GMP“双人复核”的意义

GMP“双人复核”的意义 “双人复核”的意义 cGMP中前言Preamble关于双人复核(“double check”或者“independent verification”)，1978 年 Preamble第6条做了说明，即“The requirement for verification applies to functions that involve human judgment and consequently are susceptible to human error” ， “Given the possible serious consequences of errors, the "check system" requirement does not seem to be an unjustified burden and, if properly explained, should not be perceived by employees negatively”，应用于涉及 人的判断并因此可能发生失误的操作，并且这样的失误可能产生严重的后果;而且FDA根 据检查的经验，认为这样的作法可能会让操作人员感觉不太舒服，但不会对员工士气产生不 利影响。 1978年Preamble第436条评论说明了如何对设备清洁和维护操作进行复核。法规的本意不 是说一个人做清洁/维护，另外一个人全程在旁边看着;而是说第二个人复核清洁效果/维护 成果，并确认清洁/维护确实已经完成了。在实际操作中，往往是第二个人在清洁/维护完 成后目视检查清洁效果/维护成果、并检查清洁/维护，就可以达到要求。FDA在 2008 年9月16日发给一家公司的警告信(WL: 320-08-02)的第一条，也对设备清洁的双人复核 做了进一步的说明。 在这里可以注意到“双人复核”的具体操作并不是固定僵化的。对于 211.101(c)要求的对物料 称量的复核，往往是事后对记录和标签的检查;211.101(d)要求的加料时的复核，往往是现 场同时有另外一个人看着，因为加料顺序/速度是配方的一部分，加料顺序/速度的错误可能 无法生产出复核要求的产品; 211.103对物料平衡计算的复核，有可能是当时就立即进行， 如果这个计算结果马上决定下一步的加料/操作程度;211.182要求的对主要设备清洁和维护 的检查，如上一段所述;211.188(b)(11)要求的对生产关键操作的复核，根据具体情况而定， 或者是操作当时有第二个人在场，或者检查操作结果/记录 (ICH Q7a有同样要求: “Other critical activities should be witnessed or subjected to an equivalent control.”)。 随着自动化设备的广泛应用，对自动化设备的运行的复核也成为大家关注的一个问题。FDA 在2008年修订 cGMP的一个重要方面，就是加入对自动化设备的复核要求。在 2008年 Preamble评论第 19条，FDA阐述了具体要求。自动化设备也要求一定的由人员进行的复核， 因为自动化设备也可能出错， “We also noted that the agency is aware that computers are subject to malfunctions, some of which could possibly result in the loss of critical information regarding the manufacturing process or a serious production error and the possible distribution of an adulterated product. Therefore, we stated that while increasingly sophisticated system safeguards and computerized monitoring of essential equipment and programs help protect data, no automated system exists that can completely substitute for human oversight and supervision.”。 当然，这种复核并不是说一个人在旁边看着机器操作，而是“合适”程度的复核，由生产厂家 自己决定;比如开机前的检查、开机后的试运行、定期的状态检查、IPC取样检查等等，都 是一定程度的复核， “We agree that the level, nature, and frequency of such human verification will vary depending on the level of automation used as well as the nature of the system and controls, and the manufacturer has the flexibility and responsibility to determine what is suitable and necessary.”。这个要求对于国外厂家可能是个比较大的问题，因为国外的人工比较贵; 对于国内厂家而言，人工不是问题，主要问题是没有要求人员复核的程序，或者检查后也没 有记录。 在2008年Preamble评论第 26条，有人问这样一个问题:能否用自动化系统检查人员操作, 比如加料完成后，条码扫描系统会检查是否加入了正确的物料。FDA的意见是:可以使用 这样的自动化系统，不过这种自动化系统的运行也需要一定的复核。 对于HPLC 等自动化仪器/设备的检查，2008年 Preamble评论第23条阐述了FDA的态度，即不要求操作当时的复核，因为这些仪器使用前通常有系统适用性检查，完成后还有两次审核。 注:上面讨论的“双人复核”并未涉及211.194(a)(8)、211.192或者其它法规条款规定的记录审核。