2021年版利用中草药来源过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂开发糖尿病治疗药物的研究应用进展

中草药起源过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在诊疗糖尿病方面研究进展邱龙新，洪燕萍，张婷婷（龙岩学院生命科学学院，福建龙岩364000）摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptors,PPARs)是配体激活转录因子核受体超家族组员之一，其激动剂能够用于诊疗糖尿病及其并发症。部分中草药提取物含有PPARs激动剂活性，已被证实能够诊疗试验性糖尿病及其并发症。综述了在中草药中发觉已被说明具体结构PPARs激动剂，为其研究开发及糖尿病诊疗药品提供参考。关键词：中草药；过氧化物酶体增殖物激活受体；糖尿病中图分类号：R282.71文件标识码：AAdvancesinstudiesonperoxisomeproliferatoractivatedreceptorsagonistsfromChinesetraditionalandherbaldrugsfortreatmentofdiabetesQIULong-xin,HONGYan-ping，ZHANGTing-ting(LifeSciencesCollege,LongyanUniversity,Longyan,Fujian,364000,China)Keywords:Chinesetraditionalandherbaldrugs;peroxisomeproliferatoractivatedreceptors;diabetes______________________________收稿日期：基金项目：福建省自然科学基金项目（J01180）作者介绍：邱龙新（1969－），男，福建龙岩人，博士，副教授，关键从事生物活性物质和资源开发及代谢病研究。糖尿病（DiabetesMellitus）是一个常见内分泌紊乱疾病，其特征现为高血糖和糖尿。因为长久高血糖使糖尿病人常伴有全身脏器组织损害，且缓慢地恶化，形成大血管、微血管及神经病变等慢性并发症，常可危及生命。糖尿病作为一个常见病，以其发病率高、致残致死率高而被列为人类疾病中第三大杀手，仅次于癌症和心脑血管病。多年来糖尿病发病率逐年升高，医疗费用昂贵，造成巨大社会负担和经济损失。从现在临床所用或立即应用降糖药品来看，多种西药全部有一定不足和不良反应，如造成低血糖、乳酸性酸中毒，长久使用引发并发症等，所以，相关药用植物及其活性成份用于诊疗试验性糖尿病研究甚为活跃。即使很多中草药药理机制还没有被研究清楚，不过越来越多人还是选择使用中草药来辅助诊疗糖尿病。经过食用天然植物预防、控制及诊疗糖尿病和应用合成药品相比，含有易于接收、易于坚持、费用低廉且毒副作用小优点。很多药用植物含有良好降血糖和防治糖尿病并发症作用，其作用机理是多方面。本文将综述依据对PPARs这一代谢性核受体作用来开发药用植物活性物质诊疗糖尿病研究进展。1过氧化物酶体增殖物激活受体和糖尿病及其并发症关系PPARs是配体激活转录因子核受体超家族组员之一，现在已知有三种亚型:PPARα、β/δ和γ。它们在脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症和血压调整中起着关键作用，所以多年来倍受关注。越来越多研究表明，PPARs和代谢综合征，包含2型糖尿病、胰岛素抵御、糖耐量受损、肥胖、高脂血症、高血压病、动脉粥样硬化和蛋白尿之间存在因果关系[1]。PPARα是代谢综合征一个关键调整因子，而且可能成为代谢综合征及其心血管并发症诊疗靶点。PPARα活化能够调整众多基因转录，PPARα已知靶基因几乎和脂质代谢全部方面相关，包含脂肪酸摄取、结合、氧化，脂蛋白装配，脂质运输等[2]。比如，β-氧化和ω-氧化路径中关键酶转录多由PPARα直接调整，其中包含酰基辅酶A氧化酶(ACO)、肉碱棕榈酰转移酶I(CPT-1)、线粒体羟甲基戊二酸单酰辅酶A合成酶(mHMG-CoAS)和细胞色素P4504A酶等。PPARα配体能够经过增加这些基因表示显著激活肝脏脂肪酸氧化，相反，PPARα基因失活则造成肝脏大量脂质聚集，引发严重低血酮症、低血糖症、低体温，并增加血浆游离脂肪酸水平。这些证据清楚地表明PPARα是机体调控脂肪酸代谢关键因子。另外，研究发觉PPARα和肥胖及胰岛素抵御关系亲密，它可能参与胰岛素敏感性调整[3]。动物试验发觉，用PPARα激动剂能够显著改善II型胰岛素抵御状态。Koh等[4]用PPARα激动剂非诺贝专长久喂养胰岛素抵御肥胖小鼠，小鼠体重下降，内脏脂肪降低，外周组织胰岛素敏感性增高。Tsunoda等[5]用新型PPARα激动剂KRP－10l喂养胰岛素抵御肥胖狗，发觉试验组较对照组内脏脂肪显著降低，高血糖及高胰岛素血症得到改善，葡萄糖耐受能力提升，肝脏TG水平显著下降。PPARγ在包含脂肪生成、脂质代谢、能量代谢、胰岛素敏感、炎症、细胞生长和分化等生物过程中发挥了关键调整作用[6]。PPARγ调整物包含激动剂和拮抗剂有可能成为诊疗代谢综合征和延缓2型糖尿病发展潜在诊疗药品[7]。PPARγ也可能成为肥胖、高血压、动脉粥样硬化新型诊疗靶点[8]。PPARγ在脂肪组织中含量尤其丰富，对脂肪分化至关关键，所以和肥胖亲密相关。同时很多和脂肪酸转运和代谢相关基因在转录水平全部受PPARγ调整[2;6]，比如脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(aP2或AFABP)，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)，乙酰辅酶A合成酶(ACS)，脂肪酸转运蛋白(FATP)，脂肪酸移位酶(CD36/FAT)及脂蛋白脂酶(LPL)等。除此之外，因为PPARγ被激活后还能调控包含葡萄糖转运调整，如刺激成熟脂肪细胞表示胰岛素敏感葡萄糖转运蛋白4（GluT4），促进葡萄糖转运，所以，PPARγ活化可同时降低血糖和血脂[9]。即使PPARβ/δ发觉已经有多年，但其生物学作用和医学应用直到近几年才受到广泛关注。现已发觉PPARβ/δ作用涵盖众多生理和病生理学过程，包含生殖、肥大细胞免疫、骨形成、皮肤和脑发育、创伤愈合、肿瘤发生等。和PPAR家族另外两个亚型相同，越来越多证据显示PPARβ/δ可能也是调整代谢关键因子，PPARβ/δ激动剂也可能是诊疗代谢综合征有效药品[10]。在一个用胰岛素抵御肥胖猕猴作对象试验中，用PPARβ/δ激动剂GW501516处理4周造成空腹血糖和胰岛素恢复正常，HDL-固醇增加，LDL-固醇降低。当用GW501516处理遗传或饮食诱导肥胖小鼠时，能够降低脂肪生成和增强胰岛素敏感性[11]。因为三种PPAR亚型在糖尿病及其并发症发病中作用不完全相同，所以最近研究集中于开发一个全新药品，使其要么含有更高选择性，要么含有两个或全部PPAR活化特征。这些新型药品研制成功，将对糖尿病及其并发症诊疗带来革命性影响。2从中草药中提取PPARs激动剂临床上应用贝特类降脂药品(如吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特、萘酚平等)及试验用降脂药WYl4643全部是PPARα合成配体[12]。作为胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZD），如罗格列酮和匹格列酮是PPARγ合成配体，临床上已用于诊疗2型糖尿病[13]。在对PPARs作用方面，部分植物提取物被相继报道含有PPARs激动剂作用，但相关具体有效成份报道仍不多，表1汇总了多年来已研究清楚从中草药中提取具PPARs激动剂作用有效成份。表1.从中草药中提取PPARs激动剂中草药活性成份参考文件1.PPARαSalaciaoblonga芒果苷（Mangiferin）Huangetal[14]绞股蓝（Gynostemmapentaphyllum）绞股蓝皂苷XLIX（GypenosideXLIX）Huangetal[15]2.PPARγ大豆（Soy）染料木黄酮（Genistein）Dangetal[16]；Harmon&Harp[17]卫矛（Euonymusalatus）山奈酚（Kaempferol）;槲皮素QuercetinFangetal[18]甘草(GlycyrrhizauralensisFisher)异戊烯基黄酮类(glycycoumarin,glycyrin,dehydroglyasperinC,dehydroglyasperinD)Maeetal[19]甘草(GlycyrrhizauralensisRoots)甘草宁(glycyrin)Kurodaetal[20]姜（Zingiberofficinale）姜烯酚（6-shogaol）Isaetal[21]人参（Ginseng）人参皂苷（Ginsenoside20(S)-Protopanaxatriol;GinsenosideRb1）Hanetal[22]；Shangetal[23]茯苓(PoriacocosWoLF)茯苓酸（Pachymicacid）;氢化去氢松苓酸(Dehydrotrametenolicacid)Satoetal[24]NeocaledonianCupaniopsis三萜（triterpenes）Bousseroueletal[25]三白草（Saururuschinensis）SaurufuranAHwangetal[26]迷迭香（Rosmarinusofficinalis）和鼠尾草（Salviaofficinalis）鼠尾草酸（Carnosicacid）；鼠尾草酚（carnosol）Rauetal[27]3.PPARα和PPARγ大豆（Soy）异黄酮（Isoflavone）Mezeietal[28]黄芪（Astragalusmembranaceus）刺芒柄花素（Formononetin）Shenetal[29]植物类萜法尼醇（Farnesol）香叶基香叶醇（Geranylgeraniol）Takahashietal[30]石榴（Punicagranatum）齐墩果酸（Oleanolicacid）Huangetal[31]Guggul(Commiphoramukul)CommiphericacidandguggulipidCornicketal[32]4.PPARα、PPARγ和PPARβ/δ金钱松（Pseudolarixkaempferi）PseudolaricacidBJaradatetal[33]2.1植物起源黄酮类化合物在已经发觉具PPARs激动剂活性药用植物成份中，对黄酮类化合物研究较多。Mezei等[28]研究证实大豆异黄酮能够显著改善Zuker糖尿病大鼠肝脏脂质代谢，提升胰岛素敏感性，取得和贝特类及噻唑烷二酮类药品诊疗糖尿病病人相同结果；同时试验结果也证实大豆异黄酮能够提升PPARα和PPARγ转录活性。Fang等[18]研究结果提醒卫矛（Euonymusalatus）中山奈酚，即3,4’,5,7－四羟基黄酮（Kaempferol）含有抗糖尿病作用，且此作用最少部分是归因于其含有PPARγ激动剂活性。利用PPARγ受体结合技术发觉大豆染料木黄酮，即4’,5,7－三羟基异黄酮（Genistein）含有PPARs激动剂活性，而柚皮素，即4’,5,7－三羟基黄酮（Naringenin）结构和染料木黄酮类似，但柚皮素不能增强PPARγ活性。Shen等[29]研究发觉从黄芪（Astragalusmembranaceus）中提取刺芒柄花素（Formononetin）和常见异黄酮鹰嘴豆芽素A（biochaninA）含有PPARα和PPARγ双激动剂活性，而且它们活性高于染料木黄酮、毛蕊异黄酮（Calycosin）及大豆素（daidzein），说明黄酮类化合物PPARs激动剂活性和其结构亲密相关。Liang等[34]分析了一系列黄酮类化合物PPARγ激动剂活性，结果发觉4’,5,7－三羟基二氢黄酮（apigenin），二氢黄酮（chrysin），3,4’,5,7－四羟基黄酮（kaempferol）能够强烈地激活PPARγ，它们激活汇报基因荧光素酶达成最大活力二分之一时EC50分别为5μM、10μM、10μM。经过比较这些黄酮类化合物结构，她们推测C环C2-C3双键是黄酮类化合物激活PPARγ所必需，同时PPARγ激活还依靠于羟基数量和位置，比如4’,5,7－三羟基二氢黄酮，二氢黄酮，3,4’,5,7－四羟基黄酮，A环上第5位和第7位及B环上第4’位羟基是它们激活PPARγ所必需，然而，B环上第3’位羟基则造成对PPARγ激活作用抑制（化学结构式见图1）。图1.部分黄酮类化合物化学结构式。从甘草（licorice）中提取四种异戊烯基黄酮类化合物甘草香豆素（glycycoumarin）,甘草宁（glycyrin）,dehydroglyasperinC和dehydroglyasperinD含有较强PPARγ配体结合能力[19]。即使这四种化合物含有相同结构（图2），但dehydroglyasperinC和dehydroglyasperinD活性要高于甘草香豆素和甘草宁。用含有这四种活性物质甘草醇提取物（16.7g/100g提取物）处理KK-Ay糖尿病小鼠，能够显著降低血糖水平，表明甘草醇提取物能够用于诊疗糖尿病。Kuroda等[20]则发觉，C芳香环上C-6位异戊烯基和C-2’羟基是甘草醇提物中异黄烷（isoflavan）,异黄酮（isoflavone）,或香豆素（arylcoumarin）含有PPARγ配体结合能力所必需基团。同时她们证实用甘草宁处理KK-Ay糖尿病小鼠，能够显著降低其血糖水平。图2.四种具PPARs激动剂作用异戊二烯类黄酮化合物化学结构式以上这些研究说明部分植物黄酮类化合物含有防治试验性糖尿病及其并发症作用，这些作用和它们含有PPARγ激动剂活性相关，而且PPARγ激动剂活性和它们化学结构有着关键关系。对更多植物黄酮类化合物进行研究来说明构效关系将值得期待。2.2萜类化合物及其衍生物萜类化合物是中草药中一类比较关键化合物，已经发觉很多萜类化合物是中草药有效成份。很多萜类化合物含有降血糖和血脂功效。茯苓酸（Pachymicacid）和氢化去氢松苓酸（Dehydrotrametenolicacid）（图3）是从常见中药茯苓菌核中提取羊毛甾烷型三萜酸化合物。研究发觉，茯苓酸能够直接结合到PPARγ上，而在NIH3T3细胞中利用荧光素酶汇报基因分析系统也发觉茯苓酸和氢化去氢松苓酸能够显著激活PPARγ转录活性，这些结果说明茯苓酸和氢化去氢松苓酸是PPARγ激动剂。同时，在对2型糖尿病db/db小鼠试验中，以110mg/kg/day剂量处理两周后，氢化去氢松苓酸被发觉能诱导脂肪转化和增强胰岛素敏感性，降低血糖水平和血浆胰岛素水平[24]。含有降低Zuker肥胖糖尿病大鼠血脂水平石榴花提取物及其活性成份齐墩果酸（Oleanolicacid）也含有PPARγ激动剂活性，但一样从石榴花中分离得到熊果酸（Ursolicacid）则不含有PPARγ激动剂活性[31]，齐墩果酸和熊果酸全部是三萜酸，这说明三萜酸化合物结构和其是否含有PPARγ激动剂活性亲密相关。确实，Bousserouel等分析了从Cupaniopsis植物中分离得到10种线状三萜化合物和PPARγDNA结合能力，发觉其中5种含有较强结合能力三萜化合物全部含有PPARγ配体普遍特征：亲脂性、具长多聚不饱和烃链，在结构中含有呋喃环时结合能力更强，在第7位和第17位2个羧基则是具强结合能力所必需，△16几何形为（E）时比（Z）更具活性[25]。现在，中草药起源三萜化合物种类繁多，从中筛选含有PPARs激动剂活性种类，研究比较构效关系，从而取得高效低毒PPARs激动剂将值得期待。图3.Dehydrotrametenolicacid化学结构式三白草科植物（Saururaceae）是一类传统用于诊疗炎症、肿瘤多年生药用植物。从三白草分离到SaurufuranA（图4）是一个无环呋喃二萜化合物，它也是PPARγ激动剂，利用荧光素酶汇报基因分析技术比较它和曲格列酮激动剂活性，其EC50为16.7μM，而曲格列酮为14.9μM，表明SaurufuranA含有可被开发应用于糖尿病诊疗前景[26]，但现在还未有相关研究报道。图4.SaurufuranA化学结构式土槿皮乙酸（PseudolaricacidB）是一个二萜酸化合物（图5），它是现在已报道从天然药用植物中发觉唯一一个PPARα/β/γ全激动剂。利用荧光素酶汇报基因分析技术，Jaradat等[33]确定从金钱松（Pseudolarixkaempferi）中提取土槿皮乙酸在H4IIEC3细胞中能够激活PPARα表示，利用CV-1细胞进行分析同时还发觉土槿皮乙酸对PPARγ和β/δ也含有激活作用。现在，对土槿皮乙酸对糖尿病诊疗研究还未见报道。图5.PseudolaricacidB化学结构式迷迭香（Rosemary）和鼠尾草（Sage）提取物含有降血糖作用。从迷迭香和鼠尾草中提取鼠尾草酚（Carnosol）和鼠尾草酸（Carnosicacid）是一类含苯二萜化合物（图6），Rau等[27]发觉它们对PPARγ含有激活作用，它们激活PPARγEC50分别为41.2和19.6μM，说明鼠尾草酚和鼠尾草酸可能经过激活PPARγ在迷迭香和鼠尾草降血糖作用中饰演关键角色。图6.Carnosol和Carnosicacid化学结构式法尼醇（Farnesol）和香叶基香叶醇（geranylgeraniol）是我们日常饮食中含有类异戊二烯醇类化合物（图7），它们被证实含有PPARα和γ双激动剂活性[30]，法尼醇对PPARα和γ激活EC50分别为5.5μM和28μM，香叶基香叶醇对PPARα和γ激活EC50分别为62μM和60μM，这表明一定浓度类异戊二烯醇可能能够调整胰岛素耐受性和血脂水平，这仍有待证实。图7.Farnesol和Geranylgeraniol化学结构式2.3其它人参皂苷（Ginsenoside）含有防治糖尿病功效。其中人参皂苷20(S)-Protopanaxatriol被报道含有和曲格列酮相同PPARγ激动剂活性，用人参皂苷20(S)-Protopanaxatriol处理3T3-L1脂肪细胞后促进了PPARγ靶标基因aP2，LPL，PEPCK表示，同时促进了GluT4表示，提醒人参皂苷可能经过激活PPARγ而提升胰岛素敏感性来改善糖尿病症状[22]。另外，人参皂苷Rb1也含有促进3T3-L1脂肪细胞PPARγ和GluT4表示水平作用[23]。不过，人参皂苷Rg3和Rh2则被报道含有抑制PPARγ活性作用[35;36]。所以，不一样人参皂苷组分对PPARγ活性作用还有待深入确定。绞股蓝皂苷XLIX（GypenosideXLIX）是从绞股蓝提取出一个苷类化合物，被证实能够显著改善高血脂。利用荧光素酶汇报系统分析发觉绞股蓝皂苷XLIX含有PPARα激动剂活性，EC50为10.1μM，说明绞股蓝皂苷XLIX可能经过激活PPARα改善血脂水平[15]。草药Salaciaoblonga提取物能够显著降低血糖水平，改善Zuker糖尿病大鼠餐后血脂水平和肝脂肪变性[14]。该提取物和其关键成份芒果苷（Mangiferin）含有较强PPARα激动剂活性，这可能是Zuker糖尿病大鼠经Salaciaoblonga提取物处理后脂质代谢得到显著改善原因。Cornick等[32]发觉，印度医学中长久应用guggullipid及其组成成份Commiphericacid含有提升ob/ob小鼠胰岛素敏感性，降低血糖和血脂水平活性。她们证实guggullipid和Commiphericacid含有PPARα和PPARγ双激动剂活性，其中，guggullipid激活PPARα和PPARγEC50分别为0.82和2.3μg/mL；Commiphericacid激活PPARα和PPARγEC50分别为0.26和0.3μg/mL。Isa等[21]报道生姜起源6-姜烯酚（6-Shogaol）也是PPARγ激动剂。姜烯酚含有抗自由基活性效果，能够避免血液中自由基和低密度脂蛋白增多增高，降低高血脂症及心脏冠状动脉硬化病人发生心肌梗塞等突发性疾病机率。但现在相关姜烯酚诊疗糖尿病研究还未有报道。3小结每种中草药降血糖机理及活性成份全部不相同，大多数中草药降血糖含有多路径、多靶点、多向性药理特点，这给活性成份及机理研究带来一定困难。糖尿病及其并发症重在预防，即寻求既能降血糖，又能防治糖尿病并发症药品是现在最理想选择。所以，药学工作者全部在极力筛选抗糖尿病中草药及其活性成份。现在，相关从药用植物提取有效成份对PPARs报道仍不多，更多研究仍侧重于合成化学药品对PPARs作用，所以，深入开展药用植物有效成份对PPARs作用研究，将会发觉更多诊疗糖尿病药品，并为糖尿病药品设计提供更多理论依据。参考文件[1]ZhangXY,ChenLH,GuanYF.PPARfamilyanditsrelationshiptometabolicsyndrome[J].ShengLiKeXueJinZhan,,36(1):6-12.[2]LatruffeN,VamecqJ.Peroxisomeproliferatorsandperoxisomeproliferatoractivatedreceptors(PPARs)asregulatorsoflipidmetabolism[J].Biochimie,1997,79(2-3):81-94.[3]HaluzikMM,HaluzikM.PPAR-alphaandinsulinsensitivity[J].PhysiolRes,55(2):115-122.[4]KohEH,KimMS,ParkJY,etal.Peroxisomeproliferator-activatedreceptor(PPAR)-alphaactivationpreventsdiabetesinOLETFrats:comparisonwithPPAR-gammaactivation[J].Diabetes,,52(9):2331-2337.[5]TsunodaM,KobayashiN,IdeT,etal.AnovelPPARalphaagonistamelioratesinsulinresistanceindogsfedahigh-fatdiet[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,,294(5):E833-E840.[6]KotaBP,HuangTH,RoufogalisBD.AnoverviewonbiologicalmechanismsofPPARs[J].PharmacolRes,,51(2):85-94.[7]Duran-SandovalD,ThomasAC,BailleulB,etal.PharmacologyofPPARalpha,PPARgammaanddualPPARalpha/gammaagonistsinclinicaldevelopment[J].MedSci(Paris),,19(8-9):819-825.[8]BergerJ,WagnerJA.Physiologicalandtherapeuticrolesofperoxisomeproliferator-activatedreceptors[J].DiabetesTechnolTher,,4(2):163-174.[9]TamoriY,MasugiJ,NishinoN,etal.Roleofperoxisomeproliferator-activatedreceptor-gammainmaintenanceofthecharacteristicsofmature3T3-L1adipocytes[J].Diabetes,,51(7):2045-2055.[10]FredenrichA,GrimaldiPA.PPARdelta:anuncompletelyknownnuclearreceptor[J].DiabetesMetab,,31(1):23-27.[11]OliverWR,Jr.,ShenkJL,SnaithMR,etal.Aselectiveperoxisomeproliferator-activatedreceptordeltaagonist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