【doc】头孢呋辛酯分散片人体生物等效性

【doc】头孢呋辛酯分散片人体生物等效性 头孢呋辛酯分散片人体生物等效性 438 中国临床药理学杂志 2002年12月第18卷第6期(总第80期) 头孢呋辛酯分散片人体生物等效性 BioequivalenceofCefuroximeAxetilDispersedTabletsinHealthyVolunteers 高晨' 庞青云 杨骁潇' 王景田' 赵志刚' 王成刚 李冬梅' 余立 李晔' 魏建涛 (北京天坛医院药剂科,北京100050) 2(北京市药品检定所,北京10O035) GA0CHen ZHAOZHi—Gang YULi GQing?Yun ?NGCHeng—Gang UYe YANGXiao.Xiao1 LIDong—Mei WEIJian.Tao ?NGJing—Tian (DepartmentofPharmacology, BeijingTiantanHospital,Beijing 100050) (BeijingInstituteforDrug Control,Beijing100035) 收稿:2002—06—20 修回:2002—10—24 圆 摘要目的:研究国产头孢呋辛酯分散片与进口头孢呋辛酯普通片的人 体生物等效性.方法:采用高效液相色谱法,测定20名健康男性单次交 叉口服参比制剂及受试制剂250mg后血清中不同时间点的药物浓度,经 NDST.21统计拟合,计算其药物动力学参数和相对生物利用度,评价2制剂 的生物等效性.结果:头孢呋辛酯分散片和参比普通片的AUC.分别为 9.86?2.470和9.8?2.433mg-h-L-IvC…分别为3.47?0.81和3.42?0.78mg?L.., t… 分别为1.44?0.51和1.50?0.62h,供试制剂相对于参比制剂的人体生 物利用度为100.68%?11.64%.结论:AUC,,C…对数转换后,经双单 侧t检验并计算AUC,,C…的90%可信区间,结果表明:两种制剂具有 生物等效性. 关键词头孢呋辛酯;生物等效性;高效液相色谱法;药代动力学 中国临来药理学杂志2002l8l61438—44o AbstractoBJECTlVE:Tostudythebioequivalenceofcefuroximeaxetildispersed tabletsinhealthyvolunteersMETHoDSCefuroximeconcentrationsinserumwere determinedbvHPLCafterasingleoraldoseof250mgofcefuroximeaxefildispersed tabletorreferencecefuroximeaxetiltabletwasgivento20hea1thYmalevolunteers inanrandomizedcross.overdesign,Thepharmacokineticparametersandrelative bioavailabilitywerecalculatedbvNDST.21programtoevaluatethebioequivalence oftwopreparations.尺比:AUC~?2)ofreferenceandtestdrugwere9.857? 2.466and9,79?2.43mg.h.L,,Cwere3,47?0.81and3.42?0.78mg.L'.,t一 ,一nM" were1,44?0.51and1.50?0.62h.Therelativebioavailabilityofthetestdrug was100.68%?11.64%.CONCLD?:Theresultofthestatisticalanalysis showedthatthe2preparationswerebioequivalent. Keywordscefuroximeaxetil;bioequivalence;HPLC;bioavailability ChinJClinPharmacol,2002,18(6)438-440 头孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)是头孢呋辛(cefuroxime)的口服前体 药物,本身活性极低,服用后迅速被胃肠道粘膜细胞中非特异性酯酶水解 为活性成分头孢呋辛而进入全身循环.头孢呋辛为第二代头孢菌素类 抗生素,对大部分革兰阳性和阴性菌均有很强的抗菌活性,对p.内酰胺 ChinJC:linPharmacoI439 December,2002.Vol18No6(SerialNo80) 酶有良好的稳定性.本研究通过单次口服国产头孢呋 辛酯分散片和进口头孢呋辛酯片的双交又研究, 评价两种制剂的人体生物等效性. 材料与方法 1.药品与试剂 受试制剂:国产头孢呋辛酯分散片(北京德众万全 药物技术开发有限公司,批号01603,每片125mg~参比制 剂:进口头孢呋辛酯片(英国GlaxoWellcome公司,商品 名:西力欣;批号C015816,每片250mg~头孢呋辛钠 对照品(由北京德众万全药物技术开发有限公司提供, 按头孢呋辛折算含量为91.6%,批号,0493—200001~内标 物:头孢唑啉(中国药品生物制品检定所,含量99.5%,批 号421—9202~乙腈(美国Merk公司)为色谱纯;醋酸 (益利化学品有限公司),醋酸钠(北京化工厂),三氯 醋酸(天津医药公司化学试剂分公司)均为分析纯; 重蒸水新鲜自制. 2.仪器 岛津LC一10AVP色谱工作站,岛津SIL一10ADVP自动 进样器(设置4?),岛津SPD一10AVP紫外检测器,岛 津LC一10ATVP泵,岛津SCI系统控制器. 3.试验 3.1受试对象 本研究对象为18名健康男性志愿者,年龄33.8? 3.08y,体重66.39?4.45kg,身高为168.83?4.26cm.所 有志愿者在签署知情同意书后,均通过健康体格检查, 实验室检查(心电图检查,临床血液学,血液生化和 尿常规检查)均属正常.并经本基地伦理委员会审批 同意.试验前2wk及试验期间禁忌烟,酒,茶,含咖 啡因的饮料及任何药物. 3.2给药方法 采用随机交叉试验方法,将18名受试者随机分为 2组,每组9名,分别给予受试制剂及参比制剂250mg, 以250ml温开水送服,经洗净期3d后交叉给药.受试 对象在每次服药前10h以上和服药后4h禁食,在服药 后2h方可饮水.试验期间进食统一标准餐,服药后避 免剧烈运动.整个试验过程有医生在场. 3.3样本采集 在服药前及服药后0.5,l,1.5,2,2.5,3,4,5,6,8,10,12h分别 取血样3.5ml,室温放置lOmin,3500r.min.离心15min,取 血清约1ml置于一20?冷冻保存至分析. 4.血药浓度测定 4.1色谱条件 InertsilODS一3色谱柱(150mmX4.6mm,5ITI),迪 马公司生产C18预柱(4×3.0mm10/Pkg).检测波长: 273nm,流速:1.5m1.min'.,流动相为0.01mo1.L醋酸钠缓冲 液(pH=3.4):乙腈(8:18,v/v). 4.2样本处理 取血清样品3001并加入内标工作液(9.912mg.L) 50"1,涡旋20s混匀,加入20%三氯醋酸100"1涡旋2min 混匀,于12000r.rain离心15min,取上清夜501进样. 5.方法学考察 5.1标准曲线制备 精密量取空白血清3001,加人头孢呋辛钠标准 溶液501,血清中头孢呋辛浓度分别为11.377,9.481, 7.584,3.792,1.517,0.7584,0.3792,0.1517,0.0758,0.0379mg.L-(头 孢呋辛浓度),再加入内标液501,然后按血清样品 的处理方法处理,以头孢呋辛标准品峰面积与内标峰 面积的比值(x)对头孢呋辛药物浓度(Y)进行线性 回归,得回归方程:Y=0.8904X+0.0328(r=1.0000n=lO).最 低检测浓度:O.O090mg.L'.. 52回收率,日内及日间精密度日内精密度 取空白血清分别配成高(11.37mg.L.),中(3.79mg.L), 低(1517mg.L)浓度头孢呋辛溶液,依样品处理法处理,日 内测定5次,连续测定5d,计算回收率及日内,日间精密 度,高,中,低3个浓度的方法回收率在97.05%,102.93% 之间;日内,日间RSD均<10%.结果见表1.高,中, 低3个浓度的提取回收率提取回收率分别为9379%, 97.38%和83.91%,RSD分别为5.32%,3.84%,2.24%. Table1.Recoveryandprecisionofcefuroxime(n=5) 中国临床药理学杂志 2002年12月第18卷第6期(总第8O 6.数据处理 采用孙瑞元主编NDST21统计软件进行药一时曲线 拟合,参数计算及生物等效性分析.用梯形法计算AUC; 最大血药浓度C和达到最大血药浓度时间t…取实测 值.相对生物利用度按公式Fr=AUCD.fm/AUCD.fm× 100%.AUC?,c经对数转换后进行方差分析,双单 侧t检验和(1—20【)置信区间分析,评价两种制剂的生物 等效性. 结果 1.色谱行为 血清中头孢呋辛与内标保留时间分别为7.52min和 4.76min,两者分离完全,峰形良好,无杂质峰干扰.头 孢呋辛的色谱图见图1. A ?j B o.o2.55.07.5l0.0 Times/min FigJ.HPLCChromatogramsofcefuroxime A:blankserum;B:blankserumspikedwithcefuroximeandinternal standardC:humansampleobstainedJ.5haftertaking250mg cefuroximel:cefuroxime;2:internalstandard 2.药代动力学参数 18名健康受试者单剂量I:1服头孢呋辛酯受试制剂 与参比制剂250mg后平均血药浓度一时间曲线如图2. 2种$1J~tJ的主要药代动力学参数见表2.受试$1J~tJ的相 对生物利用度Fr为100.68%?11.64%. 06l2 Times(h) Fig2.Themeanserumconcentrationtimecur~esofcefuroxime (n--18mean士SD) Table2.Pharmacokineticsparametersof cefuroximeafterasingleoraldose (mean?SD,n=18) 3.方差分析与生物等效性检验 两种制剂主要药代动力学参数经方差分析显示2 种制剂间,周期间,个体间无显着性差异(P>O.05). AUC,AUC.. C, 经对数转换后,进行双单侧t检 验并计算90%置信区间, 结果见表3.受试制剂AUC的90%置信区间落在 参比制剂80%-125%范围内,c…的90%置信区间落在 70%-143%范围内,表明受试制剂和参比制剂生物等效. Table3.ResultsofbioequiVaIent analysisofcefuroxime 3.讨论 头孢菌素类药物在酸性环境下稳定性降低,本试验 (下转457页) 5432lO 一_宕一I10I】墨luuI10u ChinJClinPharmacol457 December.2002,Vol18No6(SerialNo80) 例,缺血性心肌病26例;心功能(NYHA)II—III级,LVEF <0.35,治疗前LVEF0.31?0.07;治疗后为0.36?0.06(P <0.01);RVEF治疗前为0.21?0.11;治疗后为0.25? 0.09(P<0.05);说明Carvedilol能显着改善充血性心力 衰竭病人的左右心室功能,使肺动脉压显着降低,用药后 血浆内皮素显着下降,心率及左室舒张和收缩末期容量 指数下降I引.但目前学术界对此尚存在不同的观点,认 为选择性Bl一受体阻滞剂Metoprolol,Bucindolol和非 选择性B一受体,选择性仅1.受体阻滞剂Carvedilol无 论是在改善内源性心肌功zHqBS,.延缓和逆转心肌重塑,降低 临床死亡率和住院率方面均无差别.虽然有一些直接 比较Metoprolol和Carvedilol的临床试验,但大多规模小, 力度不够,使用的是血流动力学替代终点等,因而尚不 足以定论.对于4项US卡维地洛试验,美国FDA 心肾顾问委员会曾有二次激烈辩论;争论的焦点是死亡 率以及4个US试验中有3个未达到一级终点.虽然死 亡率有显着的统计学差异,但由于随访时间较短,死亡 人数较少,以及总死亡率并非事先设定的一级或二级终 点,因而认为死亡率下降的数据并非结论性". 虽然近年来国内外大规模的临床试验证明, Carvedilol用于治疗充血性心力衰竭极具前途性,尤其 Copernicusmortalitytrial研究StageC(ClassIV)以及BEST (Bucindolo1)对于严重的HF亦有益.但迄今仍认为 ClassIV心衰患者,B一受体阻滞剂仍应为禁忌.另外 必须强调,B一受体阻滞剂不能应用于抢救急性心衰 患者,包括难治性心力衰竭需静脉输液者.鉴于 Carvedilol有负性肌力作用,应用时应注意以下几点: ?在病情稳定及在其他治疗心衰的基础用药条件下应 用;?II,~d量开始逐渐调定到目标剂量;?长期应用, 疗效取得要在3,6个月以后;?开始心功能障碍加重 不应立即停药而应尽量保持用药的连续性,但对治疗 llI出现高度房室传导阻滞心率低于50次/分者宜停 川;?13一肾上腺素受体密度上调见于治疗3—6个月, 故急性心衰治疗周期短,不能发挥其疗效.不适于急 性心衰的治疗;?因具有增加呼吸道阻力作用,故合 并有慢性阻塞性肺气肿支气管哮喘的病人禁用:对于重 度心衰的治疗仍需据病人具体情况慎重使用. 参考文献 1.FusherLD.MoyeLA.Carvedilolandthefoodamddurg administrationapprovalprocess:Anintroduction.ControlClin Trials.1999;20:l,15. 2,张子彬主编.充血性心力衰竭.第2版_一E京:科学技术文献 出版社,l997:298. 3,胡大一,刘晓惠.D一阻滞剂在充性心力衰竭治疗中的应用.临 床心血管病杂志,l998;3:l87,l89. 4,杨心田,国际治疗充血性心力哀竭的最新指导方向.临床心血管 病杂志,2000;9:429. 5.Australia/New,ZealandHeartfailureResearchCallaborativegroup. Randomized,Placebocontrolledtrialkfcarvedilolinpatientswith congestiveheartfailure.duetoischaemicheartdisease.Lancet, l997;349:375,380. 6.PackerM,BristowMR,CohnlN,eta1.Effectofcarvedilolon morbidityandmortalityinchronicheartfailure.NEnglJMed. 1996:334:l349,l355. 7.PackerM,CoatsAJS,FowlerMB,eta1.Effectofcarvedilolonsurvival inseverechronicheartfailure.NEnglJMed.200l;344: l65l,l658. 8.路富宽.卡维地洛治疗扩心病50例疗效观察.中华临床医药, 200l;9:75. 9.惠波.卡维地洛对充性心力衰竭患者心功能的影响.中华心 血管杂志,200l;7:430. 】0.戴闺柱.?一受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭冲华心血管杂志, 2002;6:383. 11.BriStOWMR.B—adrenergicreceptorblockadeinchronicheart failure,Circulation,2000.10l:558,569. 12.AdamsJrKF.WhichB—blockerforheartfailure?Editoria1.Am HeartJ.2001.14l:884,888. (上接440页) 采用20%三氯醋酸处理样品,可能对药物稳定性产生影 响,但样品处理到进样时间较短,且自动进样器设置4?, 对药物浓度影响很小,方法的回收率,及日内,日间精 密度均未受影响.固体分散技术可改善药物的溶出与 吸收,本文结果未显示受试制剂头孢呋辛酯分散片该特 点,可能与其在肠黏膜和血内水解而释放出头孢呋辛的 过程有关.头孢呋辛的药代动力学研究常采用微生物 方法"I,本试验用高效液相法来测定头孢呋辛的血药浓 度,方法简便,快速,重现性好,回收率高,灵敏度 高.18名志愿者从零时间至最终采血点的AUC,均符 合[AUCo,/A~Co. 】×100%>80%的要求.本研究结果显 示,单次口服国产头孢呋辛酯分散片后,受试制剂的 相对生物利用度Fr为100.68%?11.64%,受试制剂与 参比制剂的差异在?20%范围内.两种制剂的主要药 代动力学参数经方差分析显示无显着性差异(P>0.05). 表明两种制剂在人体内的动力学过程及吸收,分布, 消除性质tHfi~J,.经生物等效性统计分析,口服国产头 孢呋辛酯分散片和进口头孢呋辛酯片具有生物等效性. 试验期间未发生任何药物不良反应. 参考文献 1.DonnKH,JamesNC,PowellJR.BioavailabilityofCefuroxime AxetilFormulations.JPharSci,1944;JUN.83:842,844. 2KeesF,LukassekU,NaberKG,eta1.ComparativeInvestigations onBioavailabilityofCefuroximeAxetil.Arzneim,一Forsch./Drug Res,1991:AUG.41:843,846. 3.黄民.曾桂雄.黄丽慧,等.国产与进口头孢呋辛酯片的人体生物 等效性研究.中国临床药理学杂志,2000;16:359,364.