司)。
异丙醇胺、乙酸(化学纯) ;醋酸钴、醋酸锰、
溴化钾(分析纯)。
1. 2 Al-Cu-Ag-Zn催化剂的制备
将球型活性氧化铝浸入含有一定量的硝酸
银、硝酸铜、硝酸锌的水溶液中,让硝酸盐溶液在
氧化铝中渗透。将含有硝酸盐的氧化铝在 120 ~
140 ℃干燥,500 ~ 550 ℃焙烧 3 h,得含有0. 5% ~
3%银、3% ~8%锌、5% ~10%铜的氧化铝 Al-Cu-
Ag-Zn催化剂。
1. 3 2,5-二甲基吡嗪的制备
将 200 g自制含有 2%银、7%锌、8%铜的以
氧化铝为载体的 Al-Cu-Ag-Zn 催化剂装入内径
φ25 mm 的不锈钢反应器中,通入氮气 30
mL /min,加热到 200 ℃,通入氢气 45 mL /min 于
200 ~ 280 ℃,还原催化剂 2 h,得到活化的催
化剂。
降温到 200 ℃,进异丙醇胺 1 g /min,同时保
持氮气 30 mL /min,氢气 45 mL /min,于 200 ~
280 ℃反应,收集反应液。用气相色谱分析粗品
948
化 学 试 剂 2011 年 9 月
含量 94. 5%,再经简单常压蒸馏收集 152 ~ 154
℃馏分,得 2,5-二甲基吡嗪,收率 91%,纯度
99%。1HNMR(CDCl3) ,δ:2. 52(s,6H,2 × CH3) ;
8. 34(s,2H,芳环 3-H、6-H)。13CNMR(500 MHz,
CD3SOCD3) ,δ:150. 08,143. 83,143. 18,143. 13,
143. 11,143. 03,142. 98,142. 24,20. 37。
1. 4 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
将 21. 6 g(0. 2 mol)2,5-二甲基吡嗪、40 mL
乙酸、2 g醋酸钴、1 g 醋酸锰、0. 5 g 溴化钾混合,
95 ~ 105 ℃下通入氧气,反应大约 4 h 后,采用液
相色谱
反应液中未反应的 2,5-二甲基吡嗪
原料只有 3. 5%(和最初投入的 2,5-二甲基吡嗪
原料相比) ,停止通入氧气;将反应液先冷却到
80 ℃,加入 1 g活性炭,然后于 78 ~ 82 ℃脱色 30
min后趁热过滤,滤液冷却到 18 ~ 20 ℃,结晶、过
滤。滤饼烘干,得 20. 6 g淡黄色结晶性粉末 5-甲
基 吡 嗪-2-羧 酸,收 率 75%,纯 度 99. 2%。
m. p. 163 ~ 165 ℃ (文献[5]值:164 ~ 166 ℃)。
1HNMR[(CD3)2SO],δ:2. 74(s,3H,CH3) ;8. 56
(s,1H,6-H) ;9. 33(s,1H,3-H)。 13CNMR(500
MHz,CD3SOCD3) ,δ:165. 29,157. 25,145. 65,
145. 36,145. 00,144. 84,144. 75,144. 64,144. 48,
144. 38,144. 32,144. 14,144. 06,143. 87,143. 57,
143. 46,141. 05,21. 47,21. 45,21. 44,21. 39。
2 结果与讨论
2. 1 不同催化剂对合成 2,5-二甲基吡嗪的影响
采用实验部分 Al-Cu-Ag-Zn 催化剂的制备方
法制备 4 种催化剂:a:含有 1%银、7%锌、8%铜
的以氧化铝为载体的 Al-Cu-Ag-Zn 催化剂;b:含
有 1. 5%银、7%锌、8%铜的以氧化铝为载体的
Al-Cu-Ag-Zn催化剂;c:含有 2%银、7%锌、8%铜
的以氧化铝为载体的 Al-Cu-Ag-Zn 催化剂;d:含
有 3%银、7%锌、8%铜的以氧化铝为载体的 Al-
Cu-Ag-Zn催化剂。
采用 1. 3 中 2,5-二甲基吡嗪的制备方法,仅
改变不同种催化剂对合成 2,5-二甲基吡嗪的影
响如表 1。
表 1 不同催化剂对 2,5-二甲基吡嗪的影响
Tab. 1 The effect of different catalyst on the yields of
2,5-dimethylpyrazine
催化剂 a b c d
含量 /% 98. 8 99 99 99. 1
收率 /% 80 83 91 91. 5
从表中看出随着催化剂中银含量的增高,收
率提高。当催化剂中银含量达到 2%时收率明显
提高;但进一步提高催化剂中的银含量到 2. 5%
时,收率基本与 2%时收率相仿。因此考虑到成
本收率综合因素,当催化剂中银含量达到 2%时
催化剂的活性最好。
2. 2 通过控制反应液中 2,5-二甲基吡嗪的未反
应量对合成 5-甲基吡嗪-2-羧酸的影响
采用 1. 4 中 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法,
仅改变反应终点时 2,5-二甲基吡嗪的未反应量,
其他条件不变的情况下对合成 5-甲基吡嗪-2-羧
酸的影响。具体如表 2。
表 2 2,5-二甲基吡嗪的残留对
5-甲基吡嗪-2-羧酸的影响
Tab. 2 The effect of remaining 2,5-dimethylpyrazine
on the 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid
二甲基吡嗪的未反应量 /% 6. 5 3. 5 0. 9
5-甲基吡嗪-2-羧酸
含量 /% 99. 2 99. 1 98. 2
收率 /% 69 75 67
从表中比较可以看出,通过控制反应原料
2,5-二甲基吡嗪在反应结束时留下 3. 5%的量,即
反应液中未反应的 2,5-二甲基吡嗪的质量与所
投入的 2,5-二甲基吡嗪总质量之比为 3. 5%时,
所取得的效果最佳,不仅收率最高(达 75%) ,5-
甲基吡嗪-2-羧酸的纯度也高(99. 1%以上)。
通过控制当氧化反应结束时,反应液中留有
少量未反应的 2,5-二甲基吡嗪,大大减少了副反
应的产生,进一步提高了反应的收率和产品的纯
度。这是因为 2,5-二甲基吡嗪比 5-甲基吡嗪-2-
羧酸更易反应,当氧化反应结束时,反应液中存在
的少量未反应的 2,5-二甲基吡嗪,可有效避免 5-
甲基吡嗪-2-羧酸进一步氧化生成副产物吡嗪-
2,5-二羧酸,起到了间接保护 5-甲基吡嗪-2-羧酸
的作用。因而进一步提高了反应的收率和产品的
纯度。
2. 3 5-甲基吡嗪-2-羧酸制备中的滤液回收利用
实验部分 1. 4 中 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
中,产生的滤液约 42 g(含有反应生成的水)加 40
mL苯脱水,脱到无水后,蒸除苯后,得到 38 g 液
体 a(含有乙酸、醋酸钴、醋酸锰、溴化钾、未反应
的 2,5-二甲基吡嗪)。
将上述 38 g 液体 a、3 mL 乙酸、21. 6 g(0. 2
mol)2,5-二甲基吡嗪加到反应瓶中在 95 ~
058
第 33 卷第 9 期 谢婷等:5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成
105 ℃下通入氧气;反应约 4 h 后,液相色谱检
测,未反应的 2,5-二甲基吡嗪只有最初投入的
2,5-二甲基吡嗪总质量的 3. 6%时,停止通入氧
气;然后将反应液冷却到 80 ℃,加入 1 g 活性炭,
脱色,趁热过滤,滤液冷却到 18 ~ 20 ℃,结晶、过
滤得黄色结晶性粉末,再用水重结晶、活性炭脱
色,得 22. 4 g淡黄色结晶性粉末 5-甲基吡嗪-2-羧
酸,收率 81%,纯度 99%,m. p. 163 ~ 164. 5 ℃。
参考文献:
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Synthesis of 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid XIE
Ting* ,CHEN Wen-hua (Department of Pharmaceutical Engi-
neering,Changzhou Vocation College of Engineering and
Technology,Changzhou 213164,China) ,Huaxue Shiji,2011,
33(9) ,849 ~ 851
Abstract:5-Methylpyrazine-2-carboxylic acid was synthesized
starting from isopropanolamine,which was prepared from iso-
propanolamine by condensation reaction,follow by oxidation
with air in the presence of Co(Ac)2 /Mn(Ac)2 /KBr. The
over yiled was 68% .
Key words:isopropanolamine;2,5-dimethylpyrazine;5-meth-
ylpyrazine-2-carboxylic acid
(上接第 794 页)
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Photoinduced single electron transfer cyclization reac-
tions of N-(tributylstannylmethoxyalkylether)phthalim-
ides ZHANG Peng,TAN Guang-hui,YUE Qun-feng,WEI Shu-
quan,QU Feng-yu,JIN Ying-xue* (College of Chemistry &
Engineering,Harbin Normal University,Harbin 150025,Chi-
na) ,Huaxue Shiji,2011,33(9) ,791 ~ 794;851
Abstract:Four derivatives of N-(tributylstannylmethoxyalky-
lether)phthalimide were synthesized and carried in methanol
to provide cyclocompounds in high regioselectivity and high
yield. The structures of all new compounds were characterized
by NMR,IR and MS.
Key words:photoreaction;single electron transfer;regioselec-
tivity;cyclocompound
(上接第 832 页)
different dissolove techniques combining with effect of matrix
and impurity ion. Meanwhile,the effect of the dosage ammoni-
um molybdate and ammonium ferrous sulfate as well as wave-
length etc are studied. Under optimized conditions of molybde-
num blue spectrophotometric apparatus,four samples are de-
termined simultaneously. The recoveries rate ranges from
96. 8% to 103. 1% and the determination rate ranges from
0. 016% to 2. 5% . The proposed method meet the standard of
GB /T 3649—2008.
Key words:molybdenum blue spectrophotometry;ferromolyb-
denum;silicon
158
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