抗肿瘤药物的研究进展

抗肿瘤药物的研究进展 摘 要 肿瘤是是严重危害人类健康的顽症, 来随着多种因素的影响, 肿瘤的发病率呈不断上升趋势。因此寻求高效、低毒的抗癌药物已成为人类不懈努力的方向和奋斗目标。目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种，在提高患者生存时间和改善生活质量方面取得了明显进展。本文通过查阅肿瘤相关文献，归纳和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，本文将就其中一些热点领域及其最新进展作一简述，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号 转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。分子靶向药物的临床使用经验表明开发不易耐药的多靶点激酶抑制剂和高效低毒的细胞毒类药物仍是抗肿瘤创新药物研发的主体。 关键词:肿瘤; 抗肿瘤药物;细胞毒性; 分子靶向药物; 一、前 言 癌症是严重危害人类健康的顽症，专家预计，癌症将成为危害人类健康、夺取人类生命的第一杀手，因此寻求高效、低毒的抗癌药物已成为人类不懈努力的方向和奋斗目标。 1、研究的目的和意义 恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，目前世界上每年发现的癌症患者约635万人,死于癌症的约430万人，我国年发病人为120万，死亡为9万,发病率最高的为胃癌,依次为肺癌,肠癌，肝癌，乳腺癌等，现有180万肿瘤患者需要治疗，癌症的发生与死亡日趋严重之势，有些地区巳占人口死亡原因之首位。 抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。药物治疗，手术治疗和放射治疗是癌症治疗的三大手段.近年来，药物治疗进展显着，药物治疗不仅使相当数量的癌症得到缓解，并巳成功地治愈七种癌症,如今肿瘤化疗不仅单独使用联台化疗，还配台手术放射等综台治疗，够理想,因此，寻找新嗣选择性高、毒性低的药物成为当前癌症治疗研究的主要课题。随着对肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药近年来,随着分子肿瘤学的发展,恶性肿瘤发生、发展的机制正被逐步阐明,抗肿瘤药物的研发理念也发生了重大转变,目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统抗肿瘤药物转 2、抗肿瘤药物简介 肿瘤的治疗是一项综合，需要手术、放射治疗、内科治疗相结合，才能达到提高治愈率和改善病人生活质量的目的。肿瘤药物非常广泛的应用于临床上。 抗肿瘤药物按作用机制可分为5大类:一、影响核酸(DNA和RNA)生物合成的药物:如氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤等。二、直接破坏DNA结构与功能的药物:如烷化剂、铂类制剂和抗肿瘤抗生素等;三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物:如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等;四、影响蛋白质合成与功能的药物:如长春碱类、紫杉醇;五、激素类:如雌激素、雄激素、抗雌激素、肾上腺皮质激素等。 二、新的细胞毒类抗肿瘤药 目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。因此，细胞毒性药物的发展战略是:?针对实体瘤，改进筛选方法，提高筛选效率;?重视从天然产物(植物、海洋生物等)中寻找新的化学结构;?针对关键靶点如拓扑异构酶(TOPO)、微管系统(microtubule system)、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)、DNA聚合酶(DNA polymerase)、DNA引物酶(DNA primase)等，提高选择性; ,1,?克服耐药性。近10年来，细胞毒性抗肿瘤药物的研究和开发有了显著的进展，美国国家癌症研究所(NCI)与制药公司和科研机构合作，现有一批前景良好的 ,2,新化合物正在临床前和临床I期研究阶段，见表2.1。 表2.1 NCI正在研究中的细胞毒类抗肿瘤新物质 性质或作用体内有效研究阶合作研究机 化合物 机制 移植瘤 段 构 DNA嵌入型的人乳腺癌、 临床I日本协和发 PX-52-1 (NSC 607097) TOPO I和II黑色素瘤、 期 酵 抑制剂 胃癌、肠癌 DNA嵌入型的小鼠白血Bristol Rebeccamycin Analogue(NSC 临床I TOPO I和II病、黑色素Myers 655649) 期 抑制剂 瘤等 Squibb 烷化剂前药，人和小鼠临床IBen Venue Penclomedine(NSC 338720) DNA合成抑制乳腺癌、颅期 Lab. 剂 内异位移 植瘤 临床I6烷化鸟嘌呤O 人结肠癌、期 6OBenzylguanine(NSC -DNA-烷化基 胶质瘤、髓 6638037)O苄基鸟嘌呤 转移酶抑制 母细胞瘤 (BCNU 剂 联用) 烷化剂前药，人肾癌、结 临床IPharmacia Bezelesin(NSC 615291) DNA合成抑制肠癌、肺 期 Upjohn 剂 癌、乳腺癌 SarCNU(NSC 364432)肌氨酸亚烷化剂，DNA人胶质瘤、 临床前 硝脲 合成抑制剂 结肠癌 人乳腺癌、 抑制微管聚临床I Dolastatin-10(NSC 376128) 非小细胞Knoll 合 期 性肺癌 抑制微管聚临床I Phizoxin(NSC 332598) 日本藤泽 合 期 干扰鸟嘌呤 代谢，使阿糖白血病、T 50 6U78(NSC 686673)甲氧阿临床Glaxo 三磷酸鸟嘌细胞淋巴 糖鸟嘌呤 I-II期 Wellcome 呤在细胞内瘤 堆积 单用无活 性，联用增 5-Ethynyluracil(NSC 687296)双氢嘧啶脱临床IIGlaxo 强5-Fu活 乙炔尿嘧啶 氢酶抑制剂 期 Wellcome 性，减轻毒 性 ODCC(β打断DNA链 人肝癌、前临床前 -L-dioxolane-cytidine,NSC 列腺癌 668281) 人胃癌、结 肠癌、食道临床I KPN5500(NSC 650426) 不清 日本麒麟 癌、肺癌、期 乳腺癌 2.1.拓扑异构酶抑制剂 拓扑异构酶抑制剂是近年来应用于临床治疗肿瘤的一类新药 ,适用于肺癌、肠癌、卵巢癌 ,尤其是对晚期结直肠癌、复发性卵巢癌的治疗有较好的疗效。使患者生存和生活质量均有显著改善。真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶TOPO?和TOPO?调节，这两类酶在DNA复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。TOPO I 抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年发展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯 ,,,,12,3(topotecan)和依莲洛特肯(irinotecan),临床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好，其他TOPO I抑制剂还有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPO I 与DNA片断 ,,4,5的共价结合及非共价复合物的三维晶体结构已于最近阐明，新TOPO I抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重要。 TOPO?抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔红霉素(idarubicin)、吡喃阿霉素(pirarubicin)和非DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩甙(teniposid,VM-26)等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPO?抑制剂，如蒽环类抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶 ,,,810并咔唑衍生物S16020-2都进入了临床研究阶段。中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分，经修饰后得到一个全新的抗肿 ,，,1112瘤化合物沙尔威辛(salvicine)，也是TOPO?抑制剂，体内外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明显，现已完成临床前研究工作。 2.2 微管蛋白活性抑制剂 研究表明，有大量的天然和合成化合物能干扰微管蛋白的功能。它们主要是与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体无法形成，从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期;或是促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。紫杉醇类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药物，紫杉醇及其衍生物紫杉特尔(docetaxel)能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并结合到微管上抑制微管的解聚，从而使细胞有丝分裂中止。临床上对卵巢癌 、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等有显 ,,13著的疗效。由于紫杉醇的溶解度很差，不良反应大和耐药性的产生，许多研 ,,14究机构正在探寻新的紫杉醇衍生物，并开发缓释等紫杉醇新剂型。 2.3 其他 胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)把单磷酸脱氧尿嘧啶(dUMP)转换成单磷酸胸腺嘧啶(TMP)，是DNA合成过程中的关键酶之一。近年来发展了一系列 ,,15,16新的TS特异性抑制剂，其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。Raltitrexed是水溶性的TS特异性抑制剂，不影响RNA合成等其他细胞内生命活动，因而 ,,17,18不良反应较小。临床试验中单药或与其他抗癌药(如5-FU，CPT-11，oxaliplatin)及放射线治疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠 ,,19癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等有较理想的疗效。 2.4 铂类抗肿瘤药物 铂族金属配合物的生物活性发现于1965年，从发现至今历时40余年，已有数千个新的铂配合物被合成出来，并进行了抗肿瘤活性筛选。超过28种铂类金属配合物进行了临床试验，但因各种原因很多被淘汰，迄今为止，包括顺铂在内仅有4种铂抗肿瘤配合物应用于临床，分别是顺铂(Cislatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)和奥沙利伯(Oxalip latin)。目前顺铂和卡铂仍是临床上使用最广的抗癌药物之一。 第一代铂族抗癌药物代表是顺铂，该配合物具有强大的抗癌活性，属于高效、广谱抗癌药物，主要用于治疗子宫颈癌、卵巢癌、睾丸癌和膀胱癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)小细胞肺癌(SCLC)等，对卵巢癌、睾丸癌的治愈率极高, 对早期发现的患者,治愈率可达100%。但顺铂水溶性小，必须静脉注射，对 肾脏、神经、耳的损害较大，引起病人恶心呕吐，并会产生耐药性。 第二代铂抗癌药物的代表化合物是卡铂和奈达铂，卡铂的作用机理与顺铂相似，化学稳定性好，抗癌活性与顺铂相当。l，l-环丁二羧酸是亲水性配体，水溶 -1性比顺铂高16倍,水中溶解度为16mg?L,最大耐受剂量(MTD) 也有提高，肾、耳、神经毒性明显降低，其主要的毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性。卡铂与顺铂交叉耐药，交叉度达90%，与非铂类抗癌药物无交叉耐药性,仍是临床上主要抗癌药物之一，可与多种抗癌药物联合使用，主要治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌(上皮)、肝胚细胞瘤、胚细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾瘤、膀胱癌等。 第三代铂类抗癌药物奥沙利铂(oxaliplatin)，在临床试验中取得了良好的反响。一项国际多中心临床III期试验表明奥沙利铂与5-FU联合应用，对大肠癌 ,,20的总缓解率超过50% 。目前，奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与TOPOI和TS抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行中。萘达铂的肾脏毒性较小，临床II期试验表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸 ,,21和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效。 抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。 三、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有:?以细胞信号转导分子为靶点:包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂;?以新生血管为靶点:新生血管生成抑制剂;?减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解:抗转移药;?以端粒酶为靶点:端粒酶抑制剂;?针对肿瘤细胞耐药性:耐药逆转剂;?促进恶性细胞向成熟分化:分化诱导剂;?特异性杀伤癌细胞:(抗体或毒素)导向治疗;?增强放疗和化疗的疗效:肿瘤治疗增敏剂;?提高或调节机体免疫功能:生物反应调节剂;?针对癌基因和抑癌基因:基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。 现介绍2类研究最活跃、进展较快的细胞信号转导过程中关键酶的抑制剂。 3.1 蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂 PTK是一组酶系，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。真核细胞的生长因子如EGF，PDGF，胰岛素的受体和许多癌基因的表达产物都具有PTK活性。多数肿瘤细胞PTK活性异常升高，因此PTK ,,22是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。目前PTK抑制剂主要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、芪和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。来源于天然产物的有三羟异黄酮，erbstatin，lavendustin A，herbimycin A等;其中，erbstatin是PTK的双底物竞争性抑制剂,herbimycin A则是一种不可逆的共价抑制剂;这种奇特的作用方式将为发展新型PTK抑制剂提供思路。合成的PTK抑制剂有tyrphostin，它是基于erbstatin和酪氨酸的结构设计的，随后又发展了多种结构各异的抑制剂。 迄今为止，已证明许多PTK抑制剂有抗癌活性，部分可诱导白血病细胞分化;PTK抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。小分 ,,23子肽类受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的研究已取得显著的进展，如具有RTK活性的表皮生长因子(EGF)受体小分子肽类抑制剂PD158780,PD169540,CL-387785,ZD1839,CP-358744,CGP59326,CGP59326-A等在体内外试验中显示出很强的抗肿瘤活性，已准备进入临床试验;具有RTK活性的血小板源性生长因子(PDGF) 受体小分子肽类抑制剂PD-166285可明显延长荷瘤裸鼠的生存时间;SU-101已进入III期临床试验，且因其能增加细胞毒类抗肿瘤药物BCNU的作用，正在准备将两药合用进行II期临床试验。 3.2 法尼基转移酶(FTase)抑制剂 Ras癌变基因的表达产物Ras蛋白存在于多数肿瘤之中，Ras蛋白是一种三磷酸鸟苷(GTP)的结合蛋白，调控细胞的有丝分裂。Ras蛋白在细胞的增殖和恶性转化方面起重要作用，其最终须与胞浆膜结合才能发挥生物学效应，从胞浆到胞膜需要Ras蛋白的翻译后修饰，即从半胱氨酸残基法尼基化开始，法尼基化后，3个C末端的氨基酸残基被蛋白酶水解;法尼基基团的结合使分子容易插入到胞膜中，这是Ras成熟必须的第一步。FTase是近年来发现的与Ras蛋白异戊二烯 化修饰密切相关的一种必需酶，抑制FTase活性，阻止Ras蛋白的法尼基化，可 ,,24以有效地抑制肿瘤细胞的增殖。 正在进行临床前和临床研究的FTase抑制剂(FTIs)可分为:?法尼基二磷酸(FPP)竞争性FTase抑制剂(FPP-competitive FTIs):FPP是FTase作用底物之 2+一，被FTase的α亚基所识别，法尼基转移到受体肽上需与Mg配位;这一机制为设计FTIs提供了思路。这类FTIs如Manumycin A，L-704272，BMS-186511， ,,25J-104871等正在进行临床前研究。?CAAX-competitive FTIs:FTase催化的法尼基反应是在C端具有CAAX序(其中C为半胱氨酸，A常为脂肪类氨基酸，X常为甲硫氨酸、丝氨酸、丙氨酸或谷氨酸)的Ras蛋白，如K-RasB，K-RasA，N-Ras，H-Ras等。基于所需CAAX的结构特征与酶构象上的适应性，现已设计并合成了具有FTase识别与结合的Ras蛋白C端CAAX序四肽结构特征的肽模拟物，如L-739749，L-739550，L-744832，L-745631，FTI-276，FTI-277，Sch-44342，Sch-54329，Sch-66336，Sch-59228等，抑制有H-Ras，K-Ras和N-Ras突变的恶 ,,26性肿瘤，其中Sch-66336已进入I期临床研究 。 四、抗肿瘤药物的发展战略 当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点:?以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象;?从天然产物中寻找活性成分;?针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点;?大规模快速筛选(High-through put screening);?新技术的导入和应用:组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。 五、 结论 经过 60多年抗肿瘤药物的发展取得了显著进展, 特别是分子靶向性药物的成功上市, 肿瘤患者生存时间明显延长, 生活质量得到了提高, 尤其 对白血病、 恶性淋巴瘤 等肿瘤的治疗有了突破。近几年开发出了一些治疗效果较好的靶向药物, 它们相对于传统的细胞毒类药物毒副作用小, 有着非常好的发展前景。 现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质， 抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。紫杉醇等药物的研究成功，表明继续寻找 有新作用机制及独特化学结构的细胞毒性药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如 生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端 粒酶抑制剂、基因工程药物等有着良好的研究开发前景，将使恶性肿瘤的治疗从 表治走向根治。 参考文献 [1] Kollmannsberger C, Mross K, Jakob A, et al. Topotecan—a novel topoisomerase I inhibitor: pharmacology and clinical experience. Oncology， 1999，56?1 [2] Armand JP, Cunningham D, Cutsem E, et al. Clinical advances with topoisomerase I inhibitors in gastrointestinal malignancies. Anti Cancer Drugs， 1999， 10(Suppl 12)?S5 [3] Sandler A, Oosterom AT. Irinotecan in cancer of the lung and cervix. Anti Cancer Drugs, 1999, 10(Suppl 1)?S13 [4] Redinbo MR, Stewart L, Kuhn P, et al. Crystal structure of human topoisomerase I in covalent and noncovalent complexes with DNA. Science， 1998，279?1504 [5] Stewart L, Redinbo MR, Qiu X, et al. A model for the mechanism of human 1998，279?1534 topoisomerase I. Science， [6] Kraus-Berthier L, Guilband N, Jan M, et al. Experimental antitumor activity of S-16020-2 in a panel of human tumors. Eur J Cancer， 1997，33?1881，Guilbaud N, Kraus-Berthier L, Saint-Dizier D, et al. In vivo antitumor activity of s-16020-2, a new olivacine derivative. Cancer Chemother Pharmacol, 1996, 38?513 [7] Lemee S, Pierre A, Markovits J, et al. S-16020-2, a new highly cytotoxic antitumor olivacine derivative: DNA interaction and DNA topoisomerase II inhibition. Mol Pharmacol， 1998， 53?213 [8] Qing CH, Zhang JS, Ding J. In vitro cytotoxicity of salvicine, a novel diterpenoid quinone. Acta Pharmacol Sinica, 1999, 20?297，Zhang JS, Ding J, Tang [9] QM, et al. Synthesis and antitumor activity of novel diterpenquinone salvicine and the analogs. Bioorg Med Chem Lett, 1999， 9?273 in the treatment of ovarian [10] Crown JP. Expanding options in breast cancer. Anti Cancer Drugs， 1999， 10(Suppl 1)?S19 [11] Aapro M. Docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer who have failed alkalating chemotherapy: a preliminary report of the randomized phase III trial. Semin Oncol, 1998, 5(Suppl 12)?S7[13] Manegold C. Docetaxel (Taxotere) in non-small cell lung cancer: ongoing studies in Heidelberg and future plans. Semin Oncol, 1999,26?23 [12] Fossella F, Rigas JR, Belani CP. New options in the treatment of non-small cell lung cancer. Anti Cancer Drugs， 1999， 10(Suppl 1)?S25 [13] Mulder PHM. The chemotherapy of head and neck cancer. Anti Cancer Drugs， 1999， 10(Suppl 1)?S33 [14] Polizzi D, Pratesi G, Tortoreto M, et al. A novel taxane with improved tolerability and therapeutic activity in a panel of human tumor xenografts. Cancer Res, 1999, 59?1036 [15] Jackman AL, Judson IR. The new generation of thymidylate synthase inhibitors in clinic study. Exp Opin Invest Drugs, 1996, 5?719 [16] Tonroutoglon N, Pazdur R. Thymidylate synthase inhibitors. Clin Cancer Res, 1996, 2?227，Cheradame S, Chazal M, Fischel JL, et al. Variable intrinsic sensitivity [17] of human tumor cell lines to raltitrexed (Tomudex) and folylpolyglutamate [18] synthetase activity. Anti Cancer Drugs， 1999， 10?505，Blackledge G. New developments in cancer treatment with the novel thymidylate synthase inhibitor raltitrexed(Tomudex). British J Cancer, 1999, 77(Suppl 2)?S29 [19] Armand JP, 孙燕,管忠震,等.草酸铂(奥沙利铂)治疗大肠癌的研究进展. 癌症， 1999，18?624 [20] Uchida N, Takeda Y, Kasai H, et al. Antitumor efficacy of nedaplatin, a novel platinum complex, with cyclophosphamide in murine and human tumor model. Anticancer Res， 1998， 18?3375 [21] Persons DL, Yazlovitskaya EM, Cui W, et al. Cisplatin-induced activation of mitogen-activated protein kinases in ovarian carcinoma cells: inhibition of extracellular signal-regulated kinase activity increases sensitivity to cisplatin. Clin Cancer Res， 1999，5?1007 [22] Levitzki A, Gazit A. Tyrosine kinase inhibition: an approach to drug development. Science , 1995, 267?1782 [23] Boschelli DH. Small molecule inhibitors of receptor tyrosine kinases. Drugs Fut, 1999, 24?515 [24] Sebti SM, Hamilton AD. New approaches to anticancer drug design based on the inhibition of farnesyltransferase. Drug Dis Today, 1998,3?26 [25] Lobell RB, Kohl NE. Pre-clinical development of farnesyltransferase inhibitors. Cancer Meta Rev , 1998, 17?203 [26] Liu M, Bryant MS, Chen JP, et al. Antitumor activity of SCH 66336, an orally bioavailable tricyclic inhibitor of farnesyl protein transferase, in human tumor xenograft models and wap-ras transgenic mice. Cancer Res， 1998，58?4947