盐酸西替利嗪的合成工艺改进

201310020752 盐酸西替利嗪的合成工艺改进 丁峰1,2，王风云1＊，雷武1，夏明珠1，朱其军2 （1.南京理工大学工业化学研究所，江苏 南京 210094；2.盐城格瑞茵化工有限公司，江苏 盐城 224400） 摘要：该文旨在优化盐酸西替利嗪的原有合成工艺，优化后的工艺以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经傅克酰基化反应、羰基还原反应、羟基氯代反应得到4-氯二苯氯甲烷、再与N-羟乙基哌嗪及氯乙酸钠的亲核加成反应和酸化成盐5步反应制得目标产物盐酸西替利嗪。与原有合成路线相比，优化后的合成路线减少了一步反应，降低了原料成本，盐酸西替利嗪的总收率从原来的20.9%提高到24.9%，产物纯度在99%以上。产物结构经红外光谱、核磁共振波谱及质谱进行了征。 关键词：盐酸西替利嗪；N-羟乙基哌嗪；抗组胺药物 Improved synthesis of Cetirizine Hydrochloride DING feng1,2 , Wang Feng-yun1* , Lei Wu1 , XIA Ming-zhu1 , Zhu Qi-jun2 (1School of Chemistry & Engineering, Nanjing University of Science & Technology, Nanjing210094, Jiangsu, China; 2Green Chem (YanCheng) CO. , Ltd. ,  Yancheng224400, Jiangsu, China) Abstract: This novel is aimed at optimizing and improving the synthesis route of Cetirizine Hydrochloride. The new synthesis route use chlorobenzene and benzoyl chloride as starting materials, through Friedel-crafts reaction, carbonyl reductive reaction, chlorination, nucleophilic substitution, obtained the product. Compared with the original synthesis route, this synthesis route shortened one reaction step, reduced the cost of raw materials, The total yield of Cetirizine Hydrochloride was increased from 20.9% to 24.87%. The structure of product was characterized by IR, 1H NMR and MS. Key s: Cetirizine Hydrochloride; N-(2-Hydroxyethyl) piperazine; anti-histamine medicine 盐酸西替利嗪是第二代无镇定作用的抗组胺药物，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药，具有较强的生物活性[1,2]。该产品由比利时UCB公司研制，于1987年首次在比利时上市，1996年获得美国FDA批准，现已在包括中国在内的几十个国家销售。 目前，已有多篇文献及专利报道盐酸西替利嗪的合成，其合成方法主要可分为两类[1]：（1）以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经傅克酰基化、羰基还原、羟基氯代及哌嗪的亲核加成4步反应制得中间体1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪，再与氯乙醇、氯乙酸钠反应得到目标产物[3,4]。该工艺优点在于反应条件温和，原料易得，但反应周期长，收率仅为18%左右，且所用原料氯乙醇为剧毒品，环境污染大，需要氮气保护，操作繁琐；（2）以对氯苯甲基氯和苯为起始原料，经傅克烷基化、溴代得到4-氯二苯溴甲烷，再与羟乙基哌嗪和氯乙酸钠反应制得目标产物[5]。该工艺与方法（1）相比，优点在于减少了一步反应步骤，缺点在于原料对氯苯甲基氯需定制，成本高，且需要使用液溴进行溴化，反应条件苛刻，总收率可以达到22.7%，不利于工业化生产。以上两种合成方法均存在一定缺陷，因此，盐酸西替利嗪的合成工艺亟需得到改进。 综合以上两种方法，作者对以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经傅克酰基化、羰基还原和羟基氯代3步反应制得4-氯二苯氯甲烷，再与羟乙基哌嗪和氯乙酸钠反应得到盐酸西替利嗪。此工艺与方法（1）工艺相比，减少了一步反应步骤，避免了剧毒药品氯乙醇的使用，环境友好，而且最后一步合成采用了最新的氢氧化钾/DMF反应体系，和以往的叔丁醇钾/叔丁醇反应体系相比，避免了氮气保护，简化了实验操作，提高了产率；与方法（2）工艺相比，改进了其前段工艺路线，避免了对氯苯甲基氯，苯及溴素的使用，不仅降低了成本，而且更加安全环保，反应条件温和且操作简便，且提高了最终产率，具体的工艺合成路线为： 1  实验部分 1.1  主要试剂与仪器 苯甲酰氯，氯苯，甲醇，硼氢化钠，锌粉，氢氧化钠，二氯亚砜，甲苯，无水硫酸钠， N-羟乙基哌嗪，DMF，氢氧化钾，氯乙酸钠，丙酮，所用试剂均为化学纯，南京化学试剂有限公司。 X-5显微熔点测定仪（巩义市予华仪器有限责任公司）；P230高效液相色谱仪（大连依利特仪器有限公司）；TENSOR-27型傅立叶快速红外光谱仪（瑞士Bruker公司）；MAT-8200质谱仪（Finnegan MAT公司）；Bruker AVANCEⅢ400 MHz核磁共振谱仪测定( 瑞士Bruker公司）。 1.2  合成步骤 1.2.1  4-氯二苯甲酮的制备[1,6] 向100mL三口反应瓶中加入氯苯（13.51 g，0.12 mol）和无水氯化铝（16.0 g，0.12 mol），搅拌加热至50 ℃～60 ℃，保温1 h后，滴加苯甲酰氯（14.06 g，0.1 mol），约30 min滴毕，升温至100～110 ℃，保温反应7 h，冷却至室温，倒入200 mL冰酸水（200 mL水+2 ～5 mL盐酸）中，搅拌30 min后，静置，抽滤，烘干得粉红色固体产物19.76 g，收率91.2%，熔点74 ℃～75 ℃（文献值[13]:74 ℃～76 ℃）。 1.2.2  4-氯二苯甲醇的制备[7,8] 向250 mL四口反应瓶中加入无水甲醇100 mL，4-氯二苯甲酮（21.66 g，0.1 mol），搅拌冰浴下降至-5 ℃左右，分批加入硼氢化钠（6.06 g，0.16 mol），搅拌至内温稳定，在室温下搅拌3 h，加入冰水200 mL，搅拌10 min，抽滤，得淡红色固体，干燥得产物21.86 g，收率94.9%，熔点58 ℃~60 ℃（文献值[13]:59 ℃~61 ℃）。 1.2.3  4-氯二苯氯甲烷的制备[7,9] 向250 mL四口反应瓶中加入甲苯50 mL，4-氯二苯甲醇（21.86 g，0.1 mol），搅拌至4-氯二苯甲醇溶解，体系红色，加入2 mL吡啶，滴加二氯亚砜（23.8 g，0.2 mol），约30 min滴毕，加热至内温70 ℃，反应约6 h，TLC确定反应终点，搅拌降至室温，加入200 mL水洗去未反应完的二氯亚砜，分出有机层，用100 mL饱和碳酸氢钠溶液洗，然后再用100 mL饱和食盐水洗有机层至中性，分出有机层，加入适量的无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干甲苯，得红棕色液体22.52 g，收率95.0%， 1.2.4  4-氯二苯基甲哌乙醇的制备[10,11] 向250 mL四口反应瓶中加入DMF100 mL，N-羟乙基哌嗪（0.3 mol，39.1 g），碳酸钾（27.6 g，0.2 mol），碘化钾（16.6 g，0.1 mol），室温搅拌下滴加4-氯二本氯甲烷（23.71 g，0.1 mol），30 min滴毕，升温至内温70 ℃，体系红色，保温反应约6 h，TLC确定反应终点，搅拌冷却至室温，抽滤，加入到300 mL水中洗去过量的N-羟乙基哌嗪，用甲苯100 mL×2萃取，合并有机层，用10%（质量分数）盐酸提取，分出水层，用10%（质量分数）的氢氧化钠溶液调节pH为10~11左右，此时体系浑浊，有油状液体析出，用甲苯50 mL×2提取，合并甲苯层，适量无水硫酸镁干燥，旋干甲苯，得红色黏稠液体18.71 g，收率56.5%。 1.2.5  盐酸西替利嗪的合成[12] 将25 g 4-氯双苯基甲哌乙醇溶于40 mL DMF中，室温搅拌至溶解，加入10 g氢氧化钾，室温搅拌1 h，10 ℃下缓慢加入20 g氯乙酸钠，1 h加毕，在室温下保温反应6 h，TLC确定反应终点，加入125 mL水稀释反应液，调节pH=8~10，用适量乙酸乙酯萃取，分液，水层用稀盐酸调节pH到 1~2；再用适量甲苯萃取，分液，水层用10%（质量分数）氢氧化钠溶液调节pH=4~5；然后用适量二氯甲烷萃取，分出有机相，加入适量活性炭加热回流脱色15 min，过滤，滤液用适量无水硫酸镁干燥，过滤后母液蒸馏去除二氯甲烷，加入适量盐酸溶液旋干成盐，用丁酮重结晶后，抽滤，真空干燥得白色固体产物29.32 g，收率85.0%。 1.2.6  盐酸西替利嗪的精制[12] 取20 g粗品溶于60 mL纯水，用10%（质量分数）的氢氧化钠溶液调节pH=11左右，析出白色固体，抽滤，滤饼溶于60 mL纯水，用质量分数为10%（质量分数）的盐酸溶液调节pH=8~9，体系红色，用乙酸乙酯60 mL×2萃取，水层用10%（质量分数）盐酸溶液调节pH到1~2，体系由红色液体变浑浊又变为红色液体，用甲苯60 mL×2萃取，水层用10%（质量分数）氢氧化钠溶液调节pH=4-5，体系由红色液体变浑浊，用二氯甲烷60 mL×2萃取，水相澄清，分出有机相，加入适量无水硫酸镁干燥，抽滤，加入2 g活性炭加热回流30 min，抽滤，取滤液旋干，得到泡沫状固体，加入40 mL水+20 mL盐酸旋干成盐，用丁酮溶解，静置析晶，抽滤，60 ℃真空干燥箱干燥，收率70%，纯度99%以上（HPLC条件，YMG-PACK ODS-A色谱柱，流动相：乙腈：水：冰醋酸（体积比）=36:64:1，流速：1ml/min，检测波长229nm，柱温25℃）。IR：3496 cm-1(—OH)，3000 cm-1(苯环C—H)，2930cm-1(—CH2—)，2545cm-1(—N—H)，1737 cm-1（—C=O），1435cm-1(C—N)，1135cm-1(C—O—C)，1495 cm-1（苯环骨架振动）。1H NMR (400 MHz, H2D), δ:7.19-7.66(m，9H，Ph—H)，5.3（s，1H，Ph—CH—Ph），4.04-4.13（s，2H，—CH2—），3.80-3.90（t, J = 4.0 Hz, 2H,—CH2—），3.54-3.72（s,4H，—CH2—），3.45-3.50（t, J = 4.0 Hz, 2H，—CH2—），3.34-3.45（s,4H，—CH2—）;质谱表征结果：MS（m/z:388+H+）。 2  结果与讨论 2.1  4-氯二苯甲酮的合成 2.1.1  反应时间对收率的影响 在其他条件不变的情况下，考察反应时间对收率的影响，结果见表1。 表1  反应时间对收率的影响 Table 1 The effect of temperature on yield 反应时间 / h 5 6 7 8 9 反应收率 / % 85.1 88.8 90.8 91.2 91.5 由表1可知，反应7 h后，反应收率趋于平稳，出于成本考虑反应时间选择7 h。 2.1.2  重结晶试剂的选择[14] 根据傅克酰基化反应机理可知，傅克酰基化副反应难以避免，且副产物与目标产物性质相似，因此，下一步反应前，产物须经过提纯。采用重结晶的方法，分别考察甲醇、石油醚、乙醇对产物的提纯效果；结果表明，乙醇效果最佳，一次重结晶后产品纯度达98%以上。 2.2  4-氯二苯甲醇的合成[15,16] 分别用锌粉和硼氢化钠还原4-氯二苯甲酮，结果表明，使用硼氢化钠还原反应条件温和，收率和产物纯度都较高，进一步考察了硼氢化钠的用量对产率和产物纯度的影响，结果见表2。 表2  硼氢化钠的用量对反应收率的影响 Table 2  The effect of NaBH4 on yield n(硼氢化钠)/n(4-氯二苯甲酮) 1.2 1.4 1.5 1.6 1.7 反应收率 / % 92.2 93.4 94.0 94.9 95.2 产物纯度 / % 97.58 98.78 98.80 99.13 99.18 由表2可见，在硼氢化钠与4-氯二苯甲酮摩尔比1.6时，产物纯度已经达到了99%以上，且摩尔比再增大对产率影响不大，因此，硼氢化钠与4-氯二苯甲酮最佳摩尔比值为1.6。 2.3  4-氯二苯氯甲烷的制备 分别使用三氯氧磷[6]和二氯亚砜进行氯代，结果发现二氯亚砜氯代效果更好，产率较高，纯度较高，进一步做了二氯亚砜用量的单因素实验，结果如表3所示。 表3  二氯亚砜用量对反应收率的影响 Table 3  The effect of SOCl2 on yield n(二氯亚砜)/n(4-氯二苯甲醇) 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 反应收率 / % 85.2 90.0 94.1 96.8 97.2 由表3可知，随着二氯亚砜用量的增加，产物的收率增加，但是摩尔比值从2.0增加到2.2时，产率增幅趋于平缓，因此，二氯亚砜最佳用量为n(二氯亚砜)/n(4-氯二苯甲醇)=2.0。 2.4 4-氯二苯基甲哌乙醇的制备 由于羟乙基哌嗪的羟基也容易发生亲核取代反应，因此要提高羟乙基哌嗪的量才能避免发生副反应。通过实验最终选择羟乙基哌嗪的摩尔用量在4-氯二苯氯甲烷的3~4倍时最佳，这样既节省了原料，也避免了副反应的发生。本步反应最终产率可以达到56.5%，和使用4-氯二苯溴甲烷作为中间体的缩合收率相当。 2.5  盐酸西替利嗪的合成 盐酸西替利嗪的合成分别采用了两种方法进行。第一种方法[11]是以叔丁醇作为溶剂，氮气保护下，以叔丁醇钾作为缚酸剂，采取氯乙酸钠分批加料的方式，本方法反应周期长，操作繁琐，且产率只有40%左右；第二种方法[12]是以DMF作为溶剂，氢氧化钾作为缚酸剂，一次性投料制得，本方法反应时间短，反应条件温和，不需要氮气保护，操作简便，原料成本低，同时产率可以达到85.0%，因此选用了第二种合成方法，并做了5组重复实验，结果见表4、5。 表4  盐酸西替利嗪的收率 Table 4  The yield of Cetirizine Hydrochloride 批号 投料量（g） 产量（g） 收率（%） 1 25 29.20 84.7 2 25 29.25 84.8 3 25 29.32 85.0 4 25 29.29 84.9 5 25 29.30 84.9 表5  盐酸西替利嗪的精制 Table 5  The purification of Cetirizine Hydrochloride 批号 粗品量（g） 精品（g） 收率（%） 纯度（%） 1 20 13.3 66.5 99.3 2 20 13.8 69.0 99.4 3 20 13.5 67.5 99.4 4 20 14.0 70.0 99.3 5 20 13.9 69.5 99.4 3  结论 以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经过傅克酰基化、羰基还原、羟基氯代、酸化成盐5步制得了盐酸西替利嗪，比文献报道工艺[3,4]减少一步，且反应条件温和，产物的总产率达到24.87%。产物结构经核磁进行了表征确定。此工艺原料成本低，收率较高，为工业化生产提供了合理的途径，具有很高的实际应用价值。     参考文献 [1] 刘浩, 徐勇,覃广德. 盐酸西替利嗪的合成工艺综述[J]. 浙江化工，2011，42（4）：6-11. [2] 任耘,崔琳. 西替利嗪的临床应用进展及安全性[J]. 中国医院用药评价与分析，2003，3（6）：370-371. [3] 李荣东,朱志宏,段立新. 盐酸西替利嗪的合成[J]. 中国药物化学杂志，2000，10（35）：66-67. [4] Guy D, Vincent Z, Guy B. Process for the preparation of 2 -[2 -[4 -[(4 -chlorophenyl)phenyl methyl] -1 -piperazinyl]ethoxy]acetic acid and its salts[P].EP:801064, 1996-04-10. [5] 刘补娥. 盐酸西替利嗪合成工艺的改进[J]. 广东化工，2008，9（35）：66-67. [6] 曹现连,姜自营. 2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙醇的合成[J]. 齐鲁药事，2008，27（10）：619-620. [7] 金永生,姚斌,吴秋业,等. 1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪合成方法的改进[J]. 实用医药杂志，2005，22（12）：1108-1109. [8] A. Venkat Narsaiah,P. Narsimha. Efficient synthesis of antihistamines clocinizine and chlorcyclizine[J]. Med Chem Res，2012，21：538-541. [9] Hassan Pajouhesh,Zhong-Ping Feng,Yanbing Ding ,et al.Structure-activity relationships of diphenylpiperazine N-type calcium channel inhibitors[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2010，20： 1378–1383. [10] Steven J. Burgess, Jane X. Kelly, Shawheen ShomLoo. Synthesis, structure-activity relationship, mode-of-action studies of antimalarial reversed chloroquine compounds[J]. Med Chem，2010，53（17）：6477-6489. [11] 王建军,杨雪艳，吴范宏.盐酸西替利嗪的改进合成[J]. 华东理工大学学报，2002，28（6）：668-670. [12] 姜维斌, 倪晟.一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法[P] .CN 101492430A , 2009-07-29. [13] 王新平,李翠翠.盐酸西替利嗪的合成[J]. 齐鲁药事，2006，25（5）：300-302. [14] 李剑峰,雷飞，夏炽中，等.4-氯代二苯甲酮的合成及分离研究[J]. 山西大学学报，1999，22（3）：247-250. [15] 任雯晴,赵德建，王丽.4-氯二苯甲醇合成工艺改进研究[J].常州工学院学报，2008，21（5）：55-57. [16] 修勇.左旋西替利嗪的合成研究[D].郑州：河南科技大学，2010. 图1  盐酸西替利嗪的核磁谱图 Fig. 1  1H NMR spectra of Cetirizine Hydrochloride 3  结论 以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经过傅克酰基化、羰基还原、羟基氯代、酸化成盐5步制得了盐酸西替利嗪，比文献报道工艺[3,4]减少一步，且反应条件温和，产物的总产率达到24.87%。产物结构经核磁进行了表征确定。此工艺原料成本低，收率较高，为工业化生产提供了合理的途径，具有很高的实际应用价值。     参考文献 [1] 刘浩, 徐勇,覃广德. 盐酸西替利嗪的合成工艺综述[J]. 浙江化工，2011，42（4）：6-11. [2] 任耘,崔琳. 西替利嗪的临床应用进展及安全性[J]. 中国医院用药评价与分析，2003，3（6）：370-371. [3] 李荣东,朱志宏,段立新. 盐酸西替利嗪的合成[J]. 中国药物化学杂志，2000，10（35）：66-67. [4] Guy D, Vincent Z, Guy B. Process for the preparation of 2 -[2 -[4 -[(4 -chlorophenyl)phenyl methyl] -1 -piperazinyl]ethoxy]acetic acid and its salts[P].EP:801064, 1996-04-10. [5] 刘补娥. 盐酸西替利嗪合成工艺的改进[J]. 广东化工，2008，9（35）：66-67. [6] 曹现连,姜自营. 2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙醇的合成[J]. 齐鲁药事，2008，27（10）：619-620. [7] 金永生,姚斌,吴秋业,等. 1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪合成方法的改进[J]. 实用医药杂志，2005，22（12）：1108-1109. [8] A. Venkat Narsaiah,P. Narsimha. Efficient synthesis of antihistamines clocinizine and chlorcyclizine[J]. Med Chem Res，2012，21：538-541. [9] Hassan Pajouhesh,Zhong-Ping Feng,Yanbing Ding ,et al.Structure-activity relationships of diphenylpiperazine N-type calcium channel inhibitors[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2010，20： 1378–1383. [10] Steven J. Burgess, Jane X. Kelly, Shawheen ShomLoo. Synthesis, structure-activity relationship, mode-of-action studies of antimalarial reversed chloroquine compounds[J]. Med Chem，2010，53（17）：6477-6489. [11] 王建军,杨雪艳，吴范宏.盐酸西替利嗪的改进合成[J]. 华东理工大学学报，2002，28（6）：668-670. [12] 姜维斌, 倪晟.一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法[P] .CN 101492430A , 2009-07-29. [13] 王新平,李翠翠.盐酸西替利嗪的合成[J]. 齐鲁药事，2006，25（5）：300-302. [14] 李剑峰,雷飞，夏炽中，等.4-氯代二苯甲酮的合成及分离研究[J]. 山西大学学报，1999，22（3）：247-250. [15] 任雯晴,赵德建，王丽.4-氯二苯甲醇合成工艺改进研究[J].常州工学院学报，2008，21（5）：55-57. [16] 修勇.左旋西替利嗪的合成研究[D].郑州：河南科技大学，2010. 图1  盐酸西替利嗪的核磁谱图 Fig. 1  1H NMR spectra of Cetirizine Hydrochloride