胰岛素抵抗不能影响社区HIV／HCV感染者的持续病毒学应答

胰岛素抵抗不能影响社区HIV／HCV感染者的持续病毒学应答 胰岛素抵抗不能影响社区HIV,HCV感染 者的持续病毒学应答 第3O卷第4期国外医学医学地理分册 2009年12月FOREIGNMEDICALSCIENCESECTIONOFMEDGEOGRAPHY Vo1.3ONO.4 Dec.2009?217? 胰岛素抵抗不能影响社区HIV/HCV感染者的 持续病毒学应答 黄崇亚(介评),王明旭(审校) (西安交通大学医学院公共卫生系,陕西西安710061) 摘要:为评价胰岛素抵抗对持续病毒学应答的影响,从接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗的HIV/HCV合并 感染者中选择155名研究对象进行多中心队列研究,主要的结果变量是持续病毒学应答.研究结果显示:55名患者 获得持续病毒学应答,其中42名胰岛素抵抗指数小于4的患者获得持续病毒学应答,13名H0MA>4的患者获得 持续病毒学应答,但无统计学差异(P—O.27).对基因1型和4型感染者分析结果显示:HOMA<4和>4的患者的 持续病毒学应答无统计学差异(P—o.8).多变量分析结果显示:基因3型,基线HCV病毒载量和基线LDL胆固醇 水平能够影响HIV/HCV合并感染者的持续病毒学应答,而胰岛素抵抗对持续病毒学应答无影响. 关键词:胰岛素;HIV/HCV;病毒学应答 中图分类号:R512文献标志码:A文章编号:1001—8883(2OO9)04—0217—04 高效抗逆转录病毒疗法应用以来,HIV感染者 伴发的丙型肝炎越来越引起人们的重视,肝脏疾病已 成为HIV/HCV合并感染者的主要死因.抗HCV 成为此类患者治疗的重点,然而接受聚乙二醇干扰素 和利巴韦林联合治疗的HIV/HCV合并感染者的持 续病毒学反答率仅有27%,44.因此,找出并控 制影响持续病毒学应答的因素成为提高持续病毒学 反答率的重点. 胰岛素抵抗在HIV/HcV合并感染者,特别是 那些接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV/HCV合并感染 者中经常发生.HIV/HCV合并感染者中的高胰岛 素抵抗率提示我们,胰岛素抵抗可能会影响治疗的持 续病毒学应答.这项研究的目的是评价基线胰岛素 抵抗水平是否会对接受慢性丙型肝炎抗病毒治疗的 HIV/HCV合并感染者的持续病毒学应答产生影响. 2001年1O月至2006年6月研究者对西班牙4家社 区保健医院的1899名HIV/HCV合并感染者进行 随访.有269例感染者接受了聚乙二醇和利巴韦林 联合治疗.所有患者的血清样品均为隔夜并禁食 12h后抽取.研究对象的选人:?年龄大于18 岁;?接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗前没 有进行过抗HCV治疗;?保存有一份抗HCV治疗 DOI:10.3969/j.issn.1001.8883.2009.04.018 收稿日期:2009—09-08修回日期:2009-10-18 通讯作者:王明旭,教授,硕士生导师. E-mail:wangmx601@mail.xjtu.edu.an 作者简介:黄崇亚(1976一),男(汉族),硕士在读.研究方向:社区公共 卫生与公众健康研究 前3个月收集的冰冻血清样品;?联合治疗结束后随 访至少6个月,以估计持续病毒学应答,糖尿病患者 被排除.所有研究对象均接受聚乙二醇干扰素JP2 a一2a(180g/周)或a一2b(1.5/~g/kg?周)Jm利巴韦 林(8OO,1200mg/d)联合治疗.联合治疗开始后 24周内,患者每4周被评估一次,此后每8,12周评 估一次.所有基因1型或4型HCV感染者在48周 停止治疗,基因3型感染者在24周或48周停止治疗 由主治医师来决定.测定治疗过程中第12,24和48 周及治疗结束后第24周时的血浆HcV—RNA水 平,无应答者在第12或24周停止治疗. 研究的主要结果变量是持续病毒学应答,即治疗 结束后第24周时血浆中未到HCV—RNA;第12 周时血清HCV_RNA水平没有减少或24周时血浆中 仍能检测到HC,RNA视为无应答;治疗终末应答为 治疗按计划终止时血浆中检测不到HCV一.治 疗效果采用意向治疗分析法,所有缺失值均视为治疗 无效.此外还应用完成治疗分析法,各种原因导致的 抗HCV治疗没有完成或治疗后没有完成24周随访者 被排除.对患者禁食12h后并隔夜抽取的血液样品 立刻冰冻,测定第一次解冻后血液中的胰岛素水平. 葡萄糖水平通过标准在新鲜血清中测得,血清胰 岛素在实验室中通过化合光免疫分析法测定,胰岛素 抵抗由静态模型方法确定.计算为:空腹胰岛素 (U/L)×空腹血糖(retool/L)/22.5. 血浆HCV—RNA水平通过定量聚合酶链反应测 得.HCV基因型由线性探针检测确定.肝脏活组织 国外医学医学地理分册第3O卷 病理样本由研究中心有经验的病理学专家进行分析. 按META—VIR评分对坏死性炎症活动划分等级. 肝脏纤维变性程度根据Scheuer修定的KnodellHAI 评分系统进行评定.设a一0.05,』9—12,有无胰岛 素抵抗组的持续病毒学应答率之差为15%,两者按 照1:3匹配来估算样本量为150名患者.结果 的分析包括与持续病毒学应答有关的变量,如年龄, 性别,体重指数,饮酒量,基线CD4细胞计数及HIV 病毒载量,高效抗逆转录病毒治疗,基线AI|水平, HCV基因型,基线HCV病毒载量,肝脏纤维化程 度,聚乙二醇干扰素类型,抗HCV疗程,依从性及基 线总胆固醇,LDL胆固醇,HDL胆固醇,甘油三酯和 HOMA水平.对HOMA用两种方法进行分析,一 种是作为连续型变量,另一种是作为分类变量.作为 分类变量时,HOMA值根据不同的分界点进行分类 (中间值4和2).此前的研究中,4或接近4的数值 被用作分界点来定义胰岛素抵抗,因为它能代表白色 人种不患糖尿病风险的第9O百分位数;临界点2则 用来定义HCV单一病毒感染者的胰岛素抵抗.连 续性变量用四分位数间距描述(Q3一Q1),分类变量用 相对数描述.连续型变量服从正态分布则用 Student'St检验进行比较,如果不服从正态分布则 用Mann-WhitneyU检验进行比较.分类变量比较 采用2检验或Fisher检验.单因素分析中,与持续 病毒学应答有关的变量P<0.1则进入多元分析. 以持续病毒学应答作为因变量进行逐步logistic回 归分析.如果P<O.05则认为该变量有统计学意 义.计算各自的调整比值比(AOR)和95置信区 间,模型的灵敏度,特异度,阴性预测值和阳性预测 值,统计分析用SPSS14.0进行. 接受抗慢性丙型肝炎治疗的269例患者中有 155例白种人患者符合选人标准进入这项研究.114 名患者被排除的原因分别为:确诊为糖尿病,接受过 抗HCV治疗或缺乏治疗前3个月的血清标本,所占 比例分别为1O,15和75.HOM.A~4的患者 有45名.基因3型感染者的HOMA值与基因1或 4型感染者无统计学差异(P一0.3).129名感染者 进行肝脏活组织检查,肝活检标本长度的四分位间距 (03一Q1)是17mm,86例患者肝活检标本的最小长 度是15mm.纤维化程度较高(?F3)患者的H0一 MA值与纤维化程度较低的患者的HOMA值相比 有统计学意义(P=0.08). 98名患者完成全程治疗,14名患者因药物的副 作用停止治疗,9名患者退出研究,34名患者在12或 24周时无应答而没有完成治疗.84名患者出现治疗 终末应答.55名患者获得持续病毒学应答,其中29 名患者为基因3型,26名患者为基因1或4型.只 有9名基因3型患者完成24周的治疗.基因3型患 者治疗24周时的持续病毒学应答率(55)与48周 时的持续病毒学应答率(52)相比无统计学差异(P —O.8).获得持续病毒学应答者和无应答者的利巴 韦林使用剂量无差别(P一0.5),分别为13.8mg/kg 和14.8mg/kg.逐步logistic回归分析结果显示,基 线HCV病毒载量,HCV基因型和基线LDI胆固醇 与持续病毒学应答有关.单因素分析结果显示HO— MA与持续病毒学应答无关,但使其强行进入logis— tic回归模型也得到同样结果,完成治疗分析也得出 类似的结果. 对接受高效抗逆转录病毒治疗的129名患者进 行分析得到类似的结果.1o名HOMA?4患者和 36名HOMA~4患者获得持续病毒学应答,但无统 计学意义(P一0.18).单因素分析结果显示影响持 续病毒学应答的因素有:女性(P=:=0.02),基因3型 (P<O.0001),纤维化程度高(P===0.1),未检测到 HIV病毒(P一0.09)及基线LDL胆固醇水平?lg/L (P一0.1).logistic回归分析结果确认基因3型 (AOR=4.45,95CI:1.76,11.23,P=0.002)和基 线LDL胆固醇水平?1g/L(AOR一2.87,95CI: 1.O8,7.61,P=O.03)与持续病毒学应答有关. 25名HOMA值大于或等于中位数患者和30名 HOMA值低于中位数患者获得持续病毒学应答,但 无统计学差异(P—O.25).HOMA?4和HOMA< 4患者的持续病毒学应答率也无差别.对HOMA~ 2和HOMA~2患者的分析也得到类似的结果,46 名HOMA%2患者中有20名获得持续病毒学应答, 109名HOMA?2的患者中有35名患者获得持续病 毒学应答,无统计学差异(P一0.17).有应答者和无 应答者的基线HOMA值无统计学差异(P—O.17). 不考虑HOMA值,按基因型分组分析结果显 示:基因1和4型感染者的基线HOMA与持续病毒 学应答无关,而基因3型感染者的基线HOMA与持 续病毒学应答有关.HOMA<4的基因3型感染者 中有23例获得持续病毒学应答,而HOMA?4的基 因3型感染者中只有6例获得持续病毒学应答,无统 计学差异(P一0.14).对基因1和4型感染者多变 量分析结果显示:基线LDL胆固醇?lg/L(P一 0.004)和高度纤维化(P一0.03)与持续病毒学应答 有关.这项研究中,基因3型感染者由于数量较少而 不能进行多因素分析. 该项研究中有102名患者获得早期病毒学应答. 4期黄崇亚,王明旭.胰岛素抵抗不能影响社区HIv/HCV感染者的持续病毒学应答 获得早期病毒学应答者的HOMA值与无应答者相 比无统计学差异(P一0.6),分别为2.97(1.88, 4.47)和2.84(1.71,3.86).基线HOMA值不能够 预测早期病毒学应答.HOMA值高于和低于中间 值并获得早期病毒学应答者分别为52例和50例,无 统计学差异(P一0.9).以HOMA=2为分界点进行 分析得到相同结果.这项研究结果显示胰岛素抵抗 不能预测HIV/HCV合并感染者的持续病毒学应 答.患者的持续病毒学应答与基因型,血浆HCV病 毒载量和基线LDL胆固醇水平有关.不同分析方法 显示持续病毒学应答与胰岛素抵抗无关,这一点可以 从HCV基因1或4型感染者看出,不同HOMA水 平者的持续病毒学应答率没有差别.这项研究存在 一 些缺陷:一方面,它是一个回顾性研究,容易出现回 忆偏倚,然而本次研究结果与已报道的设计严密的临 床试验研究和队列研究的结果相似,说明回忆偏倚影 响不大;另一方面,研究对象不能代表所有的HIV/ HCV合并感染者,所选研究对象是那些能够较好的 控制HIV感染且依从性好的感染者.尽管研究存在 缺陷,但结果与之前报道的研究结果没有差别.这项 研究要求两组的持续病毒学应答率之差达到15%才 有意义,但研究结果显示两组的持续病毒学应答率之 差无统计学意义.然而即使差别有统计学意义,也缺 乏I艋床资料的支持.但该项研究的样本量足以发现 HIV/HCV合并感染者的持续病毒学应答与已知影 响因素的关系,如基因型和病毒载量.如上所述,胰 岛素抵抗不能预测HIV/HCV合并感染者的持续病 毒学应答.尽管有些因素没有纳入到基因3型感染 者的分析中来,但也不会影响到基因1或4型的分析 结果,因为不同分类分析结果都没有发现持续病毒学 应答率的差别.这项研究结果与HCV单一病毒感 染者研究的结果不同.原因可能在D'Souza等进行 的研究中,亚洲人种占研究对象的一半.这些研究对 象相对于其他的研究对象有较高的胰岛素抵抗指数. 在亚洲人群中,空腹胰岛素水平和HOMA能够预测 持续病毒学应答,由于它们之间存在明显的相关,研 究者无法区分这三个变量的独立作用.在西班牙的 研究中,基因1或4型患者有胰岛素抵抗(HOMA> 2)和无抵抗者的持续病毒学应答率分别为32.8和 60.5,但没有使用HOMA一2以外的分界值来分 析持续病毒学应答率,而且一些在之前研究中已经证 明能够预言持续病毒学应答的因素(LDL胆固醇)在 这项研究中未分析.之前的研究对HOMA的分析 可能不够全面.在该项研究中,采用两种方法对 H0MA进行分析,一种是作为连续型变量,另一种 是作为二分类变量,以中间值2和4作为分界点进行 分类,4能作为不同代谢情况下胰岛素抵抗者和无抵 抗者的分界值,因为HOMA~4的个体(被定义为胰 岛素抵抗个体)中2型糖尿病的发病率是其他个体的 8倍.两种方法得到了相似的结果,增强了研究结论 的可靠性. 胰岛素抵抗是新陈代谢综合征的基础.除胰岛 素抵抗外,新陈代谢综合征的一些特征,如皮脂腺病 或肥胖症能够影响HCV单一病毒感染者抗HCV治 疗的效果.然而HIV/HCV合并感染者与HCV单 一 病毒感染者的情况不同,肥胖病在HIV/HCV合 并感染者中并不常见.这项研究中只有四分之一的 患者BMI~25,而胰岛素抵抗患病率较高,29的患 者H0MA?4.这项研究中肥胖病,高甘油三酯,低 HDL胆固醇水平及胰岛素抵抗与持续病毒学应答没 有关联.脂肪肝与持续病毒学应答没有关联的研究 结果与APRIC0T研究是一致的.遗憾的是,该项研 究没能评价脂肪变性对结果的影响,因为在所有参与 研究的医院中它不作为一个常规的评价因素.然而, 据我们所知,在接受联合治疗的HIV/HCV合并感 染者中进行的研究都没有发现持续病毒学应答与脂 肪变性的联系.除病毒因素以外,还有其他一些已知 的因素影响着HIV感染者的治疗效果,如CD4细胞 计数及其他一些抗逆转录病毒药物,这些情况在 HCV单一病毒感染者中不存在.从以上分析来看, 与其他因素相比,肥胖及相关的新陈代谢症状对治疗 应答率的影响很小. 该项研究是分析HIV/HCV合并感染者胰岛素 抵抗与持续病毒学应答关联的第一项研究.Nasta 和他的合作者认为胰岛素抵抗能够影响快速病毒学 应答.他们对74例合并感染者进行分析,27的感 染者HOMA?3,54的感染者HOMA~3获得快 速病毒学应答.仅考虑基因1或4型感染者时,胰岛 素抵抗的影响减少,HOMA~3和?3的快速病毒学 应答率分别是26和15,遗憾的是没有获得持续 病毒学应答的信息.,而该研究没能评估快速病毒学应 答.这项研究评价了与抗HCV治疗相关性最大的 临床终末应答,研究结果表明胰岛素抵抗不能预测基 因1或4型感染者的快速病毒学应答和持续病毒学 应答.因此,根据该项研究结果,胰岛素抵抗对快速 病毒学应答及终末应答没有影响.但我们不能排除 胰岛素抵抗对基因3型感染者的影响,在以后的研究 中应当对此进行评价. 研究发现与持续病毒学应答有关的影响因子具 有多样性.基因型,HCV病毒载量与持续病毒学应 国外医学医学地理分册第3O卷 答的关联在之前的研究中已经阐明.但这项研究显 示基线LDL胆固醇与持续病毒学应答有关联,之前 在HCV单一病毒感染者和HIV/HCV合并感染者 中进行的研究得出的结果不一致,实验性研究显示 LDL受体是HCV细胞受体之一,且LDL胆固醇抑 制LDL受体与HCV的结合.因此,LDL胆固醇水 平可能影响HCV对肝细胞的感染,进而影响治疗的 应答. 总之,研究显示,胰岛素抵抗不是接受聚乙二醇 干扰素和利巴韦林联合治疗的HIV/HCV合并感染 者持续病毒学应答的一个影响因子.因此对HIV/ HCV合并感染者进行抗慢性丙型肝炎联合治疗效果 低下的原因不能归因于胰岛素抵抗,应进行进一步的 研究.而且,这项研究不支持减少胰岛素抵抗药物格 列酮类的使用. 参考文献: [1]MERCHANTEN,DELOSSANTOS—GILI,MerinoD,eta1. 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(上接第216页) 一 种诱发机制,而且在一些调查中,有人建议使用一 些特殊的螯合剂(曲恩汀). 3.2锌和心肌病活性氧在氧化损伤中起着重要的 作用,并且可能通过与蛋白质或脂质膜的反应,导致 心肌功能障碍.锌存在于多种酶中,如超氧化物歧化 酶和谷胱甘肽过氧化物酶.在超氧化物歧化酶释放 的氢氧自由基缺乏的情况下,超氧阴离子群与过氧化 氢反应,导致细胞膜脂质的过氧化.此外,继心力衰 竭时心房利钠肽发生活化,尿锌排泄量增加之后可能 会导致血浆和红细胞中锌浓度的二次降低.锌的初 次和二次缺乏会引起心肌结构性和功能性障碍.虽 然在以往的一些研究中有报道称与正常健康人相比, ISCMP患者的血清锌浓度发生降低,但是对于这方 面的研究,我们并没有发现显着性的差异(1.05? 0.28vs.1.12?0.42,P一0.42). 患者与健康志愿者锌/铜比值的比较.在某些临 床条件下测定锌/铜比值要比单一的测定锌和铜更加 合理.例如,类风湿性关节炎中可观察到血清锌浓度 的降低,血清铜浓度的升高,以及锌/铜比值的降低. 而且,锌含量和锌/铜比值的降低被认为是某些癌症 的危险因素,如甲状腺癌.在本次调查中,除血清铜, 锌浓度之外,经计算所得的ISCMP患者和正常健康 人的锌/铜比值并没有显着性差异. ISCMP患者的高血清铜水平可能提示了铜在心 肌病中所发挥的作用,或者血清铜水平的二次升高可 能是由心肌病所导致的结果.对于利用铜螯合剂来 减少缺血性心肌病的症状或延缓其进展还需要进行 大量的临床实验做进一步的研究.尽管正常健康人 体内的锌含量要高于ISCMP患者,但是这种差异并 无统计学意义. 参考文献: [1]SHOKRZADEHM,GHAEMIANA,SALEHIFARE,eta1.Se— rumzncandcopperlevelsinischemiccardiomyopathymJ].Biol TraceElemRes.2009,127(2):116—123. 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