药品生产验证指南

药品生产验证指南第一篇总则第一章验证的由来及意义第一节引言世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起巳经从一国走向世界。在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP．我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》)，1992年发布了修订版。国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)。在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的“国际化”，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。第二节验证的由来同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。世界上第一个GMP于1962年诞生在先进的工业国——美国。众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。——20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生．——1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生丁150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405个病例。污染菌为欧文氏菌(Erwimzspp)或阴沟肠杆菌(Enter－obactercloacae)。1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。——1976年据美国会计总局(GeneralAccountingOffice)的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(LargeVolumeParemteral，大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查．考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输掖生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面：①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统；②厂房及空调净化系统；③灭菌柜的设计、结构及运行管理；④产品的最终灭菌；⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用;⑥与产品质量相关的公用设备；⑦仪表、仪器及实验室管理;⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程：调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题．FDA从调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程．例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理；安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭苗柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染，管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆，操作人员缺乏必要的培训等．FDA将这类问题归结为“过程失控”——企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程(草案)”，它首次将验证以文件的形式载人GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上丁一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑。第3节术语、缩略语由各个国家GMP发展的不平衡，验证涉及的专业领域较宽，制药、食品等不同领域的工程技术人员往往按照他们自己的经验来描述同一概念的事物，因此在一段时间内验证术语的使用出现过混乱。例如，一些人员讲灭菌设备的验证，它的本意是指灭菌设备性能的一般确认，尚没有涉及工艺条件，实际生产中采用的工艺条件通常以程序来描述，如115℃，35min，这样的程序必须在设备及工艺要求相结合的条件下方能验证。这种状况不利于同行之间的交流。为方便读者理解与验证相关的一些名词的含义，本章从WHOGMP1992、美国cGMP及《制药工艺验证》等材料中收集了一些常见而又易混淆的名词，对它们的含义作简要的解释。(1)AutomatedQualityAssuranceInspectionEquipment(AQAI)／在线自动质量保证检查设备如标签条形码系统、称量自动检查系统等。(2)Bioburden／生物负荷存在于原辅材料及其中间产物中的微生物(杂菌或标准中规定菌株)的类型及数量。对非无菌产品而言，如果菌检结果(杂菌或标准中规定菌株)没有超标，不必将生物负荷作污染论处。对无菌产品而言，生物负荷则以污染菌论处。生物负荷试验包括总菌落数(污染水平)及污染菌耐热性检查。(3)BusinessPlanning&ControlSystem(BPCS)／业务计划及控制系统。(4)Challengetest/挑战性试验旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。(5)CIP／在线清洁CleaninginPlace的译意，通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。(6)Certification／合格证明常指某一机器设备／设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明文件。(7)ConcurrentValidation／同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。(8)DesignQualification(DQ)／设计确认通常指对项目设计的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。(9)Edge－of－failure／不合格限指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一控制限的后果是工艺失控，产品不合格。(10)GoodEngineeringPractice(GEP)／工程设计规范。(11)HVAC／空调净化系统是HeatingVentilationandAirConditioning的译意。洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。(12)InstallationQualification(1Q)／安装确认主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。(13)LaboratoryInformationManagementSystem(LIMS)／实验室信息管理系统。(14)MaterialRequirementsPlanning(MRP)／物料需求计划系统。(15)OperationalQualification(OQ)／运行确认为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。(16)Out－of－specificationResults／检验不合格结果指检验不符合注册标准或药典标准的结果。当检验中出现这一情况时，应按书面规程认真调查处理，不允许以反复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。(17)PerformanceQualification(PQ)／性能确认为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。(18)Piping&InstrumentDiagrams(P&IDS)／管线仪表图。(19)Poly－alphaOlefin(PAO)／聚－α烯烃一种用于高效过滤器检漏的新材料。(20)ProcessFlowDiagrams(PFDS)／工艺流程图。(21)ProductValidation／产品验证指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控(必要时)的样品，并需对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验。(22)ProcessValidation／工艺验证也可译作过程验证，常指与加工产品有关的工艺过程的验证。(23)ProspectiveValidation／前验证系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。(24)RetrospectiveValidation／回顾性验证指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。(25)Revalidation／再验证系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。(26)Systems，ApplicationandProductsinDataProcessing(SAP)／应用及产品数据处理系统一种具有材料控制、产品成本核算及需求管理功能的计算机管理系统。(27)SIP／在线灭菌SterilizationinPlace的译意，常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。冻干腔室用环氧乙烷灭菌也属在线灭菌。(28)TurnoverPackages／验证文件集系指验证总计划、验证计划、验证方案草案及验证实施过程中收集的各种验证资料类文件的总称。(29)UtilityFlowDiagrams(UFDS)／公用介质流程图。(30)UserRequirementSpecification(URS)／用户需求标准或用户技术要求。(31)ValidationProtocol／验证方案一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。举例来说，某一生产工艺的验证应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范围、产品的性状、取样计划、应当收集的数据、验证试验的次数和验证结果可以认可的标准。同批生产记录相类似，验证方案通常由三大部分组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容，二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。(32)ValidationMasterPlan／验证总计划验证总计划，也称项目验证规划，它是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述，验证的范围，所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件理要求，验证大体进度计划等内容。(33)ValidationPlan／验证计划验证总计划需要将整个项目分成若干系统，如空调净化系统、制药用水系统、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。验证计划按验证总计划制订，每一系统制订一验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。(34)ValidationReport／验证对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。(35)WorstCase／最差状况系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。如注射用水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。计算机系统验证中的其他术语因其专业性强，列在第六篇“计算机系统验证管理”中。以上术语中，Qualification(确认)和Validation(验证)的词意较难区别。在美国FDA官员编写的《药品生产验证》(PharmaceuticalProcessValidation)中，他们认为这两个词系同义词。“确认”这个词往往用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”这个词。我国《规范》(1998年修订)中“验证”一章中有关词汇的词义基本与FDA的一致。就本书第一版中有关“验证”的定义，曾与美国FDA通晓中英文的华裔官员作过多次讨论而定。在我国《规范》第三十六条中提到的“设备??验证”，指的是设备或系统安装确认(1Q)及运行确认(OQ)的内容，性能确认(PQ)则进人工艺验证的范畴，如一洗瓶机，OQ只涉及它的空车运行试验，PQ则须验证设备按设定的清洁程序运行时能否达到预期的清洁效果；又如，一个超净工作台，PQ的结果只是证明达到洁净要求的环境条件，没有药物产品。国内有的学者用图1—1来阐述各项验证的相关性。不同标准中，同一英文单词可能有不同的译文。如在制药工业中，Product通常指药品，在ISO／DIS8402—1991《质量管理与质量保证词汇》中，则指活动或过程的结果，它可以指硬件、软件、它们的组合甚至可以是其对环境的影响；Validation在该《词汇》中译作确认。在实际工作中，应当注意两个问题：一是资料的来源；二是不要将设备与工艺截然分开，把注意力过多放在词义上，以致忘却了“工艺以设备为基础，设备离了工艺就失去意义”的事实。第四节验证的内涵我国《规范》(1998年修订)在第十四章第八十五条将验证界定为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。可见，验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基础。多年来GMP的实践使越来越多的人认识到：①药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有明确的“标准”，以便做到“有章可循，照章办事”；而“标准”的确立又必须以生产设备、方法、规程、工艺验证的结果为基础。②人员实施GMP需要按“标准”对各种过程进行控制，实现过程确实受控的目标。③过程管理遵循动态法则。在按“标准”对影响质量的各个因素加以监控的同时，又必须用各种过程监控的实际数据来考核“标准”制订的合理性及有效性，或对已验证状态是否发生了漂移作出评估，进而通过再验证的手段或对历史数据进行回顾总结的办法对“标准”进行必要而适当的修订。“标准”应依托于过程并最终为过程受控服务。从历史的回顾及自身的实践中可以得出这样的结论，即企业常规的生产运行需要确立可靠的运行标准。这一广义的标准除了产品的质量指标外，还包括厂房、设施、设备的运行参数、工艺条件、物料标准、操作及管理规程，如人员通过培训考核上岗等等。验证是确立生产运行标准的必要手段。一个新建药厂如未经验证投入运行，可视为无标生产，其药品生产及质量管理全过程的受控将无现实的基础。一个已运行多年的药厂，如不以回顾性验证的方式对已获得的各种数据资料进行回顾检查，对关键的工艺不作适当的再验证或对已验证过的状态缺乏有效的监控，它也不可能做到过程受控。在这种条件下，成品最终检查的合格并不能确保出厂批的产品都达到了规定的标准。验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。第五节企业实施验证的原则要求WHOGMPl992在其第一部分“制药工业的质量管理”第5节中阐述了对验证的原则要求，指出：“验证是GMP的重要组成部分，应按照预定的方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。生产工艺和规程／方法的确立应以验证的结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。”接着，它对工艺验证(ProcessValidation)提出了如下具体要求：①关键工艺应该进行前验证或回顾性验证；②采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品；③生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化)都必须经过验证。我国《规范》(1998年修订)以第七章整篇的篇幅阐述了验证的要求。其内容与WHOGMP指南一致，但增加了验证不同阶段的工作内容、验证的组织及实施、文档管理等方面的条款。遵循WHOGMP指南及我国《规范》(1998年修订)对验证的原则要求，企业一般可将以下各条作为本企业的标准：①必须制订验证总计划并按计划实施验证。②有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。③必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。应当以量化的标准来评估验证的结果。④验证方案应当包括验证目标、方法及合格标准。验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。⑤系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案(1Q)进行确认。⑥必须根据批准的运行确认方案(OQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。⑦必须根据批准的性能确认方案(PQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件(或等同的生产条件)下进行。⑧除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于3个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均必须有适当的验证文件。⑨定期进行预防性维修及校正／校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确并应及时更新。⑩应规定验证文件的保存期限。除符合保存期的要求外，验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性的要求。○11系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须有批准的操作规程，人员须经适当培训。○12与产品相接触的系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示、控制或记录用的计算机，均应列入清洁验证方案进行验证。○13原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证。○14已验证系统需作必要变更时，均需由负责再验证的有关人员仔细审核。与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件，均应归档。○15关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查／校正或试验，以确保其已验证过的状态。第二章项目设计建设中的验证第一节将验证哲理融入设计实施GMP认证制度对我国制药业有相当大的影响，尤其在中国加人世贸组织后，将迎来更大的挑战，一些企业厂房：飞设备陈旧，不经改造不可能通过GMP认证，需要对老厂立项进行技术改造；另一些；有雄心和一定实力的企业则试图以更高的标准建厂，在这种形势F，，理解项目设计建设中的验证思想显得特别重要。质量保证的理念告诉我们：·药品的质量、安全性和疗效是设计和生产出来的；·药品质量不是检查或检验出来的；·药品生产全过程必须控制，以确保成品符合预定质量标准。同药品生产的哲理一样，符合GMP要求的工厂是设计和建造出来的，不是事后检查及验证出来的，施工、调试及验证的全过程必须严格控制，才能确保项目建设符合GMP的要求。实践证明，符合GMP的要求远不是项目一开始就能够自行转化为现实的事，它必须从项目初步设计开始，在设计、建造和试车全过程中通过各种努力才能实现。许多项目陷入误区，没有确保符合GMP的要求，与设计不合格有关；或认为只要设计按GMP做了，验证的要求就一定会得到满足，剩下的工作只是按设计施工，做好记录。然而事实往往把良好的愿望远远地抛到了一边。例如，某厂建了一套纯化水系统，注意到了原水化学指标的变化并将分配系统设计成循环回路，以为遵循了GMP原则，但忽视了其他必要的防止微生物生长的措施，预处理及处理均没有考虑防止微生物污染的措施，产水段及用水回路缺乏足够的取样点，系统运行状况无法监控，以致在投人生产使用时，使用回路的微生物污染大大超过了饮用水的标准。另一个厂将近百米纯化水管路埋人地下，以致不仅需要时无法将管路系统中的积水排空，而且难以检查维修。又如，在非最终灭菌无菌产品厂房设计中，将无菌灌装与不需要无菌制备的配液放在同二级区，没有分隔，形式上提高了配液的级别标准，实际上大大增加了最终成品微生物污染的风险。这类设计方面的缺陷，’应在审查中及早查明，及早纠正。另外，验证及确认的结果会证实设计是否有误。验证管理中要求对出现的偏差进行调查及评估则是纠正设计差错的重要手段。好的设计可以用验证来证实，验证活动中又通过验证获得的数据发现工程或设备设计中的失误，开及时采取纠正措施，二者相辅相成。例如，某厂引进的一台现代化的大容量注射剂过热水灭菌釜，底部循环水装有滤网，以防止灭菌过程中瓶子破碎时玻璃碎片进人喷淋系统。安装确认中曾发现喷淋效果异常，经查系破碎的玻璃堵塞喷淋头所致，进一步调查表明，造成偏差的根本原因是滤网边缘弧形没有与灭菌釜底部．的弧形完全吻合。此问题不仅影响循环水喷淋的均匀分布及产品受热的均匀性，而且有可能造成循环泵的损坏。将安装确认的结果及时通报后，对原设计作了一点微小的修改，就把影响质量的风险排除了。这类事件在工程建设中并不少见。由此看来，世上没有绝对完美的设计。在设计期间，为了使整个项目符合GMP的要求，需要对GMP的各种原则不断进行回顾审查并协调设计。要防止顾此失彼的情况发生，以保证符合GMP要求的不只是单个的系统或项目的某个组成部分。应当知道，只有将GMP的各种原则最佳运用，使设计的各个方面匹配后，才会使项目完全符合GMP的要求。为了实现这一目标，要经常召开GMP碰头会，通报验证的进展＼结果及出现的偏差，对影响GMP的关键区域或系统重点进行讨论。指定专人从事项目的GMP协调是个好办法，有利于设计单位、施工单位飞建设单位及主管药监部门之间在GMP问题上的良好沟通。既然验证的哲理是设计的重要指导思想，因此负责验证的人员应尽早介入设计，和建设单位一起确定验证总的思路，包括起草验证总计划，确定实施确认和验证的框架原则，为良好的设计创造必要的条件。第二节重视项目建设中的清洁建设现代化的药厂不仅需要好的设计，而且需要高素质的施工队伍。施工队伍的素质极大地影响工程质量，不文明施工给验证及整个工程建设带来麻烦的情况时有发生。例如，某一新建项目的水系统在试车时，发现水压很大，供水量却大大低于设计标准，后采在系统确认中查明，管道系统有几处机械过滤器已积累了大量安装时遗留的废物，如电焊条断头＼铁屑等，结果系统不得不重新清洗，拖了确认的进度。又如，在灭菌柜验证时，发现同一灭菌程序运行时，两台同一型号并联安装的灭菌器获得的几值相差较大。经查，其中一台灭囱釜冷却水的进水阀被一木块堵塞，在冷却阶段时冷却水的流量大为减少，产品的冷却速度广慢。这些情况告诉我们，必须重视项目建设中的清洁，必须在施工队伍的业务培训中灌输质量保证的理念，必须对项目建设中的清洁实施严格的监督管理o．药品生产需要洁净厂房。任何一种注射剂的生产都需要在非常严格控制的清洁环境中进行。洁净环境必须监控并符合各种严格的标准。因此，应当从两个方面去阐明对清洁的要求：一是对厂房设备的设计要求；二是厂房的建筑要求，以便保持符合GMP要求的生产环境。一、厂房建造中的清洁厂房建造就其特点采说，施工作业事实上总会影响到清洁环境。在建造无菌药品的生产厂房时，应当让承包商和建设单位的员工充分理解GMP对厂房建造的要求，以便在施工中采取必要的措施减少负面影响。应当注意一般工作区的清洁施工状况，特别应注意洁净室的工地卫生。施工规则中应规定不得将任何食品＼饮料＼香烟等东西带人工地。要注意检查死角地带是否存在啮齿动物、昆虫和残余食物。如果一根鸡骨头或一小片三明治不小心封人了墙里，在对洁净厂房进行确认时，有可能引起严重的问题。使用木制物品尤其是小的木块或木质包装材料时，可能出现同类问题，均须注意。在炎热季节里有些地方工人们有食用盐片的习惯，应注意避免盐水或含盐化合物接触不锈钢产品。应避免使用碳氢化合物的燃油和产品，如切割液＼汽油或煤油等，水泥在固化期间会很容易吸收这些化合物，给此后的粉面及涂漆带来麻烦。干砌的墙和其他建筑材料的表面也应注意这类问题。预防这种情况发生的措施有：建立清洁规程并随时检查，在墙完工前禁封这些地力；便用电或热空气来代替燃油；将切割操作从建筑物里移到室外进行等。许多工程项目常常会碰到边生产、边改造或边检修的问题。在这种情况下，防止产品受污染和保持物料及生产的合理流向是极为重要的。要小心地安排好人流和物流，控制粉尘、碎屑和噪声，确保介质及有关服务处于良好状态。生产车间和建筑单位必须事先全面周到地考虑，作好计划，以尽可能避免停产或产品报废事件的发生。二、管道、HVAC系统的清洁管道、HVAC系统在制作和安装过程中必须特别注意清洁卫生，应当达到设计文件中规定的材料清洁、制作、焊接等方面的要求和标准。在工程招标阶段，这些要求和标准必须明确写入与承包商的中，以避免验证人员在提出验证要求时再冒出追加费用和延误工期的问题。管道系统制作过程的不同阶段必须确立加工的清洁标准。这一标准必须包括材料的控制、材料的隔离、运输、清洁、焊接、性能指标和检查要求。不锈钢管子、配件及组件必须保存在清洁、单独的区域，这些区域应有防止灰尘和碎屑污染的措施。所有部件必须有防护帽，应检查防护帽是否损坏。许多项目工程都要求有袋封规程，即把单个的部件各自封在不同的塑料袋中并挂上牌子和适当的安装图号或注上编号，以防止污染和发生差错。在处理不锈钢材料时，通常都要求操作人员穿上干净的衣服，带上棉布白手套以避免手对不锈钢材料带来污染。夹钳、装卸架等工夹件或小车，凡与管道部件表面直接接触的部位，均应使用适当的材料，不允许用碳钢条。其他工器具，如金属刷也应当使用适当的材料制作。应该用蚀刻工具在不锈钢材料(如不锈钢标示牌)上做临时记号，不要用一般的记号笔做记号，以免脱落后带来麻烦。使用干净的布擦拭不锈钢材料的表面，并注意尽量不要使用化学清洁剂。应当在一个尽可能好的环境条件进行加工能将外界污染分隔开来。由于需加工风管的规格及所需加工设备的型号和大小等原因，空调净化系统的风管一般总在远离最终安装点的地方制作。在风管运输中，风管末端应加保护盖或用适当材料封口，以防止内表面受到污染。不得利用套装的形式(即将小管依次装入大一号风管以缩小运输体积的方法)运送风管。风管安装连接时，应按规程进行检查，以确保风管中的碎屑物等确实已被清除。工具、材料以及碎屑遗留在风管里，不仅会造成系统损坏，而且可能导致风量平衡最终调节以及系统最终确认时出现严重问题。空调净化系统最后调试时，首先需对系统吹洗。在整个安装阶段，不管安装单位采用了什么办法，尽了何种努力，风管系统肯定会被弄脏。为了避免污染房间和设备，应该在所有的送风口和回风口安装临时过滤器。这种措施一则可防止外部的污染物被吸人系统，二则能防止系统中的污染物散发到房间中。三、设备的清洁在施工建筑阶段，项目进度计划中总会有一些大型设备提前安装的情况，它们暴露在污染的空气和不良的建筑环境中。在此情况下，应该建立一个预防和检查设备的规程，规程的重点在保护机械设备的同时，还应该阐明如何维护设备清洁的内部条件不遭破坏。确保连接口(如法兰)封好并有保护措施，确保开口或可穿通设备保持密封状态，确保管嘴的连接处不处于暴露状态等，一定会获得节省时间和节约投资的良好效果。此外，应当在设备和设施的设计、更衣和人员出入口的控制、空调净化系统的设计以及清洁规程等方面提出明确的清洁要求。做好清洁工作，符合预定的清洁要求，既是项目建设的需要，也是顺利进行确认及验证的必要条件。只有在项目设计、建设及验证过程中，重视清洁，才能在事实上建好符合GMP要求的厂房。第三节项目和验证的协调在调试验证期间，人力资源的短缺往往会对项目建设产生重大影口向。系统进行试车、对验证文件的审核＼制订／修订验证方案和标准操作规程＼实施安装确认及运行确认，所有这些都需须能如实反映这个情况，并且能反映出什么是影响进度和工程质量的重要环节，忽略或遗忘GMP的某个环节，有可能造成工程延误或导致质量风险的严重后果。一般说来，实验室及检验方法的确认要先完成，否则会影响验证计划的实施，特别是通用介质、微生物＼内毒素检查更应该先行，验证试验中如有特殊项目，必要时可委托外单位检验。制药用水系统＼空调净化系统及生产设备的安装确认＼运行确认等应按计划实施，在实际工作中出现问题时，应及时研究对策，及时采取措施，保证工程及验证的进度。要人员和时间的投入。项目的预算和时间计划表必如前所述，指定专人从事项目的GMP协调是个好办法。它有利于设计单位＼施工单位＼建设单位及主管药监部门之间在GMP问题上的良好沟通(图1—2)oGMP协调员在项目建设的关键时刻应积极发挥作用，使项目建设各单位及其相关人员按系统工程的要求协同工作。这种协调，当然包括验证总计划中规定的各种文件记录。应特别注意掌握验证总计划中规定的各种验证文件的进展情况，项目建设与验证文件应当同时协调，同步进行。一个成功的项目应当具备硬件符合要求、验证总计划听要求的各种文件齐全的特征。只有这样，验证才能为日后常规生产的质量保证奠定基础，才能顺利通过有关主管部门的验收及药监部门的GMP认证。第三章验证的分类及适用条件在“药品生产验证指南”总则中FDA的专家将验证基本上分为三大类:前验证(ProspectiveValidation)、回顾性验证(RetrospectiveValidation)和再验证(Revalidation)。在企业验证的实践中，验证还存在另一种形式，即同步验证(ConcurrentValidation)。每种类型的验证活动均有其特定的适用条件。第一节前验证前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证，因为药品的无菌不能只靠最终成品无菌检查的结果来判断。对最终灭菌产品而言，我国和世界其他国家的药典一样，把成品的染菌率不得超过百万分之一作为标准；对不能最终灭菌的产品而言，当置信限设在95％时，产品污染的水平必须控制在千分之一以下。这类工艺过程是否达到设定的标准，必须通过前验证——以物理试验及生物指示剂试验来验证。氨基酸以及葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌程序应当前验证，因为企业必须有可靠的手段，在系统出现异常的微生物污染时使污染受控。冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶，、胶塞的灭菌以及最终可以灭菌产品的灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于前验证的类型。前验证是这类产品安全生产的先决条件，因此要求在有关工艺正式投入使用前完成前验证。新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说，应注意采用前验证方式的一些特殊条件。由于前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。因此，前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资料的审查中应能确信：①配方的设计、筛选及优选确已完成；②中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清；③已有生产工艺方面的详细技术资料，包括有文件记载的产品稳定性考察资料；④即使是比较简单的工艺，也必须至少完成了一个批号的试生产。此外，从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系发生畸变”现象。为了使前验证达到预计的结果，生产和管理人员在前验证之前进行必要的培训是至关重要的。其实，适当的培训是实施前验证的必要条件，因为它是一项技术性很强的工作。实施前验证的人员应当清楚地了解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性，否则前验证就有流于形式的可能。由于没有将影响质量的重要因素列入验证方案，或在验证中没有制订适当的合格标准，结果验证获得了一大堆所谓的验证文件，但最终并没有起到确立“运行标准”及保证质量作用的事例并不少见。第二节同步验证同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。以水系统的验证为例，人们很难制造一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参数的调控范围。又如，泡腾片的生产往往需要低于20％的相对湿度，而相对湿度受外界温度及湿度的影响，空调净化系统是否符合设定的要求，需要经过雨季的考验。这种条件下，同步验证成了理性的选择。如果同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工艺的验证，通常有以下先决条件：——有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；——有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；——对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。在这种情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。专家们对这种验证方式的应用曾有过争议，争议的焦点是在什么条件下可以采用这种验证方式。在无菌药品生产工艺中采用这种验证方式风险太大，口服制剂中一些新品及新工艺也比较复杂，采用这种验证方式也会存在质量的风险。当然，验证是一个技术性很强的工作，人员的素质及设备条件将直接影响验证的结果和可靠性。什么条件下采用何种验证方式，企业须根据自己的实际情况作出适当的选择。重要的问题是在制订验证方案并实施验证时，应当特别注意这种验证方式的先决条件，分析主客观的情况并预计验证结果对保证质量可靠性的风险程度。第三节回顾性验证当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式进行验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。回顾性验证也应具备若干必要的条件。这些条件包括：——通常需要求有20个连续批号的数据，如回顾性验证的批次少于20批，应有充分理由并对进行回顾性验证的有效性作出评价；——检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示并可用于统计分析；——批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件。不难理解，没有明确的工艺条件下的数据是无法用作回顾性验证的。以最终混合而言，如果没有设定转速，没有记录最终混合的时间，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如，成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何对偏差的调查及说明，这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用作回顾性验证；——有关的工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。如原料标准、生产工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。同步验证、回顾性验证通常用于非无菌工艺的验证。一定条件下二者可结合使用。在移植一个现成的非无菌产品时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，支运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。这些数据和资料包括：——批成品检验的结果；——批生产记录中的各种偏差的说明；——中间控制检查的结果；——各种偏差，甚至包括产品或中间体不合格的数据等。系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。回顾性工艺验证还可能导致“再验证”方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。第四节再验证所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型：①药监部门或法规要求的强制性再验证；②发生变更时的“改变”性再验证；③每隔一段时间进行的“定期”再验证。一、强制性再验证和检定强制性再验证／检定包括下述几种情况：·无菌操作的培养基灌装试验(WHOGMP指南的要求)；·计量器具的强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、监测方面并列人国家强制检定目录的工作计量器具。安全防护、医疗卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。此外，一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查项目。二、改变性再验证药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进行验证，这类验证称为改变性再验证。例如：·原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式(如将铝塑包装改为瓶装)的改变；·工艺参数的改变或工艺路线的变更；·设备的改变；·生产处方的修改或批量数量级的改变；·常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。上述条件下，应根据运行和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象，并对原来的验证方案进行回顾和修订，以确定再验证的范围、项目及合格标准等。重大变更条件下的再验证犹如前验证，不同之处是前者有现成的验证资料可供参考。三、定期再验证由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。第四章验证的组织及实施第一节验证职能机构及职能组织机构是管理的主体。企业应根据本企业的具体情况及验证的实际需要来确定适当的组织机构。例如，可以在质量管理部门内设验证职能管理机构负责验证管理工作，该机构的主管最好由具有仪表、计算机、制药、微生物学和数理统计知识，并有一定药品生产质量管理经验的人员担任，以适应验证管理工作的特殊需要。如将国有企业的技术、质检、计量、工艺开发合并为QA(质量保证部)，那么，验证就应由QA来主管。主管验证的专职人员应当是熟悉工艺和设备的管理人员，此人应有相当的实际工作经验。由于验证是一项经常性的工作，由专管部门及专人管理是必要的。现在国内外已有咨询公司提供验证服务，其作用不可否认，但企业日常的验证管理工作不能完全依赖外部资源。验证专职管理机构的职责一般包括：·有关验证管理及操作规程的制订和修订；·变更计划的审核；·日常验证计划、验证方案的制订和监督实施；·日常验证活动的组织、协调；·参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；·验证的文档管理等。常设的验证职能机构一般能够适应验证日常管理的需要。对于一个全新的制药工厂或车间，或者一个大型的技改项目，则有大量的验证工作需在较短时间内完成，那么就需要成立一个临时性验证组织机构，该组织机构呈矩阵式结构(见图l—3)。验证委员会由企业主管副总经理、验证经理以及来自质量、工程、研究与开发(R＆D)、生产部门的经理组成。验证委员会主要负责验证的总体策划与协调、验证文件的审核批准，并为验证提供足够的资源。验证作为项目的工作内容，项目验证部设验证经理。项目验证部的验证经理以及来自各职能部门的代表组成验证部，负责验证文件的制订以及验证活动的协调。项目的验证经理在项目验证过程中起重要作用，负责掌握验证进度和所有验证工作的协调。验证小组承担验证项目的具体实施工作，组长由验证经理指定验证部的某一成员担任，其他组员则来自各职能部门，主要来自被验证对象(设备或系统)的使用部门。项目的验证实际由数个不同的验证组共同实施完成，不同的验证小组负责不同的子系统或设备，其基本原则是系统或设备的接受者(交付常规生产后的使用者)必须在质量管理部门指导下直接参与甚至主管该系统或设备的前验证，以便在验证完成后有足够的能力来管好和用好设备。企业如不设验证的专职机构，则须明确验证的日常工作由哪个职能部门主管，哪些部门协助，应有适当的管理程序阐明验证的组织及实施办法，以使验证这一重要的基础管理工作落到实处。第二节前验证的一般步骤及要点前验证的一般步骤及要点可用图l－4来说明。图的左边列出了从设计到投产过程中企业应完成验证不同阶段的工作内容，右边则标出了实施验证的责任及参与单位。从图中可以看出，企业对验证的全过程负责，但实施验证过程中，验证的具体工作却并非完全由企业的人员承担。一、设计确认设计确认(OQ)是由设计、咨询单位专家、本企业高层领导和专业技术人员参加，对设计进行审查和确认。根据GMP的要求、本企业设定的目标、设计中所选用设备或系统用户实际使用的反馈意见、咨询单位专家提供的数据资料，审查设计的合理性，看设计中所选用的设备或系统的性能及设定的技术参数是否符合GMP的要求，是否适合本企业产品、生产工艺、维修保养、清洗、消毒等方面的要求。邀请资深专家参与设计确认是非常有益的。FDA认为，法规并不规定企业必须将新建企业或大型技改项目的设计方案报FDA认可，但他们不能拒绝企业对设计进行审核的请求。错误或不完善的设计完全有可能使企业最终浪费资金。我国现在也参照国外科学管理的经验，采用类似的办法。企业可将新建项目上报国家药品监督管理局GMP认证管理中心，由GMP认证管理中心组织专家对设计进行审核。在设计资料正式上报前，企业应当对设计进行内审，即完成设计确认。二、安装确认安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。从原则上看，安装确认包括两方面的工作。其一是核对供应商所提供的技术资料是否齐全，如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单等，并根据所提供资料与设备核对，检查到货与清单是否相符，是否与订货合同一致；其二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况，如设备的安装位置是否合适，管路焊接是否光洁，所配备的仪表精度是否符合规定要求，安装是否符合供货商提出的安装条件等。应在安装确认的实施过程中做好各种检查记录，收集有关的资料及数据，制订设备或系统标准操作规程的草案。安装确认的具体工作通常包括以下内容。1．技术资料检查归档即资料档案化工作。由有关人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册，统一编号归档，并在图纸上签注姓名、日期和编号。检查是否有证书、证书是否准确。检测流量、压力、温度、重量等的关键仪器及其材质、压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证；仔细检查校验证书的内容，如有效期、限度、结果、校正编号。技术说明书或手册包括图纸是对设备进行测试的依据，它们应对设备的特性及功能作详细说明，并能具体指导维护、操作、查找及排除故障等。在安装确认中如发现供货商提供的资料有差错或不完善，应及时向供货商索取。2.备品备件的验收由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单检查实物，将清单编号存档，将实物验收入库。入库备件应按设备管理要求，做好台账。3．安装的检查及验收由专人根据工艺流程、安装图纸检查实际安装情况，发现不一致的地方应直接在图纸上做上醒目的红色标记，签字并注明日期，并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上。以下各项可供安装检查验收时参考。(1)电气由持证人员按照规范对照检查电气安装图纸。常见的做法是对关键设备电路抽检其10％，如果发现明显不一致，则必须责成安装单位返工，或对图纸作出修改，并由责任者签名并签注日期。此后，需再进行复检。最坏的情况下需要全检，以免因电气线路安装的失误损坏设备。(2)压力容器及真空罐对于压力罐/真空罐及其分配系统，要检查是否已有主管部门测试后所出具的合格证书。(3)材质、光洁度、钝化、焊接等检查是否有合格证书，同时需对实物进行目检，必要时须进行测试。(4)主要设备的特性检查检查已安装设备(如泵、贮罐、热交换器)的主要特性，如型号、系列号、尺寸、有无损坏等。如发现运输或安装中发生某种程度的损坏，应对损坏类型及其影口向作出评估。(5)过滤器检查包装的完好性及合格证书，除菌过滤器通常需作完好性试验。(6)公用工程对重要的设备或系统，应将所用的公用介质列一清单，并按清单逐项检查其连接、位置、尺寸、消耗量及所供介质的质量状况。(7)维修应当在安装确认时即检查是否具备日后维修的条件，如设备维修孔是否已经设置，是否预留了足够大小的维修空间。应检查传送带、齿轮箱用的润滑油是否正确等。此外，还应检查用于将产品和油隔离的密封件、垫圈等是否符合要求。必须对检查的结果作出相应的评价。(8)环境与安全检查如存在因特殊的环境条件有可能影响GMP或某项工艺的安全运行，应对这种影响作出评价。应检查竣工图及管道标识是否完成。在安装确认中，缺竣工图或竣工图不完全是最常见的偏差。这种偏差所造成的后果在分析故障或需进