弥漫性轴索损伤概述
弥漫性轴索损伤
神经内科 2009-12-01 22:20:34 阅读487 评论0 字号:大中小 订阅
弥漫性轴索损伤基础及临床研究的历史和
现状
弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury, DAI )是外伤直接引起的广泛性脑实质轴索损伤,系颅脑损
伤后的一种常见病理类型,其特征为神经轴索
断裂,临床上以意识障碍为其典型
现,诊断
和治疗困难,预后极差。近年来对DAI的研究很多,已深入到亚细胞和分子水平,病理机制被
逐渐阐明,干预病变进展的药物已在动物实验
研究中得到证实,并开始在临床中予以应用。
一.DAI历史
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DAI概念的雏形,源于Strich 1965年在描述脑损伤后植物生存患者时所用的术语,即大脑白质
弥漫变性。60年代,Nevin和Peerless也强调了大脑白质损伤对预后的影响,并称之为弥漫性白质
撕裂伤。70年代,Zimmerman对大脑白质撕裂伤的CT特征进行了深入研究。80年代,Adams根据某些脑外伤患者胼胝体、内囊、脑干及穹隆等部
位的神经轴索出现特征性损伤改变这一尸检结
果,首次提出DAI,意在特指该类以轴索集聚区
(含大脑白质)受损为主的脑损伤。从此,DAI作为一种特殊类型的脑损伤已被广泛认可和采
纳。
二.DAI发病率和预后
由于诊断标准不一,发病率报道也不一。
临床报道DAI占重型颅脑损伤的28,,42,,与33,的脑伤死亡有直接关系。在脑外伤死亡病
人中,DAI占29,,43,。
DAI是颅脑损伤后出现非血肿性迁延昏迷、
严重致残的最常见原因,越来越多的证据显示
,DAI是颅脑损伤中普遍存在的一种病理变化,
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轻、中型脑伤也可存在DAI,只是受损轴索的数量和分布范围不同。从临床角度讲,从短暂性
意识障碍(脑震荡)到持续性昏迷(原发性脑
干损伤)均可合并DAI。
一般来说,DAI预后差。重型DAI病人治愈率5,,重残率14,,轻残率17,,植物生存率15,,死亡率高达49,。Gennarelli(1987)按GOS评估法统计DAI预后百分比,结果显示,DAI早期病死率较高,占脑损伤早期死亡例数的33,。由于缺乏脑挫裂伤、颅内血肿、脑水肿等
致颅内压明显增高的占位效应,故其预后极差
的原因,除因脑干损伤引起中枢性功能衰竭外
,还与持久、深度意识障碍引起的多系统并发
症有关。预后判断的指标,除影像学检查外,
GCS亦是简便的评估手段。
三.DAI发生机制
过去曾认为,白质损害继发于缺氧、缺血
或因颅内血肿或脑肿胀所致的颅内压增高。
1982年,Gennarelli利用特制装置,成功地用灵长
类动物复制出与人类DAI病理特征和临床表现一20 × 20
致的创伤性迁延性昏迷的动物模型,证明:?
DAI是一种原发性脑损伤,并阐明了DAI发生的生物力学机理。?DAI只发生于头部成角和/或旋转加(减)速过程中。?不必有任何物体打击
头部或头部撞击任何物体。
DAI发生的生物力学机理:在头部成角和/或旋转加(减)速过程中,由于脑内各组织的
质量不同,因此其运动的加速度和惯性也不同
,头部在成角或旋转加/减速运动中,周围脑组织与中央脑组织之间产生相对运动,将在脑
组织内产生剪切力和牵张力,作用于神经纤维
,即造成轴索的剪切伤或牵拉伤。
在损伤时,头部不必与外界接触,如果有
接触,这种接触也只对头部的运动产生影响(
出现加速或减速),而与否发生DAI无关。
动物实验进一步证实,轴索损伤的严重程
度及分布范围与加(减)速度的大小、持续时
间以及头部运动的方向有密切的关系。加(减
)速度小、持续时间长(10,20ms)的加/减速运动容易产生DAI。不同旋转方向造成的DAI轻20 × 20
重不同,从重到轻排列,头部轴向(水平位旋
转)>侧向(冠状位) > 斜向(介于冠状面和矢状面之间)>前后向(矢状面),头部轴向旋转较侧向旋转更易产生意识丧失。
临床的实际情况与DAI的生物力学原理相吻合。DAI常见于交通事故伤中。在翻车、撞车时
,头部将经历加速或减速和旋转运动过程,同
时头部撞击到相对较软的车内钝物(如衬垫的
仪表盘、有弹性的挡风玻璃、可变形的车顶棚
等)时,减速运动过程也相对较长,因而特别
容易发生DAI。临床和病理研究发现DAI较少合并颅骨骨折,这与脑挫裂伤多伴有颅骨骨折形成
鲜明对照,说明两者的致伤机制的确不同。
四.DAI病理变化
(一)三大病理特征
1.广泛的轴索损害:
累及大脑、脑干和小脑的白质和大脑深部
核质,包括中线旁皮质下白质、胼胝体、穹隆
柱、内囊、基底节及丘脑、齿状核背侧小脑叶
、皮质脊髓束、内侧丘脑系、内侧纵束等。
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2.胼胝体局限性出血灶:
病变多位于中线一侧,常见于胼胝体下部,室间隔可受累甚至断裂。
3.上脑干背外侧局限性出血灶:
病变位于中脑和桥脑上部,单侧或双侧,常常累及小脑上角。
前者依赖光镜和电镜检查,后两者依赖肉眼和光镜检查。
(二)病理分级
?级 只有广泛的轴索损害。轻型DAI。
?级 ?级,胼胝体局限性出血灶。中型DAI。
?级 ?级,上脑干背外侧局限性出血灶。重型。
(三)病理反应过程
1.轴索球形成
传统的观点认为,轴索在受伤瞬间即刻发生断裂,轴浆被挤出,断端形成回缩球(axonal
retraction ball),这一过程被称为原发性轴索断裂(primary axotomy)。但在动物实验中很少见到原发性20 × 20
轴索断裂,相反,轴索损伤后,轴索不会即刻
中断,而是经历连锁的病理反应:首先是轴浆
运输(axonal transport)在某些局部受阻,随后在阻
塞处近端出现轴索肿胀(axonal swelling),继而在肿胀处出现轴索缩窄(axonal contriction),最后在受伤数小时后于缩窄断裂,这一过程称为继发性
轴索断裂(secondary axotomy)或延迟性轴索断裂(delayed acotomy)。尸检标本可见,轴索球一般于伤
后12小时出现,2周以内数量逐日增多,持续存在最长可达64天。现在认为,只有在遭受最
大负荷时,轴索才在受伤瞬间断裂,而在绝大
多数情况下,轴索将发生迟发性断裂。这是一
个非常重要的新概念。这一发现为寻找治疗DAI的有效方法提供了一个极其重要的时间窗(
time window),即轴索受损后的若干小时将是决定
受损轴索转归的关键阶段,如能阐明此阶段轴
索病理反应的过程及其机理,采取针对性治疗
,就能避免或减轻轴索损害,改善DAI预后。
2.神经纤维丝破坏
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轴索内神经纤维丝(neurofilament,NF)结构紊乱,是引起轴索肿胀的关键始动因素,是轴索损
伤最早、最主要的超微形态学改变。DAI超早期在轴索完整时,神经纤维蛋白多种亚单位的免
疫活性即已暴露。近来证实,DAI后神经纤维丝蛋白以低分子量(68kD)亚单位免疫活性暴露最早。贺晓生等用Western blotting技术分析及NF68免疫组化观察,认为NF68的磷酸化水解,造成了NF68免疫活性增强及其含量减少,这是导致NF结构破坏的重要原因。可见,轴索损伤不是外
力直接引发,而是一种继发损伤,有其复杂的
中介机制。
3.钙离子超载
在实验条件下,将神经轴索暴露于高浓度
Ca2,中,可引起轴索内不可逆转的微管、微丝
结构紊乱,内质网肿胀,线粒体空泡形成。有
证据表明,受体依赖性Ca2,通道多分布于神经元胞体及树突膜上,而电压依赖性Ca2,通道多分布于神经轴索膜上。高浓度Ca2,导致的病理生化反应包括:?磷脂酶A2活性增强,使膜磷20 × 20
脂变性、分解,致膜损伤;?蛋白水解酶被活
化,破坏微丝、微管,造成细胞骨架崩解;?
黄嘌呤氧化酶活性提高,使脂质过氧化反应过
度,产生大量自由基,加重膜结构损害;?激
活核酸酶使DNA结构断裂,核染色质溶解;?线粒体内氧化磷酸化脱耦联从而抑止能量的产
生。DAI时轴索内Ca2,超载则使轴索膜性解构水解、破坏,膜通透性增加,从而引起髓鞘板层
分离、断裂,线粒体肿胀及空泡变,微管和微
丝断裂、溶解及排列紊乱,最终形成组织水肿
、软化。实验表明,轴膜通透性增高,是反应
性轴索损伤必然伴随的改变。此外,Ca2,超载对血管内皮细胞同样产生类似的破坏作用,导
致血管屏障受损,这也是造成脑组织水肿的一
个原因。钙结抗剂通过抑止Ca2,大量内流,对DAI起到了一定的保护作用,这也进一步证实Ca2
,超载是DAI发生发展的关键环节。
脑损伤的分子生物学研究已明确肯定,脑
损伤后其内部同时可产生自我损毁(autodestractive
)和神经保护(neuroprotective)两种内源性因之的20 × 20
效应,二者作用结果相互消长,决定了组织损
伤的预后。强烈的自我毁损,常常引起二次脑
创伤(secondary brain insult)。自我损毁因之主要包括一些磷脂水解产物如游离脂肪酸、自由基、多
种阳离子、生物胺、血栓素、内源性阿片类物
质及兴奋性氨基酸等,它们共同参与着外伤后
脑组织复杂的链式生化及代谢反应。
4.轴索反应
神经轴索受到损伤后,其神经元胞体会出
现中央染色质溶解或称轴索反应。胞体的轴索
反应在伤后24小时以内即可发生,并可持续十数日,它包括:神经元胞体肿大、变圆;胞浆
中空泡形成,尼氏体变小,甚至消失;胞核肿
胀,远离轴丘,最后固缩溶解。
5.DAI晚期改变
DAI数周后,轴索断裂为多个节段,髓鞘碎片皱缩成空心或空心小球,吞噬细胞侵入吸收
髓鞘分解产物,可特征性地出现小胶质神经细
胞群落,但也可弥散存在非特异性的星型细胞
。数月后,轴索远侧断端发生Waller变性,脑实
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质内胶质细胞弥散增生并演变为瘢痕收缩,脑
室则被动扩张。
五.临床表现
(一)DAI的临床特点
1.主要见于交通事故伤,坠落伤少见,
2.一般无中间清醒期,
3.颅骨骨折发生率低,
4.一般无颅内压增高,
5.较少合并脑表面挫裂伤和常见的颅内血
肿,可有深部灰质小血肿。
(二)DAI的典型临床特点
1.伤后立即陷入持续性昏迷,
2.去大脑强直或去皮质强直,
3.瞳孔不等大,或双侧散大,但与脑疝无关,
4.高血压、多汗、高热,呼吸心率增快,
5.持续植物生存状态。
近年来的临床研究显示,存在伤情较轻、
预后较好的DAI病例,伤后有清醒期,并能言语,甚至可以不产生意识丧失。 20 × 20
伤情较轻的DAI病例的临床表现与上述典型
征象有所不同,概括起来有如下特点:
1.意识障碍时间虽较长(数天至数周),
但往往能完全苏醒。
2.昏迷程度不太深。一般为浅昏迷,或昏
睡至浅昏迷,少数病人甚至无意识障碍。
3.瞳孔等大,光反应存在,或迟钝。
4.可有各种运动功能障碍,如单瘫、偏瘫
、三肢瘫,但不能用相应功能区的脑挫裂伤或
脑疝来解释,运动障碍在数周或数月后可有不
同程度的恢复,甚至完全恢复。
5.生命体征无显著改变。
六.影像学征象
常规CT、MRI在DAI的检查中阳性率不高,且影像学征象与伤情不完全一致。CT、MRI不能直接显示轴索损伤,CT只能显示部分DAI的出血灶MRI对非出血灶的敏感性优于CT。
(一)DAI的CT表现:
1.大脑半球白质内单发或多发小出血灶,
直径<2mm,
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2.胼胝体出血,
3.脑室内出血,
4.第三脑室周围小出血灶,直径<2mm,
5.脑干出血,
6.急性期合并脑肿胀,蛛网膜下腔出血,
7.后期弥漫性脑萎缩,脑室代偿性扩大。
需要指出的是,CT发现与临床病情轻重相
关性不高。
(二)DAI的MRI表现:
1.非出血灶:T2相显示大脑白质、胼胝体
、小脑和脑干背侧圆形、椭圆形或线条状高信
号影,T1相呈等或低信号,T2优于T1,
2.出血性灶:伤后4天内,T2相显示大脑白质、胼胝体、脑干背侧低信号影,4天后在T1相上显示高信号影,T1优于T2相,
3.后期弥漫性脑萎缩,脑室代偿性扩大。
七.DAI的诊断
目前尚无统一的诊断标准,比较得到推崇
的诊断依据为:
1(有明确外伤史,尤其是车祸伤; 20 × 20
2(伤后持续昏迷>6小时;
3(头颅CT、MRI有DAI的影像学依据;
4(病情严重程度与颅内压升高程度不符
;
5(临床状况差,而头颅CT未见明显结构异常,或颅内病变不能解释临床症状;
6(伤后晚期出现弥漫性脑萎缩;
7(尸检发现弥漫性轴索损伤的证据。
以上依据中,第一,五项可以表现出来,
而第五项中的部分病例及第六项注意复查CT、MRI才能发现,第七项目前在我国很难做到。
DAI与脑震荡、原发性脑干损伤的关系的重
新认识。目前已有不少学者认为,DAI包括了脑震荡和原发性脑干损伤,前者损伤较轻微,后
者损伤较严重。
DAI与脑震荡都以意识障碍为典型临床表现
。利用光镜和电镜在人类脑震荡和动物模型上
均证实存在轴索损伤的病理变化。利用免疫细
胞化学方法检测死于其他原因的5例脑震荡病例的脑组织,发现了多灶性轴索损伤的证据,
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所以认为,脑震荡实际上是一种轻型弥漫性脑
损伤。
八(治疗
DAI目前无特殊的治疗方法。主要采取防止
或减少延迟性轴索断裂,促进神经功能恢复的
针对性治疗。
1(亚低温治疗:
2. GM1:对神经细胞膜有保护作用,并能促
进轴突生长。
3. 镁离子:是天然的***A受体拮抗剂,能有效地减少钙离子内流而无明显的副作用。
4. 尼膜通:是否能防止钙离子流入轴突内
需进一步观察。
5.环孢素A:实验表明对脑神经元和轴索有显著的保护作用,有可能成为治疗DAI的有效药物。
6.神经蛋白酶(calpain)抑制剂:防止神经丝侧臂分解,可能对轴索细胞骨架有保护作用
。
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7.神经生长因子和营养因子:对中枢神经
损伤的治疗作用正在研究中。
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中横卧着整个过去的灵魂——卡莱尔
人的影响短暂而微弱,书的影响则广泛而深远——普希金
人离开了书,如同离开空气一样不能生活——科洛廖夫
书不仅是生活,而且是现在、过去和未来文化生活的源泉 ——库法耶夫
书籍把我们引入最美好的社会,使我们认识各个时代的伟大智者———史美尔斯
书籍便是这种改造灵魂的工具。人类所需要的,是富有启发性的养
料。而阅读,则正是这种养料———雨果