痛风治疗药Lesinurad
2012,Vol. 36,No. 7 331
Progress in Pharmaceutical Sciences
·热点药物追踪·
2012年第36卷 第7期 第 331页
率不低于 15%)不良反应包括皮疹、腹泻、疲劳、食
欲减退、恶心、呼吸短促、咳嗽、痤疮样皮疹、感染、皮
肤干燥、贫血、呕吐、发热、疼痛、胸痛、背部疼痛和外
周水肿(手脚肿胀) ,其中,仅外周水肿在联合治疗
组中的发生率明显高于对照组(23. 2% vs 7. 5%)。
此外,罗氏公司已于 2012 年 1 月启动了一项名
为 OAM4971...
2012,Vol. 36,No. 7 331
Progress in Pharmaceutical Sciences
·热点药物追踪·
2012年第36卷 第7期 第 331页
率不低于 15%)不良反应包括皮疹、腹泻、疲劳、食
欲减退、恶心、呼吸短促、咳嗽、痤疮样皮疹、感染、皮
肤干燥、贫血、呕吐、发热、疼痛、胸痛、背部疼痛和外
周水肿(手脚肿胀) ,其中,仅外周水肿在联合治疗
组中的发生率明显高于对照组(23. 2% vs 7. 5%)。
此外,罗氏公司已于 2012 年 1 月启动了一项名
为 OAM4971g的随机、多中心、双盲、安慰剂对照的
Ⅲ期临床研究,旨在评价 onartuzumab与厄洛替尼联
用于曾接受过
化疗的 Met 阳性的 NSCLC 患者
的疗效和安全性,主要疗效指标为 OS,次要疗效指
标为 PFS、总应答率和不良反应发生率。该项研究
招募 480 名受试者,预计研究在 2015 年 12 月
完成。
除 NSCLC 外,公司还在考察将 onartuzumab 用
于治疗其他类型肿瘤的疗效,现已启动一项名为
GO27827、由 188 名未曾接受过治疗的转移性结肠
直肠癌患者参加的随机、双盲的Ⅱ期临床研究,受试
者按 1∶ 1随机分为 2 组,在接受 mFOLFOX6 方案(奥
沙利铂 +亚叶酸钙 + 5-氟尿嘧啶)+贝伐单抗治疗
方案的基础上分别再加用 onartuzumab 或安慰剂,
8 个疗程后,所有受试者停止使用奥沙利铂,继续接
受其他药物直至肿瘤出现恶化,主要疗效指标为所
有受试者的 PFS。该项研究预计于 2018 年 6 月
完成。
痛风治疗药 Lesinurad
[关键词] lesinurad;RDEA-594;痛风;尿酸盐重吸收转运子 1
[中图分类号] R 971. 1
痛风系因血液中尿酸水平异常升高所致的一种
进行性疾病,可引起关节结缔组织内部、周围及肾脏
内部出现针状尿酸晶体并沉积,导致炎症、关节损
伤、间歇性疼痛及肾脏损害等。临床上常用的可降
低血浆尿酸水平的药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂别
嘌呤醇和非布索坦以及尿酸排泄促进剂丙磺舒、磺
吡酮和苯溴马隆,但这些药物治疗手段常因毒副作
用较大和应答效果不佳而受到一定限制,因此开发
新型降尿酸药显得尤为迫切。研究显示,约有 90%
的痛风患者为低尿酸排泄型。尿酸盐重吸收转运
子 1(URAT1)是存在于肾脏中的一种转运蛋白,
可调节尿酸排泄,该蛋白的缺陷与痛风的发生、发
展密切相关。因此,可通过调节 URAT1 活性来增
加肾脏对尿酸的排泄,从而达到治疗痛风目的。
Ardea Biosciences 公司开发的 lesinurad(RDEA-
594)即是一种口服有效的 URAT1 抑制剂,能通过
抑制 URAT1 的活性而增加肾脏尿酸排泄,每日仅
需给药 1 次。临床研究显示,本品可被良好耐受,
且能剂量依赖性降低血浆中尿酸水平。基于本品可
增加尿酸排泄,研究人员推测,将其与减少尿酸生成
的药物(如别嘌呤醇和非布索坦)联用,有可能会增
加原本对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率。
此后开展的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究结果证实,本品与
黄嘌呤氧化酶抑制剂联用,可有效加速痛风患者的
尿酸消除,且具有较高安全性。
本品化学结构式:
CAS:878672-00-5
临床研究 一项由 21 名高尿酸血症患者(血
浆尿酸水平高于 80 mg·L - 1)参加的Ⅰb 期临床研
究对 lesinurad 和非布索坦联用的疗效、安全性及
药物相互作用进行了考察,首先,受试者在接受治
疗前至少 7 d使用秋水仙碱(0. 6 mg,qd)用于预防
痛风发作;然后被分为 2 组,组 1 的 12 名受试者和
组 2 的 9 名受试者在第 1 ~ 7 d 均单独用非布索坦
(剂量分别为 40 和 80 mg,qd) ,第 8 ~ 14 d则在此给
药方案基础上加用 lesinurad (400 mg,qd) ,第 15 ~
21 d的 lesinurad 剂量为 600 mg;每周测定尿酸水
平,并进行不良反应监测、实验室检查、生命体征、心
电图和体格检查,以评价安全性。结果,疗效
显
示,单独使用非布索坦 40 和 80 mg可使受试者血浆
尿酸水平较治疗前分别降低 35%和 47%;在使用非
布索坦 40 mg 基础上加用 lesinurad 400 或 600 mg
后,受试者血浆尿酸水平较治疗前分别平均降低
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56%和 61%,其中血浆尿酸水平降至 60、50 和
40 mg·L -1以下的受试者比例分别为 100%、100%
和 64%;在使用非布索坦 80 mg 基础上加用
lesinurad 400 mg或 600 mg后,受试者血浆尿酸水平
较治疗前分别降低 65%和 73%,其中血浆尿酸水平
降至 60、50 和 40 mg·L -1以下的受试者比例均为
100%,且受试者使用非布索坦 80 mg + lesinurad
600 mg后 8 ~ 12 h,血浆尿酸降低幅度高达 81%,平
均血浆尿酸浓度为 19 mg·L -1。药物相互作用研究
结果显示,lesinurad可使非布索坦的血浆 AUC 增加
10% ~30%,对非布索坦的半衰期无影响;非布索坦
对 lesinurad 的药动学参数无影响。安全性研究显
示,lesinurad和非布索坦联用可被良好地耐受,研究
中未见严重不良反应,也无人因不良反应而停药。
一项名为 Study 110、由 20 名男性高尿酸血症
患者[年龄中位数 42 岁(26 ~ 62 岁) ,入组前血浆
尿酸水平不低于 80 mg·L - 1,肌酐清除率高于
50 mL·min - 1]参加的开标记Ⅰ b 期临床研究对
lesinurad与别嘌呤醇联用的疗效、药物相互作用进
行了评价,其间,受试者分为 2 组,组 1 先口服别
嘌呤醇(300 mg,qd) ,连续 7 d,然后加服中剂量
lesinurad(400 mg,qd) ,连续 7 d;组 2 先口服别嘌呤
醇(300 mg,qd) ,连续 7 d,然后加服高剂量 lesinurad
(600 mg,qd) ,连续 7 d。疗效分析结果显示,所有受
试者治疗前平均血浆尿酸水平为 93 mg·L -1,单独口
服别嘌呤醇 7 d后,均降至 64 mg·L -1,再经联合用药
7 d后,组 1和组 2 受试者平均血浆尿酸水平分别降
至 50和 39 mg·L -1;单独口服别嘌呤醇、口服中剂量
lesinurad +别嘌呤醇以及口服高剂量 lesinurad +别嘌
呤醇后,血浆尿酸水平降至 60 mg·L -1以下的受试者
比例分别为 20%、100%和 100%,血浆尿酸水平降至
50 mg·L -1以下的受试者比例分别为 5%、50%和
90%,血浆尿酸水平降至 40 mg·L -1以下的受试者比
例分别为 0%、0%和 50%。
药物相互作用研究结果显示,别嘌呤醇与
lesinurad联用时,无药动学相互作用,但 lesinurad 可
使别嘌呤二醇的 AUC值降低 25% ~35%。
一项由 208 名对别嘌呤醇应答效果不佳的痛风
患者参加的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb 期临床研
究对 lesinurad与别嘌呤醇联合使用的疗效与安全
性进行了评价,所有受试者在入组前均已接受了至
少 6 周的稳定剂量别嘌呤醇(200 ~ 600 mg,qd)的
治疗,但其血浆尿酸水平仍不低于 60 mg·L -1,肌酐
清除率高于 60 mL·min -1;在进行正式研究前的为
期 14 d 的导入期中,受试者同时接受别嘌呤醇(与
研究中剂量相同)和秋水仙碱(0. 5 ~ 0. 6 mg·d -1)
作为痛风复发预防性用药;随后,受试者随机接受
lesinurad(200、400 和 600 mg,qd)+别嘌呤醇或安
慰剂 +别嘌呤醇,连续 28 d。在试验前和试验期间,
每周检测受试者血浆尿酸水平,主要考察指标是用
药 28 d后血浆尿酸的降低程度,安全性评价手段包
括不良反应监测、实验室检查、生命体征、心电图检
查和体格检查。结果显示,28 d后,接受 lesinurad +
别嘌呤醇联合治疗的受试者的血浆尿酸水平较治疗
前均显著降低,其中接受 lesinurad 600、400、200 mg
的受试者的血浆尿酸水平分别降低了 30%、22%和
16%,接受安慰剂的受试者则升高 3%;接受
lesinurad +别嘌呤醇联合治疗的 136 名受试者和
接受安慰剂 + 别嘌呤醇治疗的 72 名受试者均报
告 10 例次不良反应,主要为腹泻、消化不良、酯酶
水平升高、血尿和恶心,而且上述 2 个人群中分别有
2 和 3 人因不良反应停药,但各组未见严重不良
反应。
Ardea Biosciences 公司称其计划启动 4 项随
机、双盲、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,将
在全世界招募 2 000 名痛风患者,以进一步评价
lesinurad的有效性和安全性。其中两项为旨在比
较 lesinurad +别嘌呤醇和单独使用别嘌呤醇治疗
对标准别嘌呤醇疗法应答不佳的痛风患者的疗效
和安全性的研究,分别预计在 2013 年 7 月和 8 月完
成;第 3 项研究将评价对黄嘌呤氧化酶抑制剂耐受
性不佳或忌用的痛风患者使用 lesinurad 的疗效和
安全性,预计在 2013 年 2 月完成;第 4 项研究将对
lesinurad +非布索坦与单独使用非布索坦在降低血
浆尿酸水平和治疗痛风石性痛风(tophaceous gout)
方面的效果及安全性进行比较,预计在 2013 年 8 月
完成。
(杨臻峥 编译)
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