阿德福韦酯和替诺福韦相关性肾小管病
药物不良反应杂志2010年2月第12卷第1期ADRJ,February2010,Vol12.No.J
阿德福韦酯和替诺福韦相关性肾小管病
王桂爽蔡皓东(北京地坛医院门诊部,北京100015)
?
安全用药?
摘要阿德福韦酯和替诺福韦为核苷酸类似物,用于治疗乙型病毒性肝炎及其他病毒性疾病.
近年报道,该两药具有肾毒
性.阿德福韦酯和替诺福韦的肾毒性系指连续2次
的SCr水平比基线水平高
?O.5mg/dl(44.2Ixmol/L)或血清磷水平
<1.5mg/dl(0.5mmol/L).阿德福韦酯肾毒性发生率和剂量相关,剂量?30mg/d时发生率为
22%,50%,10mg/d时发生
率与安慰剂相似.替诺福韦肾毒性发生率明显低于阿德福韦酯.多数患者的肾毒性反应程度
较轻.肾毒性发生的机制可能
和药物对线粒体的毒性有关.肾毒性所致病理改变主要为近曲小管上皮细胞广泛水肿,细胞
坏死,空泡形成等.预防措施
为:用药期间应定期监测.g-功能和血磷,避免与其他具有肾毒性的药物联用,药物剂量应按
照肌酐清除率进行调整.
关键词核苷(酸)类似物;阿德福韦酯;替诺福韦;肾毒性;肾小管病
中图分类号:R978.7文献标识码:A文章编号:1008-5734(2010)1-0031-06
Adefovirdipivoxilandtenofovir-associatedtubulopathy
WangGuishuang,CaiHaodong(OutpatientofBeringDitanHospital,Beijing100015,China)
ABSTRACTAdefovirdipivoxilandtenofovirarenucleotidean~ogueusedfortreatmentofhepatitisBandotherviraldiseases.
Recently,ithasbeenreposedthatthesetwodrugshavenephrotoxicity.Adefovirdipivoxilortenofovir—
associatednephrotoxicityis
definedasanincrease>10.5mg/dLfrombaselineinsenlmcreatinineoraserumphosphorusvalueof<1.5me,/dLontwoconsecutive
laboratorytests.Theincidenceofadefovirdipivoxil—associatednephrotoxicitywasdose—related:iti
s22%,50%atdose?30mg
daily,andissimilartotheplaceboatdose10mgdaily.Theincidenceoftenofovir—associatednephrotoxi
citywasmarkedlylowerthan
thatofadefovirdipivoxil.Theseverityofnephrotoxicityinmostpatientsisrelativelymild.Themechanismofnephrotoxicitymaybe
associatedwithtoxicityofthesetwodrugstomitoehondria.Thepathologicchangesresultedfromnephrotoxicityweremainlyextensive
edemaofepitheliuminproximalconvolutedtubule,cellularnecrosisandvacuolization.Thepreventivemeasuresareasfollows:the
renalfunctionandserumphosphoruslevelsshouldbemonitoredregularlyduringdrugtherapy;concomitantuseofnephrotoxicdrugs
shouldbeavoided;thedrugdosageshouldbeadjustedaccordingtoereatinineclearancerate.
KEYWORDSnucleotide(nucloside)analogue;adefovirdipivoxil;tenofovir;nephrotoxicity;tubulop
athy
近年来,因口服抗乙肝病毒核苷(酸)类似物具
有较强的抗病毒作用和较好的耐受性已被临床广泛
应用.虽然这类药物的不良反应较少,但因其疗程
较长(绝大多数患者需要长期服用),故仍须重视其
安全性问
.本文对该类药物相关性肾小管病的国
内外文献进行综述,为临床安全用药提供参考.
1核苷(酸)类似物相关性肾小管病的发生情况
口服抗乙肝病毒核苷(酸)类似物大致可分为
两类,即核苷类似物和核苷酸类似物,前者包括拉米
夫定,恩替卡韦,恩曲他滨,替比夫定和克拉夫定等,
后者包括阿德福韦酯,替诺福韦等.肾小管病主要
与核苷酸类似物阿德福韦酯和替诺福韦相关.由于
核苷酸类似物的毒性作用靶位为近曲小管,故主要
引起近曲小管功能障碍.近曲小管的主要功能是重
吸收,从肾小球滤过的水,钠,氯,磷,钙,碳酸氢盐,
葡萄糖,氨基酸,钾,尿酸和小分子蛋白质等大多经
肾脏近曲小管重吸收.肾小管也有分泌功能.一些
经肾脏排泄的药物,如一些核苷(酸)类似物,对氨
马尿酸及酚红等,除经肾小球过滤外,还可经肾小管
主动分泌排出体外.
1.1阿德福韦酯相关性肾小管病
阿德福韦酯是一种口服单磷酸腺苷核苷酸类似
物,于2002年被批准用于治疗慢性乙型肝炎,治疗
剂量为10mg/d.至2008年,全世界服用阿德福韦
通讯作者:蔡皓东,女,主任医师,Tel:010—84322194,E—mail:chddt@163.corn
药物不良反应采忐2010年2月第12卷第1期AOgJ,February2010,Vol12.No.』
酯的人数大约为41万人/年,并于2008年被批准用
于12—17岁儿童?.
在获得性免疫缺陷综合征(AIDS,艾滋病)的临
床研究中,阿德福韦酯的治疗剂量为60mg/d或
120mg/d,其有较好的抗人类免疫缺陷病毒(HIV)
活性,但常见肾毒性不良反应.治疗24周后,几乎
1/3患者出现轻中度肾功能异常,表现为血清肌酐
(SCr)升高和血磷降低.在一项437例患者参加
的阿德福韦酯120mg/d与安慰剂治疗HIV感染的
双盲对照研究中,治疗24周后阿德福韦酯治疗组有
35%的患者SCr较基线升高?0.5rag/dl(44.2
}xmol/L),50%发生低血磷(血磷<2.0rag/d1);治疗
48周后该2项肾毒性指标发生的比率分别上升至
50%和61%;101例患者在试验期问因肾毒性而中
断治疗,1例发生肾衰竭;停药24周后88%的患者
SCr恢复正常,97%的患者血磷恢复正常.另一
项505例患者参加的阿德福韦酯120mg/d(出现肾
损害时可减少至60mg/d)与安慰剂治疗HIV感染
的双盲对照研究显示:阿德福韦酯相关的肾小管损
害多发生在治疗6个月后;治疗12个月,肾毒性的
发生率为17%,1例患者发生?级SCr升高,需要透
析治疗;发生肾损害的患者84%在停药后l5周(中
位数)肾损害恢复,另外16%的患者随访至4l周仍
未恢复,其中2例死亡l4j.由于阿德福韦酯具有肾
毒性,美国FDA停止了该药抗AIDS的临床试验.
但在抗AIDS研究中发现,低剂量的阿德福韦酯有抗
乙肝病毒(HBV)活性作用,且对拉米夫定耐药的
HBV感染有效,其肾毒性和不良反应明减少,
因此开始了该药治疗慢性乙型肝炎的研究.
在一项代号为”437”阿德福韦酯治疗e抗原阳性
慢性乙型肝炎的临床研究中,患者被随机分为3组:
安慰剂组(凡=170),阿德福韦酯10mg/d组(n=172)
和30mg/d组(/7,=173).治疗48周后SCr的变化:
30mg/d组SCr中位数水平比基线升高0.2mg/dl,其
他2组SCr无明显变化;SCr比基线升高i>0.5mg/dl
的患者,安慰剂组为0,10mg/d组有2例(1.2%),
30mg/a组有l7例(9.8%);研究者认为与药物有关
的SCr升高,10mg/d组为0,30mg/d组为8%.血
磷降低情况:?级以上毒性低血磷(血磷<1.5mg/d1)
的发生,安慰剂组为0,10mg/d组有1例(0.6%),
30mg/d组有6例(3.5%).在30mg/d组中,血尿和
蛋白尿的发生明显高于其他2组,有1例发生Fanconi
综合征.研究结果显示:10mg/d组的安全性与安慰
剂组相似,且仍有较好的抗HBV活性作用,而
30mg/d组与肾毒性相关的实验室指标异常比较常
见,;凶此确定阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的剂
量为10mg/d,并在以后的延续试验中取消了30n
组.这项研究延长至96周(阿德福韦酯剂量均为
10mg/d)时,SCr较基线升高>0.3mg/~U和
0.5mg/dl的发生率分别为10%和2%_6j.多项阿德
福韦酯10mg/dK期治疗的研究对其肾脏的安全性进
行了观察.一项代号为”438”研究中,185例e抗原阴
性慢性乙型肝炎患者使用阿德福韦酯治疗5年,未发
现血磷<2mg/dl的患者,4例患者(3%)血清肌酐较
基线升高?0.5mg/dl.而另一项研究中,65例
e抗原阴性慢性乙型肝炎患者用阿德福韦酯治疗5
年,8%的患者出现可逆性SCr升高,5%患者出现蛋
白尿,3%患者发生低血磷j.在代号”435”研究
中,阿德福韦酯治疗肝移植前后的患者共467例,这
些患者通常使用环孢素,他克莫司等具有肾毒性的
药物治疗.治疗1,3年,只有4%的患者因肾毒性
而中断治疗….
总之,阿德福韦酯的肾毒性与剂量有关,剂量>
30mg/d时,肾毒性的发生率为22%一50%,而
10mg/d治疗5年肾毒性的发生率为3%一8%…,表
明10mg/d的剂量较安全.
1.2替诺福韦相关性肾小管病
替诺福韦的化学结构与阿德福韦酯相似,2001
年被批准用于AIDS治疗,2008年在美国被批准用
于治疗慢性乙型肝炎H,治疗剂量为300mg/d,并
即将在我国进行临床试验.
在动物实验中发现,短尾猴免疫缺陷病毒感染
模型长期应用替诺福韦可发生剂量依赖性肾小管毒
性”.在HIV治疗中,多数文献报道替诺福韦相关
性肾毒性的发生率为4%,6%;I一?级SCr
升高的发生率为0.5%,11%,严重肾损害的发生
率为0.5%,肾衰竭的发生率为0.3%_l,替诺福韦
的肾毒性明显低于阿德福韦酯.瑞士的研究者发
现,对于没有肾病史的患者,单独使用替诺福韦引起
明显肾小管功能损害罕见.他们对所有接受非核苷
酸反转录酶抑NN/蛋白酶抑制剂治疗超过1个月
的HIV感染患者肾功能基础水平和治疗阶段肾小
球滤过率进行连续评价,其中使用替诺福韦者46
例,未使用者25例.治疗15个月之后,经严密监
测,未发现替诺福韦致肾小管损害的明显证据?J.
在慢性乙型肝炎治疗中,尽管替诺福韦的剂量较大
(300mg/d),但其肾毒性明显低于阿德福韦酯.慢
性乙型肝炎患者使用替诺福韦组(426例),治疗48
药物不良反应杂志2010年2,Lj第l2卷第1期ADRJ,February2010,Vol12.No.
周SCr比基线升高I>0.5mg/dL者为0,阿德福韦酯
组(215例)有1例(0.5%)is-.
1.3其他抗乙型肝炎病毒核苷类似物
其他抗乙肝病毒核营类似物,除拉米夫定在与
其他抗HIV药物或免疫抑制剂联合应用时偶见引
起肾损害的个案报道外.,目前尚未检索到恩替
卡韦,替比夫定,单独使用拉米夫定时发生.肾损害的
相关报道.
2临床表现及危险因素
2.1临床表现
阿德福韦酯与替诺福韦相关性肾小管病的临床
表现相似.在治疗慢性乙型肝炎过程中,轻症肾毒
性病例占绝大多数,一一般仅表现为轻度SCr升高和
无症状的血磷降低,停药或减少药量后即可恢复.
典型和重症病例罕见,常与过量用药或其他危险因
素有关,其临床表现有:肾性电解质紊乱”.,肾小
管性酸中毒,肾性低血磷及骨质疏松一,
Fanconi综合征.,急性肾小管坏死型急性肾
衰竭.
2.2病理改变]
阿德福韦酯和替诺福韦相关性肾毒性的病理改
变相似,主要为近曲小管皮细胞广泛水肿,细胞坏
死,空泡形成,刷状缘萎缩;近曲小管细胞营养障碍,
核过大;肾问质纤维化及淋巴细胞浸润;而肾小球和
远端肾小管正常或轻度异常.
2.3危险因素
阿德福韦酯和替诺福韦相关肾损害的危险因素
有:(1)剂量:临床研究已证实,两药相关的肾损害呈
剂量依赖性,剂量越大,发生肾损害的概率越
高?;(2)肝肾移植受者m:或以往有肾损害者;
(3)并用肾毒性药物或联合抗病毒治疗;(4)HIV感
染:替诺福韦相关肾损害病例均发生于HIV感染者
中,可能与HIV治疗多为联合用药有关131;(s)JL童,
老年人或低体重者;(6)遗传因素.
3发病机制
核苷酸类似物相关性肾小管病的发生机制尚未
完全明了.目前认为其肾毒性的发生主要与肾小管
阴离子转运蛋白一1对药物的聚集作用和药物对线粒
体的毒性有关..’.
人肾脏近曲小管的阴离子转运蛋白一1(the
humanrenalorganicaniontransporter1,HOAT一1)对
离子转运和药物代谢起重要作用.阿德福韦酯和替
诺福韦都是以原型通过肾小管主动分泌的方式经肾
脏排泄.有研究显示,HOAT一1对阿德福韦酯,西多
福韦(抗HIV核苷酸类似物)等核苷酸类似物有较
强的亲和力,可以主动摄取阿德福韦酯,使其在肾脏
近曲小管有较高的药物浓度?.在替诺福韦相关
的.肾损害病例中也发现其近曲小管的药物浓度较
古38]
同.
肾小管的重吸收和分泌功能不仅需要HOAT.1,
还需要消耗能量,因此在肾小管细胞中有较多的线
粒体.对阿德福韦酯相关肾损害患者肾脏超微结构
的研究发现,近端小管线粒体肿大,变形,线粒体
DNA数量明显减少,细胞色素C氧化酶(COX)缺
乏,细胞氧化和呼吸功能丧失.这可能是因为肾
小管部位较高浓度的阿德福韦酯可抑制肾细胞线粒
体DNA的合成,从而导致近曲小管线粒体的DNA
损耗,线粒体功能明显降低,影响了肾小管的重
吸收和分泌功能,严重时可致肾小管细胞凋亡,临床
上表现为肾脏近曲小管功能障碍.
4诊断
核苷酸类似物相关性肾小管病主要根据服药史
及肾小管损害的证据诊断.服用阿德福韦酯或替诺
福韦的患者在治疗过程中连续2次检测,SCr均较基
线升高>t0.5mg/dl(44.2txmol/L)或血磷均<1.5
rag/dl(0.5mmol/L),则可诊断为阿德福韦酯或替
诺福韦相关性.肾小管病.
SCr正常值:男性0.5,1.5mg/d’(44,133lamol/L,
换算系数:88.4),女性0.8,1.2mg/dl(70,
106txmol/L);血磷正常值:2.7,4.5mg/dl(0.87,
1.45mmol/L,换算系数:0.323).
可疑肾损害患者应进行全面血生化检查,以便
及时发现可能出现的低血磷,低血钾等电解质紊乱;
低血磷症患者,需进行骨密度检测,以便及时对骨质
疏松作出诊断;并检测甲状旁腺功能,以排除甲状旁
腺功能异常对血磷的影响.
5防治
5.1肾功能及血磷检测
服用阿德福韦酯或替诺福韦治疗期应进行肾功
能和血磷水平监测,特别对已经存在肾损伤或有肾
损伤潜在危险的患者,以便早期发现.肾毒性.
5.2计算肌酐清除率
按照肌酐清除率调整药物剂量.所有应用抗乙
型肝炎的核苷(酸)类似物治疗的患者均应按照肌
酐清除率决定或调整给药剂量(表1).
5.3停药或减量
阿德福韦酯或替诺福韦在治疗慢性乙型肝炎中
表现出的肾损害少见或罕见,而且大多表现为轻型
药物不良反应杂志2010年2月第l2卷第l期ADRJ,February2010,Vol12.No.
可逆性过程.一旦发生肾损害,降低药物剂量或停
药后肾功能和血磷均可恢复正常.
5.4避免与其他具有肾毒性的药物联合应用
如果必须使用有肾毒性药物(如环孢素,免疫抑
制剂,氨基糖苷类抗生素等),应高度注意其发生肾
量或改用其他抗乙型肝炎病毒药物治疗.
5.5补磷治疗
严重低血磷的患者应给予补磷治疗,一般使用
磷酸钾或磷酸钠口服或静脉治疗.严重低血磷患者
应给予静脉补磷(表2),肾衰竭患者仅可使用磷
毒性的危险性,根据患者的肾功能情况调整药物剂酸钠,以免磷酸钾导致血钾升高.
表1肌酐清除率与核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎剂量的关系
Tab1Relationsbetweencreatinineclearanceanddosageofnucleoside(nucleotide)analogueintreatme
ntofchronichepatitisB
合并骨病者可同时使用维生素D800,
2000U/d,或维生素D400,1000U/d.有文献报
道,对于SCr正常的肾性低血磷性骨质疏松患者,阿
德福韦酯未停用也未减量,给予静脉补磷治疗,并让
患者摄人富含磷酸盐的食物.纠正低血磷后,阿
德福韦酯治疗达4年以上,未出现肾功能恶化,骨质
疏松好转.富含磷酸盐的食物包括:瘦肉,鱼,虾,蛋,
动物肝脏,牛乳,乳酪和坚果等蛋白含量丰富的食物.
肉类,禽类和鱼类的含磷量比钙高15,20倍.
5.6联合应用非甾体抗炎药
有研究表明,阿德福韦酯与非甾体抗炎药共同
使用时,HOAT一1对阿德福韦酯的转运减少,可减轻
阿德福韦酯导致的肾毒性引.
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(收稿日期:2009-03—17)
《当代医学》杂志稿约
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