2022年成人急性髓系白血病诊疗规范(2022年版)

成人急性髓系白血病诊疗标准(2022年版)—、概述白血病〔leukemia)是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累细胞〔白血病细胞)出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。白血病的临床表现主要表现两类，一类是正常造血抑制导致的骨髓衰竭相关的临床表现，如贫血、白细胞减少导致的感染。另一类是白血病细胞浸润组织器官引起的临床表现，如肝脾肿大、绿色瘤等。白血病的诊断主要是依赖骨髓涂片计数原始细胞比例。白血病的分型早期主要是依赖细胞形态学和细胞化学染色，目前白血病的分型主要是以流式细胞仪为根底的免疫学。遗传学信息主要用于白血病患者的诊断分型和预后推断。依据白血病细胞的分化程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病(acuteleukemia,AL)细胞的分化停滞于早期阶段，多为原始细胞和早期稚嫩细胞，病情开展迅速，自然病程仅数月。慢性白血病(chronicleukemia,CL)细胞的分化停滞于晚期阶段，多为较成熟细胞或成熟细胞，病情相对缓慢，自然病程可达数年。依据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)和急性髓系白血病facutemyeloidleukemia,AML)。慢，性白血病则分难，甚至呼吸窘迫、反响迟钝、言语不清、颅内出血等。除APL外，可采纳白细胞别离术去除过高的白细胞，同时给予化疗药物和水化，并预防高尿酸血症及电解质紊乱，给予血制品积极改正凝血异常。防治感染：白血病患者常伴有粒细胞减少，应注意口腔、鼻腔及肛周护理。化疗、放疗后，粒细胞缺少将延续较长时间，可住层流病房。化疗后可使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)促进粒细胞恢复。发热应进行细菌培养和药敏试验，并及时予经验性抗生素医治。成分输血：严峻贫血可吸氧、输浓缩红细胞。血小板计数过低时，需输注单采血小板悬液，维持血小板计数>10xl09/L,合并发热感染时应维持血小板计数>20xl09/Lo防治尿酸性肾病：由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起堵塞而发生尿酸性肾病。应适量输液饮水，碱化尿液，可给予别喋醇抑制尿酸形成。出凝血障碍的改正：患者因血小板减少或合并感染，可引起凝血功能紊乱，严峻者可并发DIC,尤其是APLo应严密监测出凝血时间、适当补充凝血因子。〔二〕联合化疗AML(非APL)的诱导缓解医治：目前初治成人非APL的AML诱导医治的组成以蕙环类药物联合阿糖胞昔为根底，常用的有去甲氧柔红霉素(IDA)或柔红霉素〔DNR)联合阿糖胞昔(Ara-C)组成的IA/DA〔3+7)方案，具体剂量需要依据患者的病情决定。同时，随着近年新药的研发，AML的诱导医治也可以在3+7方案的根底上加用其他药物,如目前美国已经上市的米噪妥林(midostaurin)和靶向CD33的免疫毒素GO单抗。此外，柔红霉素和阿糖胞昔的脂质体混合物CPX351也可以用于AML的诱导医治。目前国内2022年AML医治指南推举年龄V60岁AML患者诱导缓解医治方案包含：标准剂量阿糖胞昔(Ara.C)100〜200mg/(m2-d)x7天联合去甲氧柔红霉素〔IDA)12mg/m2/dx3天或柔红霉素(DNR)60-90mg/m2/dx3天含中大剂量Ara-C的诱导医治方案：蕙环(包含IDA、DNR等送药物联合中大剂量Ara-C,AraC用量为1.0〜2.0g/m2/ql2hx3-5天(第1、3、5天或1-5天)。含中剂量Ara-C的HAD方案：高三尖杉酯碱(HHT)2mg/m2/dx7天,DNR40mg/m2/dx3天,Ara-C前4天为100mg/m2/d,第5、6、7天为l-1.5g/m2/ql2ho其他HA+蕙环类药物组成的方案，如HAA(HA+阿克拉霉素)、HAD(HA+DNR)等AML(非APL)缓解后医治：①高危组，首选异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)；②低危组，首选大剂量Ara-C为主的稳固化疗，可以使用大剂量阿糖胞昔3g/m2Q12h共6个剂量，3〜4个疗程。也可以使用中剂量阿糖胞昔或者标准剂量阿糖胞昔的方案进行稳固医治。③中危组，HSCT和化疗均可采纳。自体HSCT〔auto-HSCT)适用于局部中低危组患者。④初诊时白血病细胞高，伴髓外病变，M4/M5,存在t(8；21)或inv〔16)、或有颅内出血者，应在CR后作脑脊液检查并鞘内预防性用甲氨蝶吟(MTX)、阿糖胞昔及地塞米松。通过多色流式细胞术、定量PCR等技术监测患者体内微小残留病(MRD)水平是预警白血病复发的重要方法。稳固医治后MRD延续高水平或先下降后上升，往往提示复发高风险。对这些患者应考虑造血干细胞移植医治。老年AML的医治：老年患者，年龄小于75岁、一般情况好、不具有不良预后因素〔不良染色体核型、前期血液病病史、医治相关性AML),可用标准3+7方案诱导医治。2022年中国AML指南推举的首选方案为：标准剂量AraC(100mg/m2/dx7天)联合IDA(8-12mg/m2/d)或DNR30~60mg/(m2•d)或米托蕙醍6~8mg/(m2•d)〔1〜2个疗程)。年龄之75岁、一般情况差或具有不良预后因素的患者多采纳支持医治或低强度医治〔如地西他滨或CAG方案等)。2022年中国AML指南推举的首选方案为：地西他滨20mg/(m211),5-10天方案］;小剂量化疗土G.CSF(如小剂量AraC为根底的方案一CAG、CHG、CMG等，C.阿糖胞昔、A-阿克拉霉素、H.高三尖杉酯碱、M-米托蕙醍)；地西他滨联合小剂量化疗等缓解后可以使用标准剂量的化疗稳固医治，对于预后良好的患者也可以使用中剂量阿糖胞昔稳固医治。一般情况可，且有适宜供者的患者在缓解后可行降低强度预处理的造血干细胞移植。(二)APL的医治APL依据诊断时白细胞数和血小板计数进行预后分组：低危组—WBC<10xl09/L且PLT>40xl09/L；中危组—WBC<10xl09/L且PLT<40xl09/L；高危组—WBC>10xl09/Lo目前常常把低危组和中危组放在一起作为低危组，医治策略相同。由于APL的出血倾向，往往由于出血导致早期死亡。因此，对于疑诊APL的患者，应先按APL医治(如口服ATRA医治)，待明确诊断后再调整诊疗方案。2022年中国APL诊疗指南的推举方案如下。1.中低危组APL(1)可采纳全反式维甲酸〔ATRA)联合神剂的医治方案诱导医治：ATRA25mg/(m2-d)同时联合三氧化二碑简称亚石申酸,0.16mg/〔kg・d)］或复方黄黛片(60mg/(kg・d),直到完全缓解〔CR)。稳固医治：ATRA25mg/(m2-d)x2周，间歇2周，为1个疗程，共7个疗程。亚神酸0.16mg/〔kg・d)或者复方黄黛片60mg/(kgd)x4周，间歇4周，为1个疗程，共4个疗程。总计约7个月。维持医治可用，也可不用。(2)维甲酸+碑剂+化疗的医治方案诱导医治：ATRA25mg/(m2-d)联合亚珅酸0.16mg/〔kg・d)或复方黄黛片60mg/〔kg・d),直到CR。稳固医治〔2〜3个疗程)：可选方案：①HA方案：高三尖杉酯碱(HHT)2mg/(m2-d),第1〜7天；Ara-C100mg/第1〜5天。②MA方案:米托；＜醍(MIT)6〜8mg/(m2-d),第1〜3天；Ara-C100mg/(m2d),第1〜5天。③DA方案：柔红霉素〔DNR)40mg/〔m2.d),第1〜3天；Ara-C100mg/〔m2.d),第1〜5天。④IA方案：去甲氧柔红霉素(IDA)8mg/第1〜3天;Ara-C100mg/(m2-d),第1〜5天。假设第3次稳固化疗后未到达分子学转阴，可加用IDA8mg/〔m2・d),第1〜3天］和Ara-CU.Og/m2,每12小时1次，第1~3天)。必须到达分子学转阴前方可开始维持医治。维持医治：每3个月为1个周期，第1个月：ATRA：25mg/〔m2.d)xl4天，间歇14天；第2个月和第3个月：亚石申酸0.16mg/(kg・d)或复方黄黛片60mg/(kg-d)xl4天,间歇14d。完成8个周期，维持医治期总计约2年。2.高危组APL(1)维甲酸+神剂+化疗诱导医治继之稳固、维持医治。诱导医治：ATRA25mg/(m2-d)联合亚珅酸0.16mg/(kg-d)或复方黄黛片60mg/(kg-d),直至＞JCR；DNR45mg/(m2-d)或IDA8mg/fm2-d)第1〜3天。稳固医治〔3个疗程)可选用以下方案：①HA方案:HHT2mg/〔m2.d),第1~7天；Ara-C1OOmg/〔m2-d)，第1〜5天。②MA方案:MIT6〜8mg/第1〜3天；Ara-C100mg/第1〜5天。③DA方案:DNR45mg/第1〜3天；Ara-C100mg/第1〜5天。④IA方案:IDA8mg/〔m2.d),第1〜3天；Ara-C100mg/〔m2.d),第1〜5天。假设第3次稳固化疗后未到达分子学转阴，可加用IDA8mg/(m2-d)，第1〜3天］和Ara-C(1.0g/m2,每12小时1次，第1〜3天)。必须到达分子学转阴前方可开始维持医治。维持医治：每3个月为1个周期，第1个月：ATRA：25mg/(m2-d)xl4天，间歇14天；第2个月和第3个月：亚石申酸0.16mg/〔kg・d)或复方黄黛片60mg/〔kg・d)xl4天,间歇14天。完成8个周期，维持医治期总计约2年。(2)维甲酸+碑剂+诱导、稳固、维持医治。诱导医治：ATRA25mg/第1〜36天；亚碑酸0.16mg/〔kg・d),第9〜36天;IDA6~12mg/静脉注射，第2、4、6、8天。稳固医治〔2个疗程)：①ATRA25mg/第1〜28天+亚石申酸0.16mg/(kg-d),第1〜28天；②ATRA25mg/(m2-d),第1〜7、15〜21、29〜35天+亚碑酸0.16mg/(kg-d),第1〜5、8〜12、15〜19、22〜26、29〜33天。维持医治〔2年）：每3个月为1个周期：ATRA：25mg/（m2-d）,第1〜14天；6-MP50~90mg/第15〜90天；MTX5〜15mg/n?,每周1次，共11次。共8个周期，维持医治期总计约2年余。建议采纳定量PCR监测骨髓PML-RARa转录本水平，医治期间建议2〜3个月进行1次分子学反响评估，延续监测2年。上述融合基因延续阴性者继续维持医治，融合基因阳性者4周内复查。复查阴性者继续维持医治，实在阳性者按复发处理。流式细胞术因对于APL的MRD敏感性显著小于定量PCR,因此不建议单纯采纳流式细胞术对APL进行MRD监测。在APL诱导医治过程中，为了减少出血的风险，应维持PLT>30〜50x10〃L,纤维蛋白原1.5g/Lo其它需警惕出现诱导分化综合征：主要表现为不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5kg,符合2〜3个者属于轻度分化综合征，符合4个或更多个者属于重度分化综合征。分化综合征的发生通常发生于初诊或复发患者，WBC>10x109/L并延续增长者，应考虑停用ATRA或亚碑酸，或者减量，并紧密关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10mg,静脉注射，每日2次）直至低氧血症解除。低中危APL患者，ATRA联合碑剂作为一线医治方案中建议预防性鞘内医治；高危APL或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行至少2~6次预防性鞘内医治。对于已诊断CNSL患者，按照CNSL常规鞘内方案执行。5.复发、难治性AML的医治：复发、难治性AML〔非APL）患者仍缺少有效的医治方法。对于CR1期时间大于12个月的患者，可以使用初次诱导方案医治。CR1期小于12个月的患者，需要尝试其他的医治方案。可以尝试新的靶向医治药物，如表观遗传学调控药物地西他滨、国外已经上市的1DH2抑制剂enasidenib,CD33的免疫毒素GO单抗等。也可选择FLAG等化疗方案。异基因HSCT（allo-HSCT）是唯一可能获得长期缓解的医治，移植前通过挽救方案获得缓解有利于提高移植疗效。对于allo-HSCT后复发患者可尝试供体淋巴细胞输注〔DLI）、二次移植等。APL复发患者一般采纳亚碑酸土ATRA土蕙环类化疗进行再次诱导医治。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。达再次缓解〔细胞形态学）者进行PML-RARa融合基因检测，融合基因阴性者可以行自体造血干细胞移植或亚碑酸稳固医治〔不适宜移植者）6个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可参加临床研究或行异基因造血干细胞移植。为慢性髓性白血病，常称为慢性粒细胞白血病〔chronicmyeloidleukemia,CML)、慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)及少见类型的白血病。目前按照WHO造血系统和淋巴组织肿瘤分类，CLL与小淋巴细胞淋巴瘤为一类疾病，所以CLL的诊疗标准归入淋巴瘤局部。临床上白血病的分类主要有两大标准，一个是FAB标准，临床重要性逐渐下降，见表1。FAB标准将原始细胞之30%作为急性白血病的诊断标准，按照细胞形态和细胞化学染色分为AML和ALL,AML分为M0〜M7型，ALL分为LI、L2和L3型。由于ALL的FAB分型在临床已经不再使用，这里就不做介绍。另一诊断分型标准是较新的WHO标准，见表2和表3。WHO将原始细胞＞20%作为急性白血病的诊断标准。将AML和ALL的细胞形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学特征纳入，形成了MICM分型。WHO12022)分类方案中对诊断AML时原始细胞计数标准进行了明确，原始细胞百分比是指原始细胞占全部骨髓有核细胞的百分比。表1：AML的FAB分型分型中文名骨髓特点Mo急性髓细胞白血病微分原始细胞＞30%,无噬天青颗粒及Auer小体,化型MPO及苏丹黑B阳性细胞＜3%,CD33及CD13阳性，淋巴抗原及血小板抗原阴性Mi急性粒细胞白血病未分原粒细胞占非红系有核细胞(NEC)＞90%,化型其中MPO阳性细胞>3%M2急性粒细胞白血病局部分化型M3急性早幼粒细胞白血病(APL)M4急性粒细胞-单核细胞白血病Ms急性单核细胞白血病M6急性红白血病M7急性巨核细胞白血病原粒细胞占NEC30%〜89%,其他粒细胞>10%,单核细胞<20%早幼粒细胞占NEC>30%原始细胞占NEC>3()%,各阶段粒细胞220%,各阶段单核细胞>20%,原单、幼单细胞占NEC>30%,且原单、幼单及单核细胞N80%有核红细胞>50%,原始细胞占NEC>30%原始巨核细胞>30%,血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性NEC：非红系细胞表2：AML的WHO分型〔2022)AML伴重现性遗传异常AML伴t(8；21)(q22；q22.1)；RUNX1-RUNX1T1AML伴inv(16)(pl3.1q22)或t(16；16)(pl3.1；q22)；CBFB-MYH11APL伴PML-RARAAML伴t(9；11)(p21.3；q23.3);MLLT3-KMT2AAML伴t(6;9)〔p23;q34.1)；DEK-NUP214AML伴inv〔3)〔)或t〔3；3)(q2l.3；q26.2)；GATA2,MECOMAML(原始巨核细胞)伴t(1；22)(p13.3;ql3.3)；RBM15-MKL1暂定型：AML伴BCR-ABL1AML伴NPM1突变AML伴CEBPA双等位基因突变暂定型:AML伴RUNX1突变AML伴骨髓增生异常相关改变医治相关髓系肿瘤AML非特定型AML微分化型AML不成熟型AML成熟型急性粒■单核细胞白血病急性原始单核细胞/单核细胞白血病纯红白血病急性巨核细胞白血病急性嗜碱性粒细胞白血病急性全髓白血病伴骨髓纤维化髓系肉瘤唐氏综合征相关性骨髓增殖对于本病的医治按照作用机制大致可以分为几类：①传统化疗，包含;t环、抗代谢药物及烷化剂等；②诱导分化医治，以用于急性早幼粒细胞白血病的全反式维甲酸和亚碑酸为代表；③造血干细胞移植；④分子靶向医治，以用于慢性粒细胞白血病的伊马替尼为代表；⑤免疫医治，包含用于成熟B淋巴细胞肿瘤医治的CD20单抗的抗体免疫医治，还有近年新兴的CART细胞免疫医治。二、急性髓系白血病〔一〕临床表现正常造血功能受抑制表现.贫血少数患者因病程短可无贫血，多数患者就诊时已有贫血。发热白血病本身可以发热，但发热往往提示有继发感染。出血主要为皮肤和黏膜出血，也可见消化道、呼吸道、泌尿道、眼底甚至中枢神经系统出血，严峻时威胁生命。急性早幼粒细胞白血病(AML-M3,APL)因并发DIC而出现全身广泛性出血。白血病增殖浸润的表现1.肝、脾淋巴结肿大：AML较ALL少见。骨骼和关节：急性白血病常有胸骨下段局部压痛和骨关节疼痛。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。粒细胞肉瘤2%.14%AML患者出现粒细胞肉瘤(granulocyticsarcoma),又称绿色瘤。常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。口腔和皮肤：常见于急性单核细胞白血病，是由于白血病细胞浸润出现牙龈增生、肿胀，皮肤出现局限性或布满性紫色突起硬结或斑块。中枢神经系统白血病〔CNSL):AML以t〔8；21)/AML、inv〔16)/AML、M4和M5多见。临床上轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。可能存在视乳头水肿、视网膜出血、颅神经麻痹，常侵及软脑膜，脑实质损伤少见。〔二〕实验室检查1.血常规血常规可见贫血、血小板减少，白细胞数目可高可低。血涂片分类检查可见数量不等的原始和稚嫩细胞。.骨髓象骨髓增生多明显活泼或极度活泼，也可以增生减低。少数甚至骨髓“干抽〃，主要见于白血病细胞显著增高，或合并骨髓纤维化的患者，需骨髓活检明确诊断。Auer小体是急性髓系白血病的特征。.细胞化学细胞化学染色是形态诊断的重要组成局部。可以用于鉴别AML和ALL,常见反响见表4o近年随着流式细胞免疫表型的广泛开展，逐渐被免疫表型替代。表3急性白血病的细胞化学染色ALL急性粒细胞白血病急性单核细胞白血病髓过氧化物酶・分化差的原始细胞“+・・+〔MPO)分化好的原始细胞糖原染色〔PAS)成块或粗颗布满性淡红色或细颗布满性淡红色或细颗粒粒状粒状非特异性酯酶・・-+,NAF抑制＜50%+,NAF抑制＞50%(NSE/NEC).免疫学检查流式细胞仪的免疫学检查主要用于急性白血病的分型，按照WHO标准对AML和ALL鉴别诊断。.染色体核型和分子生物学检查主要用于检查白血病的遗传学异常，用于诊断分型和预后评估。表4：AML患者的预后危险度预后等级细胞遗传学分子遗传学预后良好inv(16)(pl3q22)或t(16；16)(pl3；q22)t(8;21)(q22;q22)NPM1突变但不伴有FLT3-ITD突变CEBPA双突变预后中等正常核型t(9;ll)(p22;q23)其他异常inv(l6)(p13；q22)或t(16；16)(pl3；q22)伴有C・kit突变t(8;21)(q22；q22)伴有C-kit突变预后不良单体核型复杂核型(23种)，不伴有t(8;21)(q22；q22)、inv(16)(pl3；q22)或t(16；16)(pl3；q22)或t(15；17)(q22;q!2)TP53突变RUNXl(AMLl)突变xASXL1突变xFLT3-1TD突变x-5、-7、5q-、-17或abn(17p)llq23染色体易位，除外t(9;ll)inv(3)(q21q26.2)或t(3;3)(q21q26.2)t(6;9)(p23;q34)t(9;22)(q34.1;qll.2)注：X：这些异常如果发生于预后良好组时，不应作为不良预后标志。DNMT3ci,RNA剪接染色质修饰基因突变ISF3BI,U2AF1,SRSF2,ZRSR2,EZH2,BCOR,STAG2），这几种基因突变在同时不伴有t（8;21）（q22；q22）Jnv（16）（pl3q22）或1（16；16）（pl3；q22）或t（15；17）（q22；q!2）时，预后不良。血液生化改变血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间，尿酸排泄量增加。血清乳酸脱氢酶〔LDH）可增高。7.脑脊液检查出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，糖定量减少，涂片中可找到白血病细胞。〔三〕鉴别诊断依据外周血或者骨髓中原始细胞220%,诊断白血病一般不难。进一步依据骨髓细胞形态学，尤其是流式免疫表型确定为急性髓系白血病。初诊患者应尽力获得全面的MICM分型资料，以全面评价预后，利于医治方案的制定。应注意排解下述疾病类白血病反响：类白血病反响表现为外周血白细胞增多，血涂片可见中、晚幼粒细胞；骨髓粒系左移，有时原始细胞增多。但类白血病反响多有原发病，血液学异常指标随原发病的好转而恢复。骨髓增生异常综合征：表现为血细胞减少（尤其是白细胞减少）的AML患者需与骨髓增生异常综合征相鉴别。主要鉴别点在于，骨髓增生异常综合征原始细胞小于20%,一般没有脾、淋巴结肿大及其他浸润病症。再生障碍性贫血：表现为全血细胞减少，骨髓增生减低的患者需与该病鉴别。该病原始细胞少见，无肝脾肿大。其他原因引起的白细胞异常：EB病毒感染如传染性单核细胞增多症，百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时及幼年特发性关节炎，也可表现为发热、脾淋巴结腺体肿大或全血细胞减少。但此类疾病病程短呈良性经过，骨髓象原始稚嫩细胞均不增多。巨幼细胞性贫血：巨幼细胞性贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多、幼粒细胞PAS反响常为阴性。三、急性髓系白血病的医治确诊后，应依据患者意愿和疾病特点，进行综合医治。〔一〕支持医治1.高白细胞血症的处理：化疗前预处理——AML应用羟基脉或阿糖胞昔降低白细胞水平。外周血白细胞数增高（尤其是＞100xl（）9/L）时，患者可产生白细胞淤滞，表现为呼吸困