二醇及氨基醇类鬼臼毒素衍生物的合成

品熔点相同，混合熔 点不下降，并显示出相同的氢谱，由此可以判断，二者系同一化台物。 参照文献l11]中的一般方法，用 L 仰 还原3，高产率地得到了4。 在氨基醇 5和 6的合成中，4—0一乙基表鬼臼苦酰胺(9)是它们共同的中间体。根据文献_1 一 介绍的 1和 2的内酯环的性质及我们的实践，用 NH3不能打开 3的内酯环，因而要实现 3到 9的 直接转化是不可能的。为此，本文参照该文献的方法，首先采用亲核性比NH3强得多的 }I4打开 内酯环，得到 4—0一乙基表鬼臼苦酰肼(8)，然后再用 w 一2型 RaneyNi处理 8，使之转化成 9。 采用还原酰胺常用的方法，用 I．iAI ／THF在回流状态下还原9，即可得到5。由9到6的转化，显 然要通过 Hofmann重排反应。在实验中发现，要实现 9到 6的直接转化也是不可能的，因一9不溶 于水，致使 9的 Hofmann重排不能在水溶液中进行。为此，本文参 照文献[13J方法进行 9的 Hofmann重排，首先得到了氨基甲酸酯(10)。这步反应产率较低，究其原因，一是 9在 MeOH／ Dioxane中溶解度也不太好，因此所用溶剂量比文献l13]大得多，导致反应物浓度较低，反应较慢；二 是反应的最后阶段要加热到6o℃左右，在此条件下，未反应的 9容易发生醇解反应生成 3。在反应 过程中，已观察到了3的形成。为了提高 10的产率，我们曾尝试过用过量 9倍的gr2／MeONa试剂 与9反应，结果发现9并不生成 10，反而生成了少量芳环上一溴代的产物。因此，如何提高10的 产率，仍是一个亟待解决的问艇。参照文献 1¨ 方法，顺利实现了 l0到 6的转化。7的台成与4基 本相同。2与 i—PrOH在 t42S04存在下反应，即可得到 4—0一异丙基表鬼臼苦(11)。11的每谱 清楚地显示出，J3．4=4、62Hz，由此可知 4一OPt—i是 口型的。用 L 册 还原 儿 即可生成 7 2 实验 2．1 仪器与试剂 熔点用 Kofler显微熔点仪测定，温度计未校正。旋光用卜一20C型自动记录旋光仪测定。元素 分析用 Carlo Erba 1106型自动元素分析仪测定。IR用 FI一170X型红外光谱仪测定。KBr压 片。 HNMR用 BnLkerAM 400型核磁共振仪测定 ，CIi~13作溶剂，TMS作内标。MS用 VGZAB— Hs型质谱仪测定。鬼臼毒紊，兰州市七里河精细化工厂产品，m．P．182--184'C’[a] 一135。(c1．0， CHCI3)；薄层和柱层硅胶均为青岛海洋化工厂产品。 2．2 鬼曰苦(2) 按文献l 制备。经一次重结晶后，产率75％ 。经硅胶柱层析(CH2Ck：CH3COCH3=20：1，尺 =0．2)，得到分析用样品。m．P．222～224'C，[n]占-t-8．8。(c 0．52，CHC13)文献[ m．P．222～ 224'C’[n]D+5。(c0．092，CHCI3)；[文献 m．p．229~230'C’[n]D-t-8。(c0．5，cHCl3)。] 一：3431 (OH，br)，1768(C=O)，1593，1508，1477(Ar)cm～。 ：7．05(1H，s，5一H)，6．46(2H，s，2’，6’一 H)，6．37(1H，s，8一H)，5．95，5．93(2d，1~'t-I20)，4．54-4．41(3H，m，4一H，2×11一H)，4．10(1H， d，J=5．25I-Iz，1一H)，3．86(3H，s，4’一I~ -I3)，3．82(6H，s，3’，5’一OCH3)，3．79(1H，s，OH)，3．24 (all，dd，J 5．25，9．24I-Iz，2一H)，2．73(1H，m，3一H)plan。 ／z(％)：414(M ，9)，396(25)， 312(27)，168(37)，44(基峰)。 2．3 4—0一乙基表鬼臼苦(3) 5．og(O．012 too1)2溶于 400mL(6．7 ∞1)沸腾的元水乙醇，稍冷后，磁力搅拌下加入 24mL 维普资讯 http://www.cqvip.com 有 机 化 学 1998年 冰冷的EtOH／HzS04=1：1(v／v)溶液，回流 15mir~。冷水浴冷至室温，磁力搅拌下，滴加 10％碳酸 钠溶液 ，至pH=7-8。减压蒸去部分溶剂，至瓶中出现白色晶体后 ，倾人烧杯中，加水，析ttl大量白 色晶体。冰水冷却，抽滤，水洗，干燥，得 3的粗品。乙醇 ／水重结晶，得4．5g白色针晶3，产率 84 ％ 。m．p．151～152"(2，[Ⅱ] +42．4。(c 0．51，CHC13)[文献L 4。151．2～152．7℃，[Ⅱ] +45．2。(c 1， CHC13)]。 ：1766(C=O)，1590，1506，1482(At)era～。 ：6．92(1H．s'5一H)，6．51(1H，s，8一 H)，6．41(2H，s，2’，6’一H)，5．97，5．95(2H，2d，OCH／O)，4．40～4．33(4H，m，1一H，4一H，2×11 一 H)，3．86(3H，s，4’一OCH3)，3．81(6H，s，3’，5’一OCH3)，3．48～3．35(3H，m，4一ocH2，2一H)， 3．15(1H，m，3一H)，1．18(3H，t，CH3)ppm。 ／z(％)：442(M ，73)，3％(85)，338(24)，274(44)， 201(基峰)。 2．4 4—0一乙基裹鬼臼苦醇(4l 在干燥、无氧、冰水冷却及磁力搅拌下，将0．40g(0．90 m~o1)3溶于 20mL无水 THF的溶液， 滴加到0．30g(7．9rnn~1)L 在 10mL无水THF的悬浮液中。0℃下继续反应4h后，加人 2mL CH3(X)OEt淬灭反应，接着，滴人10％HC1，至pH=2～3。4×15mLCHC13萃取。CHC13液依次经 10mL饱和NaC1溶液、10mL饱和 N~CO3溶液、2×10 rrLL饱和 NaC1溶液洗涤，无水 MgSO4干燥。 过滤，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析 (CHzC12：C e(~---'H3=7：1，R =0．3)，得到 0．37g白 色针晶4，产率92％。m．P．185--187"(2，[口]占一25．6。(c0．50，CHC13)。 4}瑶Os，计算值：c，64．56； H，6．77。实测值 ：C，64．67；H，6．81。 ：3431(OH，br)，1589，1507，1482(Ar)c『n一 。 ：7．00 (1H，s，5一H)，6．3O(2H，s，2’，6’一H)，6．27(1H，s，8一H)，5．90，5．87(2H，2d，OCH20)，4．68(1H， 一 d，J=4．27}【z，4一H)，3．96(1H，d，J=9．99}【z，1一H)，3．91～3．60(15H，m，2×11一H，2×12一H， 3×0C ，4—0CH2)，2．67(1H，m，2一H)，2．58(2H，br，加 O后消失，2×OH)，2．41(1H，m，3一 一 H)，1．34(3H，t，CH3)ppm。 ／z(％)：446(M ，4)，428(2)，4OO(28)，339(基峰)，201(8)。 2．5 4—0一乙基表鬼臼苦酰肼 (8) 一 5．0g(0．011 too1)3，30mL(0．53mo1)85％水合肼及100mL甲醇，回流12h。蒸去甲醇，然后碱 压蒸去绝大部分水合肼，析出白色针晶。将晶体移人布氏漏斗中，水洗，抽滤，干燥，得 5．1g白色针 ～ 晶8，产率95％。用于反应的8不需提纯。硅胶柱层析(CHC13：CH3OH=25：1，Rf=0．2)，得到分 析用样品。m．P．106～108"(2，[d憎一62．4。(c0．51，CHC13)。Ce4H30N2os，计算值：C，砷．75；H，6．37； N，5．91。实测值 ：C，60．82；H，6．35；N，5．79。 ：3465，3241(br，OH，NHNH2)，1662(C=O)， 1590，1506，1483(Ar)em_。。8}I：8．07(1H，s，CON3-I)，7．O8(1H，s，5一H)，6．36(2H，s，2’，6’一H)， 6．30(1H，s，8一H)，5．90，5．89(2H，2d，OCH20)，4．84(1H，d，J=4．23Hz，4一H)，4．43(1H，d，J： 一 11．55Hz，1一H)，4．03～3．45(14H，m，3×OCH3，2一H，2×11一H，4一OCH2)，2．86(1H，m，3一 H)，1．95(2H，s，NH2)，1．74(1H，s，OH)，1．37(3H，m，CH3)ppm。m／z(％)：474(M ，0．4)，442 一 (46)，428(24)，396(75)，339(75)，201(基峰)，59(36)。 2．6 4—0一乙基表鬼臼苦酰胺 (9) 一 40g铝镍合金粉新 制的w 一2型RaneyNill 、150mL无水 乙醇及4．8g(0．010too1)8回流 5．5h。冷却，过滤，3×10mL无水乙醇洗涤 Raney Ni，蒸去部分乙醇，至瓶中刚刚出现白色晶体。 ’ 乙醇 ／水重结晶，得3．0g白色晶体9，产率65％。m．P．208--21012，[n] 一26．2。(c0．51，CHC13)。 c24H29NOs，计算值：C，62，73；H，6．36；N，3，05。实测值 ：C，62．67；H，6 33；N，3．00。 ：3415， ’ 3363，3201(OH，br，NH2)，1662((；=O)，1591，1505，1482(Ar)crn_。。占H：7．04(1H，s，5一H)，6．31 (2H，s，2’，6’_H)，6．27(1H，s，8一H)，5．91，5．89(2H，2d，OCH20)，5．95，5．80(2H，2br，加 O后 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 1期 秦丙昌等：二酵及氨基酵类鬼臼毒紊衍生物的合成 47 消失，CONH2)，4．69(1H，d，J=4．231-Iz，4一H)，4．36(1H，d，J=10．90t-lz，l—H)，3．93～3．62 (13H，ril，3×OCH3，2×11一H，4一OCH2)，2．86(1H，dd，J=3．98，10．901-Iz，2一H)，2．74(1H，nrl，3 一 H)，1．34(3H，t，CH3)，1．26(1H，s，加 O后消失，OH)ppm。m／z(％)：442(17)，413(18)，396 (32)，339(基峰)，201(47)，44(29)。 2．7 (1R，2s。3R，4s)一1—3’．4’，5’一三甲氲基苯基一2一氨甲基 一3一羟甲基一4一乙氲基 一 6．7一亚甲二氲基一1，2．3．4一氢萘 (5) 在干燥、无氧及磁力搅拌下，将0．50g(1．1mmo1)9溶于25mL无水 ，rI{F的溶液，滴加到0．30g (7．9retoo1)HA1H 在 5mL无水TI-W 的悬浮液中。回流20h后，冷至0℃，加入 1．8mLCH3COOEt 淬灭反应，然后加入 30mL 10％Ha使呈强酸性。用 20mL乙醚洗涤，弃去乙醚液，在水溶液中加 入20％NaOH溶液，调节PH至 11。3×30mL乙醚萃取，乙醚液经饱和NaCI溶液洗涤， o 干 燥。过滤，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析(CHC13：CH3OH=10：l，R 0．2)，得到0．28g白色 晶体6，产率58％。nr1．P．159--1112，[d] 一69．2。(c 0．53，CHC13)。GMH3lNo7，计算值：c，64．70； H，7．0l；N，3．14 实测值：C，64．77；H，7．02；N，3．18。 一：3420(OH，br，NH2)，1591，1504，1482 (Ar)crn一 。 ：7．02(1H，s，5一H)，6．35(2H，s，2’，6’一H)，6．20(1H，s，8一H)，5．88，5．86(2H， 2d，ocH2O)，4_89(3H，br，加 O后消失，OH，Ⅻ )，4．66(1H，d，J=4．251-Iz，4一H)，3．93-3．55 (14H，m，1一H，3×OCH3，2×11一H，4一ocH2)，2．98(1H，d，12a—H)，2．82～2．66(2H，m，12B— H，2一H)，2．36(1H，m，3一H)，1．32(3H，t，CH3)pgrn。m／z(％)：399(6)，352(13)，339(4O)，30(基 峰)。 2．8 氨基甲酸酯 (10) 在干燥、一45℃及磁力搅拌下，将 0．12~ (2．31mmo1)Br2溶于 2mL甲醇的溶液，慢慢滴加到 0．15g(6．5retoo1)Na与 3．5mL甲醇反应形成的溶液中。待溴颜色消失后，在 一40℃左右慢慢滴人 1．0g(2．2rnn~1)9在 20mL二氧六环和 20mL甲醇中的溶液。此时有大量 9析出，搅拌困难，补加 10mL甲醇。在 一40℃、一20℃各保温2h。自然升至室温，加热回流 15rain。冷却，醋酸酸化，减压 蒸去溶剂。残余物中加水，320mL氯仿萃取。氯仿液依次经10mL饱和Na2CO3溶液、2×10mL饱 和Nac1溶液洗涤，无水 MgSO4干燥。过滤，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析(CH2C12： CH3e(~H3=20：1，Rf=0．2)，得到 0．25 g白色片状晶体 10，产率 25％ 。m．P．148～14912， ] +l37 cO．50，CHCI~)。c H27NOs，计算值：c，63．01；H，5．95；N，3．06。实测值：c，63．09； H，5．9o；N，3．03。~ ：3333(NH)，1709，a673(N(Xh)，1591，1504，1480(Ar)cm～。8H：6．90(1H， s，5一H)，6．39(2H，s，2’，6’一H)，6．25(1H，S，8一H)，5．93，5 91(2H，2d，OCHzO)，5．14(1H，br 加 D2O后消失，CONH)，4．71(1H，d，J=5．74Hz，4一H)，4．45～4．40(2H，nrl，2×11一H)，4．04(1H， d，J=10．041-Iz，l—H)，3．88(3H，s，4’一OCH3)，3 一 H，4一OCH2)，3．01(1H，m，3一H)，1．27(3H，t 411(36)，352(2O)，312(基峰)。 80(6H，s，3’，5’一OCH3)，3．76～3．50(3H，nrl，2 CH3)pgm。m／z(％)：457(M ，32)，428(4)， 2．9 (1R．2s．3R．4S)一1—3’。4’．5’一三甲氧基苯基一3一羟甲基一2一氨基一4一乙氧基 一6．7 一 亚甲二氲基一1．2．3，4一氢萘 (6) 100n~(0．219mmo1)10及 1．5gNaOH溶于 15mL90％乙醇，回流 15h。减压蒸去溶剂，残余物 中加水，3×10mL乙醚萃取。乙醚液经饱和NaC1溶液洗涤，无水K2co3干燥。过滤，减压蒸去溶 剂，残余物经硅胶柱层析(CHC13：CH3OH=10：1，R =0．2)，得到79rng~色晶体6，产率84％。n1．p- 127～128．5℃，[a 一1290。(c 0．加，CHCh)。Ca3H~gNO7，计算值：c，64 02；H，6．77；N，3．25。实 维普资讯 http://www.cqvip.com 有 机 化 学 1998年 测值：C，63．96；H，6．80；N，3．16 ：3340，3275(OH，br，N1-12)，1590，1506，1483(Ar)CITI r。c 7．01(1H，s，5一H)，6．37(2H，s，2’，6’一H)，6．24(1H，s，8一H)，5．91，5．88(2H，2d，ocH2o)， 4．63(1H，d，J：4．69t-~，4一H)，4．01N3．59(15H，m，1一H，2×11一H，3×oeu3，4一OCU2，2一 H)，2．84(3H，br，加 O后消失，NH2，OH)，2．78(1H，m，3一H)，1．33(3H，t，CH3)ppm。m／z (％)：431(M ，3)，加2(51)，354(20)，312(基峰)。 2．10 4一O一异丙基表鬼臼苦(11) 参照3的制法，0．50g(1．2retoo1)2，82．4mL(1．07mo1)i—PrOH及 2．4mL(0．044mo1)H2SO4 在 80℃反应15分钟 。经硅胶柱层析(pet ether：CH3(i~32Et：CH3C ：10：1：1，Rf：0 2)， 得0．36g白色针晶ll，产率65％ 。．m．P．73N75'C-[d] +12．9。(c 0．75，CHC13)。 Os，计算 值：c，65．78；H，6．18。实测值：c，65．87；H，6．16。 ：1767(C：O)，1589，1505，1482(Ar)cm～o 8 6．95(1H，s，5一H)，6．53(1H，s，8一H)，6．39(2H，s，2’，6’一H)，5．97，5．94(2H，2d，OCH20)， 4．47(1H，d，J=4．62 Hz，4一H)，4．38(1H，m，11一H)，4．35(1H，d，J=10．60t-~，1一H)，4．27占H， m，11一H)，3．85(3H，s，4’一oeu3)，3．80(6H，s，3’，5’一oeu3)，3．58(1H，m，4一OCH)，3．36 (1H，dd，J=3．85，10．60t-~，2一H)，3．12(，1H，m，3一H)，1．18，1．08(6H，2d，2×o{3)ppm。 ／z (％)：456(M ，27)，396(94)，381(7)，201(基峰)，43(31)。 2．11 4—0一异丙基表鬼臼苦醇(7) 参照 4的制法 ，用 0．15g(4．0retoo1)L 还原 0．23g(0．50retoo1)11。经硅胶柱层析 (cc14： C~ Et=10：7，Rf=0．2)，得0．20g白色针晶7，产率 86％。m．P．175～177℃．[n] 一13．5。(c 0．50，CHC13)。 5H32 ，计算值：C，65．20；H，7．00。实测值 ：C，65．13；H，7．02。 ：3377(OH， br)，1589，1505，1484(Ar)crn一1。8H：6．98(1H，s，5一H)，6．31(2H，s，2’，6’一H)，6．25(1H，s，8一 H)，5_88，5．87(2H，2d，OCH20)，4．76(1H，d，J=3．94Hz，4一H)，4．03～3．59(15H，m，1一H，2× 11一H，2×12一H，3×oeu3，4一OCH)，2．75(2H，br，加 。后消失，2×OH)，2．62(1H，m，2一 H)，2．17(1H，m，3一H)，1．33，1．31(6H，2d，2×CH3)ppm。m／z(％)：460(M ，11)，442(3)，400 (基峰)，339(57)，43(62)。 7 8 9 10 1l 参 考 文 献 与 注 释 新化舍物命名参照：Anjan,~a'nurthy C，Rm K M L．Ind／o~J c 删 ，1987，2韶 ：131 国家医药管理局中草药情报中心站编 《植物药有效成分》，人民卫生出版社：北京，1986，P．849 马辰．罗淑荣．中草药 ，1992．23；271 Hartwell J L，SchreekerAW J．Am． 鼬 ．，1951，73；2909 文献[4]未能表征 12的c|构型，Ay惜 DC．LiraCK J．C．S．PerklnI，1972．1350．通过氢谱解决了这个问 l3的轴400MI-~，C1~13)：6．80(1H，s，5一H)，6．52(1H，s，8一H)．6 25(2H．5，2’，6’一H)，5．97，5．94(2H，2d． OCHzO)，4．59(1H，d，J=5．161-Iz．1一H)，4．42(1H，d．J：2．58Hz．4一H)，4．36～4．28(2H，m，2 ×ll—H)，3．78(3H，rll，4’一OCH3)，3．72(6H，s．3’，5’一OCH3)，3 55-3．51(2I-I，m，4—0c )．3．39(1H，dd． J=5．16，13．94Hz，2一H)．2．87(1H，m，3一H)，1．21(3H，t，CH3)ppm BrewerCF． ke JD，HorwltzSB．J．Mea1． ．，1979，22：215 庄武 ，王志光 ．尹述凡，金仙明，马维勇，张椿年，陈秀华．中国医药工业杂志．1991，22：446 Gensle~W J．GatsonisCD J．Org C ，l966，3I：3224 王志光，马维勇，张椿年．化学学报，1992，50：698 AyresDC，PauwelsP J S．J．[ ．Soc ，19 ，5025 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 1期 秦丙昌等：二醇及氨基醇类鬼臼毒索衍生物的合成 49 l2 Rutschmann J，Renz J Helv．Chim．Acta ，1959，42：890 13 Radii& P，Brown L R Synthes／s，1974，290 14 M l1i∞ E，t3altzlyR．J o,g．Chem．，1958，23：2029 15 Gel~erW J，AhmedQA，Muljiax6．Z，GatsonisCD．J．Am．Chem Soc，1971，93：2513 l6 王葆仁．《有机合成反应》，上册，北京：科学出版社，1981，P167 Synthesis of Podophyilotoxin Derivatives with Diois or Anlino alcohols QIN BIng—Chang ， CHEN Nmg， WU An—Xin， TIAN Yuan， PAN Xin—Fu (／：~ tment矿 C 缸 ＆ Nat~ dLaboratoryofAt~ Organ~Chemistry， LanzhouUnlvers ，730000Lanzhou) Abstract Four Podo~)hyHotoxin (1)derivatives with diols O1"amino alcohols，4一O — Ethylepipicmlxxtophyllol(4)，(1R，2S，3R，4S)一l一3’，4’，5’一Trimethoxyphenyl一2一 aminomethyl一 3 一 hydroxymethyl一 4 一 ethoxy 一 6，7 一 methylenedioxy 一 1，2，3，4 一 tetrahydronaphthalene(5)，(1R，2S，3R，4S)一1—3’，4’，5’一Trimethoxyphenyl一3一 hydroxymethyl一2一amino一4一ethoxy一6，7一methylenedioxy—l，2，3，4一tetrahydronaphthalene( 6)and4一O —i (7)have been synthesized starting from 1．4～7 and imermediates 8～l1 are all new compounds． Key words podoph~lotoxin，diols，amino aloohols，synthesis 维普资讯 http://www.cqvip.com