ω-3脂肪酸及磷脂酰丝氨酸的益智作用研究进展

ω-3脂肪酸及磷脂酰丝氨酸的益智作用研究进展 ω-3脂肪酸及磷脂酰丝氨酸的益智作用研 究进展 2011年第36卷第9期中国油脂 一 3脂肪酸及磷脂酰丝氨酸的益智作用研究进展 李阅兵,刘承初,谢晶,李应森,李家乐,陈苏 (1.上海海洋大学食品学院,上海201306;2.上海海洋大学省部共建水产种质资源发掘与利用教育部 重点实验室,上海201306;3.上海市高等学校水产养殖学E一研究院,上海201306; 4.美国焯安神经增长因子生物技术有限公司,纽约12020,美国) 摘要:磷脂酰丝氨酸(PS)与一3脂肪酸在大脑中具有保护神经细胞及改善大脑信号传导功能的 作用,但目前两者的作用机理尚不清楚.主要综述了DHA及磷脂酰丝氨酸在改善大脑功能方面的 作用及相互协调作用,DHA可以促进大脑对磷脂酰丝氨酸的吸收,同时单纯服用DHA,不仅会增加 胃肠的负担,而且也容易氧化,导致吸收效率下降,较有效的是将其与磷脂酰丝氨酸结合而相 互发挥作用. 关键词:磷脂酰丝氨酸;DHA;溶血磷脂酰胆碱 中图分类号:Q591.5;R969文献标志码:A文章编号:1003—7969(2011)09—0051—05 Researchadvanceinthefunctiononintelligenceof-3fatty acidandphosphatidylserine LIYuebing,UUChengchu,XIEJing,LIYingsen,LIJiale,CHENSu4 (1.CollegeofFoodScienceandTechnology,ShanghaiOceanUniversity,Shanghai201306, China; 2.KeyLaboratoryofExplorationandUtilizationofAquaticGeneticResources,ShanghaiOceanUniversity, MinistryofEducation,Shanghai201306,China;3.AquacultureDivision,E— InstituteofShanghai Universities,Shanghai201306,China;4.ResearchandDevelopment,ChainonNeurotrophin BiotechnologyInc.,NewYork12020,UnitedStatesofAmerica) Abstract:Phosphatidylserineand?一 3fattyacidcanprotectneurocytesandimprovesignaltransmission inbrain,buttheirmechanismsofactionareunknow.Thefunctionandsynergisticeffectonimprovingthe brainfunctionofDHAandphosphatidylserinewerereviewed.DHAcouldpromotethebrainuptakeof phosphatidylserine,butsimplytakingtheDHAwouldincreasetheburdenofgastrointestinalandeasilybe oxidized,anddecreasetheabsorptionefficiency.CombiningDHAwithphosphatidylserinewasthemore effectiveapproach. Keywords:phosphatidylserine;DHA;lyso—ph0sphatidylcholine 磷脂酰丝氨酸在改善大脑功能方面的作用如信 号传导,分泌小泡的释放及细胞之间的信息传递已 收稿日期:2010—11—23;修回日期:2011—03—11 基金项目:973计划前期研究专项(2009CB126001);上海高 校创新团队建设项目和上海市教育委员会重点学科建设项 目资助(J50704) 作者简介:李阅兵(1985),男,硕士研究生,研究方向为海洋 生物资源利用(E-mail)yuebingli@163:com. 通信作者:刘承初,教授(Te1)021—61900387(E.mail)cheng chuliu@yahoo.com. 经得到证实….同样,单独给予富含DHA食物后, 人类婴幼儿的认知能力和视觉功能都得到了改善, 并且小鼠的学习能力也得到了提高J.相关的研 究也发现,补充DHA可以促进磷脂酰丝氨酸的积累 从而发挥抑制神经细胞死亡的功能,尽管二者发挥 作用的机理还没有搞清楚,但已经确定DHA保护神 经功能的作用部分得通过磷脂酰丝氨酸的积累完 成.针对上述情况,本文综合了近年来有关DHA及 磷脂酰丝氨酸益智方面的一些研究成果,希望能够 为国内相关工作提供一定的指导与帮助. 522011VoL36No.9 1磷脂酰丝氨酸对大脑的作用 1.1磷脂酰丝氨酸的动物试验 目前在大脑益智方面研究较多的磷脂类物质是 磷脂酰丝氨酸,然而其作用机理尚不十分清楚.国 内外的研究者通过动物试验观察了磷脂酰丝氨酸在 改善大脑功能方面的效果_4J. Claro等通过十字迷宫试验发现牛脑磷脂酰 丝氨酸可以有效地使莨菪碱处理过的小鼠学习能力 得到改善.Claro等通过对莨菪碱处理过的小鼠 进行被动回避试验和环境恐惧条件反射试验,证明 磷脂酰丝氨酸可以改善莨菪碱诱导的小鼠记忆损 伤,也可以提高在环境恐惧条件反射试验中小鼠的 停留时间.Zanotti等对小鼠进行了干预试验,行 为损伤的老年鼠喂食牛脑磷脂酰丝氨酸后,在莫恩 水迷宫试验和被动回避测试中均表现良好,说明牛 脑磷脂酰丝氨酸在治疗和缓解大脑记忆功能方面具 有一定作用.莫恩水迷宫测试中的逃逸测试和空间 探测分数被认为能够反映长期空间记忆能力,Suzuki 等对小鼠进行了水迷宫测试,结果显示大豆卵磷 脂转磷脂酰丝氨酸能够缩短小鼠的逃逸潜伏期而不 影响游泳速率,同时又增加了乙酰胆碱的释放和突 触小体中Na,KATP酶活性.但Castilho等研 究发现磷脂酰丝氨酸可以起到抗抑郁的效果,而不 能起到增强意识的作用.研究者在强迫游泳试验中 给小鼠口服牛脑磷脂酰丝氨酸,对照组口服丙咪嗪 (一种抗抑郁剂),结果试验组小鼠在水中的静止时 间比对照组的明显下降.对小鼠的莫恩水迷宫测试 中,试验组和对照组在空间记忆方面没有显着差异. 1.2磷脂酰丝氨酸的临床试验 1.2.1磷脂酰丝氨酸的生物有效性与安全性评价 磷脂酰丝氨酸在食物中的含量尽管很少,但通 常的来源仍然是食物.为此对于其生物有效性与安 全性的评价具有非常重要的意义.Toffano等1分 析得出,血液中的磷脂酰丝氨酸在口服后约30min 时达到最大值,数分钟后又会在下丘脑与海马体中 出现.Shinitsky等研究表明,血液中的磷脂酰丝 氨酸在口服3,24h后,在组织中彻底分配完毕,且 约90%可以在排泄物和小便中找到,而另外的10% 因新陈代谢转化为溶血磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇 胺.Heywood等做了磷脂酰丝氨酸的毒理学试 验,结果表明以70g/d的剂量口服1年后,没有引 起明显的组织损伤.Colangeli等对32只私人犬 进行了多中心试验,喂食含有磷脂酰丝氨酸的营养 食品7年后,认为68%的犬对磷脂酰丝氨酸的耐受 性为"非常好",23%为"好". 1.2.2磷脂酰丝氨酸的人体试验 阿尔茨海默病在美国已成为导致死亡的第六大 因素,从2000年到2006年因心脏病死亡的比例下 降12%,因吸烟下降的比例是18%,而因阿尔茨海 默病致死病例却增加了47%,其中每70s就增加1 位患者,大概到2050年每33s就增加1位患者_l. 上海市南汇区养老院对163名60岁以上老人的一 项调查发现,有36人患有老年痴呆病,患病率为 22.09%_J.针对这些情况,应该采取哪些有效的 手段进行防治将是研究的重点.有研究_】钊表明磷 脂酰丝氨酸在神经信号传递与神经元保护方面有一 定的作用,而且给患有阿尔茨海默病的病人口服磷 脂酰丝氨酸能够起到减轻病症的作用,特别是记忆 力,注意力,情绪等方面能够得到有效改善. 不同研究者I2对患有阿尔茨海默病和轻度 认知障碍的老年人进行了磷脂酰丝氨酸的双盲试 验,以安慰剂为对照组,结果表明磷脂酰丝氨酸能够 有效改善大脑的认知功能.Nerozzi等?'对48位老 年患者(60,80岁)进行了试验,得出磷脂酰丝氨酸 对延迟记忆有积极的效果.Maggioni等对10位 患有抑郁症的老年妇女进行了试验,受试人员先服 用安慰剂15d,然后又服用牛脑磷脂酰丝氨酸(剂 量300mg/d)30d,结果表明牛脑磷脂酰丝氨酸可 以明显改善病人的记忆,注意力和社交行为. Gindin等?对72位60—80岁的社区老年人进行 试验,随机分配对照组与试验组,每天给予300mg 植物磷脂酰丝氨酸持续3个月,发现受试人员在记 忆和情绪方面都有所改善.Monteleone等?给予9 位健康人员800mg/d的磷脂酰丝氨酸10d,分析表 明其可以减弱由于体能运动导致的促肾上腺素与皮 质醇的反应,但不会影响血液中的生长激素和催乳 素.而规模最大,持续时间最长的一次试验是由 Cenacchi等进行的,这次试验覆盖意大利北部的 23个城市,65—93岁的受试人员为425人,所有人 员都带有中度或者重度的认知下降,他们每天每人 服用300mg的磷脂酰丝氨酸(对照除外),对数据 分析得出,逃避现实和无兴趣明显改善,同时记忆力 和学习能力也明显提高.Korczyn等对157个患 有记忆障碍而非痴呆的人员进行了临床试验,试验 组人员服用DHA—PS15周后,发现在试验组中响 应者的比例要明显高于对照组;而认知表现相对较 好的受试人员在服用DHA—PS后也表现了相对较 好的认知改善. 2O.I一3脂肪酸对大脑的作用 近年来由于老年疾病的蔓延,针对多不饱和脂 2011年第36卷第9期中国油脂53 肪酸尤其是DHA和EPA的研究逐渐深入.尽管它 们的作用机理尚没有完全搞清楚,但是通过动物试 验和人体临床试验发现多不饱和脂肪酸在改善大脑 功能和老年痴呆症方面有着显着的效果-3. Fedorva等给小鼠喂食缺乏一3脂肪酸的 食物,待小鼠死后测定其大脑不同部位中一元胺传 导物水平及其代谢物含量.结果表明,喂食缺乏 一 3脂肪酸食物的小鼠中脑边缘路径和间脑皮层 路径中多巴胺与5一羟色胺都发生了改变,而且这 种改变很可能与小鼠的行为损伤有关联.通过巴恩 迷宫测试发现,喂食缺乏一3脂肪酸食物的小鼠 必须用更多的时间才能找到逃生出口的位置.而且 当把逃生出口的位置变为原来位置的相反方向时, 喂食缺乏?一3脂肪酸的小鼠仍按原来的方向逃 生,明显缺乏灵活的适应能力,可见一3脂肪酸能 够使得小鼠在行为学习中得到改善.Freund—Levi 等_2对174个患老年痴呆的病人进行干预治疗,发 现?一3脂肪酸略微可以降低患有中度老年痴呆病 人认知能力的下降速度,但是并未观察到明显的治 疗效果.Raf一1激酶可以调节生长因子的信号传 导,Kim等通过大量研究发现Raf一1激酶的这 种作用与DHA有着密切关联:一方面是由于磷脂酰 丝氨酸的积累,另一方面还与细胞膜中DHA的大量 积累有关.然而磷脂酰丝氨酸和DHA的缺乏都会 对Raf一1激酶的活化造成不利影响.Kim等纠通 过体外培养用重氢标记的神经2A细胞,发现DHA 可以通过减少神经2A细胞的DNA片段和降低 Caspase一3的活性而阻止由血清饥饿诱导的细胞程 序性死亡,而加入油酸后,既不能使得磷脂酰丝氨酸 得到有效积累又不能保护神经2A细胞,作者同时 也注意到DHA的这些神经细胞保护功能至少有一 部分是通过磷脂酰丝氨酸的积累得到体现的. Kim通过试验发现DHA与DPA不同程度地影响 磷脂酰丝氨酸的积累,与DPA相关的磷脂酰丝氨酸 积累水平要比与DHA相关的磷脂酰丝氨酸积累水 平低80%,随着DHA与DPA比例的提高,磷脂酰丝 氨酸也明显地增加.而磷脂酰丝氨酸能够防止细胞 的程序性死亡,间接证明了DHA在抑制神经细胞程 序性死亡的作用.Lim等对刚出生2d的小鼠进 行干预,给小鼠分别喂食由油酸+1%的DHA,油 酸+1%DPA及油酸组成的人工乳品,当小鼠成年 时对其大脑的DHA和学习能力进行分析,发现喂食 油酸+1%DHA的小鼠大脑的DHA要比喂食油 酸+l%DPA的小鼠大脑DHA含量高出63%, 65%,而且莫恩水迷宫试验发现大脑缺乏DHA的小 鼠其逃逸潜伏期较长. 大量临床试验证明了DHA对大脑神经的保护 和功能发挥起到很好的促进作用.而这些仅仅是从 试验现象得到的结论,关于DHA如何来发挥这些作 用及作用机理则是下一步研究的重点. 3DHA与磷脂酰丝氨酸的协同作用 一 些研究者通过体外培养发现单纯DHA的增 加对神经2A细胞不能起到保护作用,而当DHA与 磷脂酰丝氨酸结合后才能对2A细胞发挥保护功 能.同样在Kim等的研究中也发现当细胞富 含DHA但缺乏磷脂酰丝氨酸时,细胞的程序性死亡 仍不能被有效阻止.在神经保护方面,可能是DHA 与磷脂酰丝氨酸中的一种起到关键性作用,也可能 是两者的相互协调才能得到较理想的效果. 3.1DHA促进磷脂酰丝氨酸的积累 通过体外细胞培养和动物试验发现磷脂酰丝氨 酸能够影响神经的部分功能,如神经信号的传导,记 忆,学习能力等.而影响体内磷脂酰丝氨酸的合成 却存在诸多因素,本文只针对多不饱和脂肪酸中的 DHA影响体内磷脂酰丝氨酸含量做了归纳. Kim等J对以多不饱和脂肪酸为底物产生的磷脂 酰丝氨酸和微粒体组分进行检测,发现大脑皮层的 微粒体通常以18:0,22:6一PC为底物合成磷脂酰丝 为合成底物,底物专 氨酸,其次是以18:0,22:5一PC 一 性为18:0,22-.6一PC>18:0,22:5一PC>18:0, 20:4一PC=18:0,18:1一PC.而肝脏微粒体合成磷 脂酰丝氨酸的最佳底物是18:0一PC,22-6一PC,而 不以18:0,22:5一PC作底物.Hamilton等给小 鼠和其子代喂食缺乏?一3多不饱和脂肪酸的食 物,然后对其大脑微粒体,大脑皮层,大脑嗅球进行 单独分析,发现这些神经组织中的磷脂酰丝氨酸总 量要比平时少30%左右,推测在这些神经组织中的 磷脂酰丝氨酸的合成很可能多以一3多不饱和脂 肪酸为底物.Guo等通过体外培养神经2A细胞 发现,增加DHA只能相应增加神经细胞中磷脂酰丝 氨酸的合成量,而在其他非神经细胞如CHO—K1, NIH一3T3和HEK一293中却没有得到增加.通过 补充DHA可以发现在神经细胞与非神经细胞中的 磷脂酰丝氨酸总量得到了增加,同时也发现非神经 细胞中的18:0,22:6一PS却减少了,取而代之的是 18:0,18:1一Ps和18:1,18:1一PS的增加,而磷脂 酰丝氨酸总量却没有改变.新鲜分离的小脑颗粒细 胞中,总磷脂酰丝氨酸水平要比解剖后小脑颗粒细 胞中的磷脂酰丝氨酸水平降低23%,分离过程中, AA,和DHA—Ps下降最明显.在7d的时间里, 54CHINA0ILSANDFATS2011V0L36No.9 小脑颗粒细胞中的磷脂酰丝氨酸总量下降了将近 52%,但是这些损失可以通过补充1Ixmol/L的 DHA而得到有效阻止.而且从分子形态来看, 18:0,22:6一PS在0,7d的时间里下降得最明显. 约为43%.. 3.2DHA作用于大脑神经的有效形式 DHA在神经保护及大脑功能方面具有重要作 用,那么以何种形式能将DHA有效地运送到作用部 位也非常关键.单纯地服用DHA会造成胃肠的负 担,而且不容易通过血脑屏障[3引.有关数据表 明,当DHA连接到溶血磷脂甘油骨架的2位时,其 吸收效率是非酯化DHA的10倍.Lagarde等] 借助体外重组血脑屏障,发现酯化为溶血磷脂酰胆 碱(LysoPC)的DHA比非酯化的DHA更容易穿越 血脑屏障,表明LysoPC是DHA运往大脑较好的工 具.Thies等钊为了验证键合在血浆白蛋白上的不 饱和2一酰基一溶血磷脂酰胆碱(2一acyl—lysoPC) 是多不饱和脂肪酸运送到大脑的有效工具,给20d 龄的小鼠喂食标记过的油酸,亚油酸,花生四烯酸及 其各自的酯化形式LysoPC,30s后观察发现它们酯 化到LysoPC后的吸收速率和吸收峰值都是未酯化 时的610倍.可见LysoPC能够将DHA有效地运 送到其作用部位. DHA在体夕以2一DHA—PS,2一DHA—PE, 2一DHA—PMME等形式进人小肠内,以胶态离子的 形式不经消化而直接吸收,或者以溶血磷脂的形式 被磷脂酶水解后消化吸收.经过小肠后而重新形成 的2一DHA—PE和2一DHA—PMME在肝脏中转化 为2一DHA—PE与2一DHA—PC,内皮脂肪酶又将 二者转化为2一DHA—LysoPE与2一DHA—Ly— soPC.此时,2一DHA—LysoPE与2一DHA—LysoPC 进入大脑,在大脑中最终转化为DHA—PS而进行 神经保护作用. 4展望 尽管基于磷脂酰丝氨酸的神经保护作用大都针 对狗和猫的幼崽阶段,但是收集到的数据肯定了其在 神经保护方面的作用.磷脂酰丝氨酸的营养食品为 抑制大脑衰老提供了一种新工具,有望能够再结合行 为疗法和药物疗法以加强协同效果并缩短给药时间. 鉴于DHA—PS在神经保护方面的突出作用,大批量 的纯化将具有很重要的意义.亟待研究的是DHA— Ps的形成机理及体外合成的最佳途径. 参考文献: [1]NISHIZUKAY.Turnoverofinositolphospholipidsandsig- naltransduction[J].Science,1984,225(4668): 1365—1370. [2]WILLATI'SP,FORSYTHJS,DIMODUGNOMK,eta1. Effectoflong—chainpolyunsaturatedfattyacidsininfant formulaonproblemsolvingat10monthsofage[J].The Lancet,1998,352:688—691. [3]BIRCHEE,GARFIELDS,HOFFMANDR,eta1.Aran. domizedcontrolledtrialofearlydietarysupplyoflong— chainpolyunsaturatedfattyacidsandmentaldevelopmentin terminfants[J].DevelopmentalMedicine&ChildNeurol— ogy,2000,42:174—181. 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