·科研导航·
酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝中药新药
临床研究有关问题的思考
裴小静
国家食品药品监督管理局药品审评中心 (北京 , 100038)
酒精性肝病 (ALD ) 与非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD )
近年来在中国的发病率逐年上升 , 成为仅次于病毒性肝炎的
最常见的肝病。临床常见为酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性
脂肪肝。目前 , 相关中药新药研究也多针对酒精性脂肪肝与
非酒精性单纯性脂肪肝。
酒精性脂肪肝是酒精性肝病疾病发展过程中的一个环节
和病理阶段。一般依据饮酒史、相关物理、化学检查进行诊
断。应注意与非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎相鉴别 , 同
时 , 酒精性脂肪肝须与轻症酒精性肝病、酒精性肝炎、酒精
性肝纤维化相区分。
非酒精性单纯性脂肪肝是非酒精性脂肪性肝病疾病发展
过程中的一个环节和病理阶段。一般依据有无饮酒史、相关
物理、化学检查进行诊断。注意与酒精性肝病、病毒性肝炎
相鉴别 , 同时 , 非酒精性单纯性脂肪肝须注意与非酒情性脂
肪性肝炎、脂肪性肝炎 (NASH) 相关肝硬化相区分。
酒精性脂肪肝、非酒精性单纯性脂肪肝诊断以及相关鉴
别诊断可参考中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学
组于 2006年 2月修订的 《酒精性肝病诊疗指南 》、《非酒精性
脂肪性肝病诊疗指南 》。
以下为针对酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝的中
药、天然药物新药相关研究需要重点关注的几个问题。
1 合理选择适应症
ALD、NAFLD病因不同 , 病程进展、治疗均有不同。而
根据疾病进展 , 酒精性肝病临床诊断通常分轻症酒精性肝病、
酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬
化。非酒精性脂肪性肝病包括单纯性脂肪肝以及由其演变的
脂肪性肝炎 (NASH) 和肝硬化。ALD、NAFLD的不同阶段 ,
临床症状、病理改变均有较大差异。
中药、天然药物新药立项及研究中 , 应合理选择适应症 ,
不应将 ALD、NAFLD 作为同一个适应症进行研究。对于
ALD、NAFLD各自不同阶段 , 新药研究中也不宜混为一谈。
不宜将适应症笼统称之为 “脂肪肝 ”, 酒精性脂肪肝与非酒精
性单纯性脂肪肝应区分开来 , 根据前期研究结果 , 进行合理
选择。如要兼顾 , 应分别设计试验
, 分别进行临床研究。
2 酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝临床研究的不同考
虑
由于病因、进展、预后转归均有不同 , 因此 , 酒精性脂
肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝的临床试验方案也应存在诸多
方面不同考虑。
观察对象不同。除了西医疾病诊断方面的不同外 , 根据
两者病因病机的不同 , 在中医证候选择方面 , 也各有特点。
临床研究期间 , 对患者的行为干预要求不同。对于酒精
性脂肪肝 , 重点在于要求戒酒 , 以排除致病因素 , 方可真实
反映药物的疗效。而对于非酒精性单纯性脂肪肝 , 重点在于
调整饮食 , 改变不良生活方式 , 合理运动 , 控制体重 , 同时 ,
应限制饮酒。
对照组设置方面 , 鉴于一般认为酒精性脂肪肝患者在戒
酒一定时间即可恢复正常 , 因此 , 临床研究中 , 在禁止饮酒
的基础上 , 要求必须设立安慰剂对照。就此而言 , 对于非酒
精性单纯性脂肪肝 , 可不一定要求安慰剂对照 , 但是 , 鉴于
目前尚无公认的、疗效好的药物 , 建议也采用安慰剂对照。
疗程方面 , 对于酒精性脂肪肝 , 疗程不宜超过 4~6周。
对于非酒精性单纯性脂肪肝 , 可根据试验目的 , 合理确定疗
程 , 不宜过短 , 一般而言 , 疗程应远远大于酒精性脂肪肝。
尤其对于按照中医理论组方的中药新药 , 应充分考虑到中药
作用特点和规律 , 如起效慢 , 作用持久等 , 通过合理设定疗
程 (观察周期 ) , 选择恰当的疗效指标 , 从而使中药的疗效特
点和优势得以显现。
3 诊断以及疗效
相关问题
在酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝的诊断中 , 涉
及到肝细胞的脂肪变 , 因此肝组织病理学诊断为确诊的首选
。但是 , 鉴于肝组织病理学检查具有一定的创伤性 , 临
床尚未能广泛开展 , 因此 , 除病史、症状体征、血清生化学
外 , B超和 CT检查成为重要的辅助检查手段。但是 , 由于 B
超检查结果易受各种因素影响 , 因此 , 新药临床研究中 , 不
宜以 B超作为确诊及疗效评定方法。目前影像学方面可采用
肝 /脾 CT比值作为确诊依据。在疗效判定时 , 可以影像学肝 /
脾 CT值比值为主 , 同时结合肝功能 , 血脂等指标 , 鼓励和提
倡应用肝组织病理学检测观察相关中药新药的疗效。另外 ,
应注意中医证候的入选标准及改善情况的观察。
酒精性脂肪肝及非酒精性单纯性脂肪肝的诊断中 , 应特
别注意排除病毒性肝炎。临床方案中应制定为排除各型病毒
·052· 中西医结合肝病杂志 2008年第 18卷第 4期
·讲 座·
臌胀古代外治疗法特点探析
池晓玲 萧焕明 谢玉宝 蔡高术
广东省中医院肝病科 (广东 广州 , 510120)
臌胀又称鼓胀、单腹胀、蛊胀等 , 因腹部胀大如鼓而得
名 , 以皮色苍黄 , 腹大如鼓 , 脉络暴露为特征 , 是风、痨、
臌、膈等中医四大顽证之一。在臌胀的历代证治中 , 除了大
量的内服方药以外 , 外治方法也颇为丰富。笔者对臌胀的中
医外治古籍文献以及近年的现代治疗作了整理 , 以便更为详
细地了解臌胀的外治疗法。
1 臌胀的古代中医外治法起源
臌胀中医外治最早是见于 《黄帝内经 》, 如 《灵枢 ·经
脉篇 》[ 1 ]称 : “足太阴之别 , 名曰公孙 ⋯⋯虚则臌胀 , 取之所
别。”提出了对于臌胀可针刺公孙以急攻缓调 , 达到 “调理脾
胃 ”的治疗目的。然而能最快改善症状的针刺疗法 , 乃是刺
法放水 , 《灵枢 ·四时气篇 》[ 1 ]言 : “徒 (疒水 ) , 先取环谷下
三寸 , 以铍针针之 , 已刺而周之 , 而内之 , 入而复之 , 以尽
其筒。束之必坚 , 束缓则烦 ( e )。束急则安静 , 间日一刺
之 , (疒水 ) 尽乃止。饮闭药 , 方刺之时 , 徒饮之 , 方饮无
食 , 方食无饮 ”, 可在短时间内消 “大腹水肿 ”, 此属 《内
经 》治疗臌胀、治水的一大发明。这与现代医学治疗肝硬化
腹水时采用腹腔穿刺放液法完全一致 , 反映了二千多年前我
国医疗技术水平的高度。此后 , 《太平圣惠方 》、《备急千金要
方 》、《圣济总录 》乃至后来的外治专著 《理瀹骈文 》等都记
载了丰富的臌胀外治法的内容。
2 臌胀古代外治法的种类
在古代的文献中 , 记载了为数不少臌胀的外治疗法 , 主
要有 : 敷贴法、脐疗法、薄贴法、熏洗法、药熨法、膏摩法、
放水法、针刺法、艾灸法、导引法等。
211 敷贴法 又称敷法、围药、箍围 , 是应用最广泛的药物
外治法之一。《外台秘要 》[ 2 ]中记载范汪疗水肿大腹水症丸
方 : “矾石 (熬 )、踯躅花、细辛、半夏、藜芦、丹参、承露、
巴豆 (去心皮熬 )、苦参、雄黄、大黄、芒硝、大戟、乌头
(炮 )、狼毒、野葛 , 上十六味捣下筛 , 蜜和药成 , 以置肿上 ,
并服如黍米三丸 , 日三 , 欲取下者服五丸。”并且提出了饮食
禁忌 , “禁食生鱼生菜肥肉 ”。《外治寿世方 》[ 3 ]及 《奇效简便
良方 》[ 4 ]均介绍了用盐外敷的治鼓法 , 《证治汇补 》、《本草纲
目 》、《鲁府禁方 》等古医籍中均有记载运用敷贴疗法治疗臌
胀的文献记载 , 丰富了古代医学运用外治方法对臌胀的治疗。
212 脐疗法 脐疗法最早见于 《五十二病方 》[ 5 ] , 它是一种
集敷、膏、熏、洗、涂、熨、摩、针、灸、角、导引等于一
体的外治法 , 因其应用广泛及疗效显著而被称为是中医外治
法中的 “一朵奇葩 ”[ 6 ]。清代吴师机 [ 7 ]认为 “中焦之病 , 以
药切粗末炒香 , 布包敷脐上为第一捷法 ”, 而在臌胀的治疗方
面 , 脐疗发挥着意想不到的效果。如 《稗史 》[ 8 ]记载治疗
“水臌小便不通者 ”, 以 “大田螺四个、大蒜五个、车前子三
钱研末共捣成饼贴脐中 , 以帛束定 , 遂水从小便出 , 换二三
次痊愈 ”。《种福堂公选良方 》[ 9 ]则用 “巴豆、轻粉、硫磺共
研末 , 做成饼 , 先以新棉一片铺脐上 , 次以药饼当脐按之 ,
外以帛敷之 , ⋯⋯久患者 , 隔日方取去药饼 ”, 其治疗 “腹部
臌胀如鼓者 ”, “其效如神 ”。 《古今医鉴 》[ 10 ]及 《理瀹骈
文 》[ 7 ]分别称将此方称为导水饼及铺脐药饼。
213 薄贴法 又称膏法 , 用 “薄贴 ”来
示膏药剂型最早
见于 《刘涓子鬼遗方 》[ 11 ]。由于膏药性粘 , 因而较之敷法易
于固定 , 且疗效益彰 , 深受患者欢迎。明清时期不少医家采
用薄贴法治疗臌胀。《理瀹骈文 》[ 7 ]中的蛤蟆膏、十臌取水膏、
臌胀消满膏等为治疗积聚及臌胀的膏方典范。蛤蟆膏以一味
干蟾皮制膏贴患处 , 利水消胀 , 兼有除痞消积的作用 ; 十臌
取水膏专攻利水消胀 , 贴肚脐处 , 其作用更强 , 适用于臌胀
初期 , 正气未虚之人 ; 臌胀消满膏贴气海穴 , 重在行气消积、
除胀满 , 对臌胀偏脾虚水困腹部者较为适宜。此外 《济生秘
览 》[ 12 ]中载有元戟膏 , 对 “腹满如石、阴囊肿大 ”者疗效甚
好 , “贴肿处 , 口咬甘草不过两三时 , 水即下矣 ”。
214 熏洗法 早在 《备急千金要方 》[ 13 ]就有运用熏洗法治疗
臌胀的记载 , “腹大气急 ”者 , 以 “蒺藜子、赤小豆各一升 ,
松菜子二升 , 巴豆一枚合皮壳 , 葱心青皮一升及蒴藿五升 ,
加水二斗煮取八升以淋洗肿处。《太平圣惠方 》[ 14 ]、《普济
方 》[ 15 ]等都有运用熏洗法治疗臌胀的记载。而 《外治寿世
性肝炎的明确的检测方法、检测时点以及判定标准。
以上为工作中的一点体会和思考 , 属于个人意见 , 欢迎
批评、讨论。
参考文献
1 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 1酒精性肝病诊 疗指南 1中华肝脏病杂志 , 2006, 14 (3) : 164 - 1652 中华医学分肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 1非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 1中华肝脏病杂志 , 2006, 14 (3) 161 - 163(收稿日期 : 2008 - 06 - 25 编辑 : 李晓东 )
·152·中西医结合肝病杂志 2008年第 18卷第 4期