· 国外医学临床放射学分册 �� �� 年第 期
分离肢体灌注 治疗肢体骨与软组 织肿瘤的进展
南京医科大学第一 附属医院放射科 王卫 东综述李麟荪审校
摘要 应 用分离肢体灌注治疗四肤骨 , 软组织肿瘤的方法 已有几十年的历史 。研究
明 , 分离肢体
灌注能有效地抑制肿瘤的生 长 , 提高患者的生活质量和生存时间 。 本文着重从技术 、方法 、并发症与疗
效等方 面综述分离肢体灌注在治疗四肢骨、软组织肿瘤的进展 。
关键词 骨和骨组织 灌注 ! 局部 四肢 治疗 肿瘤
分离肢体灌注 ∀#∃ % &∋ ( )∗ + , − ) ./0 ∃ #% 1 ,
2345 是利用小型外循环机氧合作用的原理 ,
将高浓度抗肿瘤药物对肢体进行局部灌注以
治疗 四肢骨 、软组织肿瘤∀6 7 65的技术 。 此技
术有效地限制 了传统的经动 、 静脉全身化疗
对正常组织的毒性作用 , 避免了药物的首过
效应而降低了疗效 , 最大限度地提高了药物
在局部血液循环和肿瘤组织中的浓度及持续
时间 。 在疗效上 , 234 可以降低肿瘤的复发
率 , 减轻症状 , 在不影响生存率的前提下 , 避
免了截肢给患者带来的心理 和生理上 的摧
残 , 提高生活质量 , 延长寿命 。 为治疗晚期肿
瘤和不愿截肢手术者开辟 了一条新路 。 23 4
和手术的联合应用 , 对治疗早期肿瘤也有显
著疗效 。
一 、历史回顾
局部灌注技术是从 89 : � 年早期心胸外
科体外循环 原理的基础上发展 起来 。 89 : ;
年 , 7 0& ∋ 1 ) 大学医学院外科提出了对肿瘤区
用大剂量化疗药物治疗而避免严重全身毒性
的问题 。 8 9 : < 年 , = >∋ 1 等首先成功地用低于
体循环动脉的流速和压力分离和灌注了犬的
肢体 , 中结肠和肝而没有造成严重副反应 , 并
注意 到灌 注超过 9� 8& 会增加灌注部 位水
肿和缺血的发生率 。 8 9 : ? 年 , ≅ . ) ) ) Α 等第一
次把此项技术用于治疗人体的肿瘤 。 第 8 例
被灌注的患者 , 男性 , < ; 岁 , 躁部黑色素瘤和
腹股 沟淋 巴结广 泛切除 � 年后 , 用 8�� + Β
3 一 4Χ Δ 灌注 , 该患者肿瘤完全缓解 , 且存
活了长达 8; 年之久 。随后 Ε ∗ Φ % 1 ∗ 等设计了
新的灌注技术和确定 了新的灌注部位。 89 ;9
年 6( )Α Α 1 建立 了用高温灌注技术 Γ 23 4 治
疗四肢黑色素瘤 。 8 998 年前 , 因并发症问题 ,
上肢的 23 4 较少见 , 8 9 9 8一 899 Η 年间 Ι 0 .&
等 2&ϑ 用高温灌注了 8Η 例上肢无 8 例并发全
身毒性 。 近几年欧美等国家主要联合应用肿
瘤坏死因子 ∀7 Δ Κ一�5 下一干扰素∀2Κ一劝和
美法仑对肢体的软组织肿瘤进行灌注 , 并进
行 了广泛 的研 究 , 使 234 的疗效进一步提
高。
二 、方法和技术
行 23 4 前必须详细 了解灌注部位和肿
瘤主要的供血动脉 , 回流静脉及侧支循环多限
据肿瘤 的性质 、部位 、大小等选择最佳的部位
和动 、 静脉进行灌注 。 常用的灌注血管有腋 、
肮 、骼 、 股 、 月国等血管 。 上肢灌注一般在腋血
管的第一段进行 , 病灶在腹股沟区或大腿近
端通过骼外动脉灌注 , 在大腿 中部或远端的
通过股动脉灌注 , 在小腿的病灶则通过胭动
静脉灌注 。 外科方法是切开这些动静脉向肢
体远端插人导管 , 扎紧导管和血管 。为了尽可
能获得靠近腋窝或骼部的阻断效果 , 必须在
肮骨∀上肢灌注 5或骼峪上 ∀下肢灌注 5钉人一
枚固定钉 , 使橡皮带绕钉子固定 , 扎紧肢体根
8;
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部 。 骼部灌注时骼内静脉常规要有效地结扎
股胭动脉或其分支灌注 , 用一根充气止血带
结扎近端肢体即可 。 以上方法能阻止皮下组
织 、肌肉的血管侧支循环 。 从动 、静脉接出的
导管分别连接体外循环机 的输出和输人端 ,
从静脉吸出的血液经氧合后输人动脉。 目前
国外常用的循环机由氧合器和严格控制温度
及血流的心脏蠕动泵组成 。 根据静脉压 、 渗
漏情况 , 血气分析调节灌注的流量和压力 。
适 当的流速一方面是足以保证肢体正常的生
理血气值 , 另一方面要维持在不增加静脉压
的水平 , 因为增加静脉压会增加渗漏及局部
急性毒性 。 大部分学者认为局部灌注压力略
低于体循环压力 ∀如低 8� 一 � �+ Β 5可尽量避
免局部高浓度的化疗药物渗漏到体循环 。 某
些学者的推荐流量为 Η �一 :伍88 Λ ∀+ #1 · 3 5肢
体容积 Μ 监测 。 关于渗漏问题 , 早期通过注
人染料来判断 , 现在可通过 ’ , 2或 99 7 Ν 标记
的血清蛋白或直接对体循环的血药浓度监测
来判断。 根据血气分析和 −Γ 值监测氧合情
况以保证氧浓度 Ο ; ! : Π , −Γ Ο < ! �: , 避免缺
氧对肢体正常组织的损害 。 适 当提高氧分压
∀4Θ 5 �� 一 Η ��+ + Γ Β ∀超过正常细胞需要 5
使肢体处于高氧浓度下 , 不但对烷基类抗肿
瘤药有潜在的作用 , 而且能产生直接杀癌细
胞的作用 。 反之缺氧 , 4ΡΘ 升高 , −Γ 值下降
会增加急性 局部毒性 。 灌注的温度有常温
∀ <一 ?℃ 5 , 轻度高温 ∀ 9一 Η �℃ 5 , 高温
∀Η 8一 Η �℃ 5。 常温主要可防止血管收缩 , 高
温可增加细胞的代谢 ,增加对药物的吸收 , 增
强药物的药理作用 。 高温本身也有有效的抗
肿瘤作用 。 但温度 Ο Η� ℃ 局部毒性也显著提
高 , 因此 目前较常用 9一 Η8 ℃灌注 。 适度提
高全身体温 , 可增加肢体扩血管作用 2ΣΤ 。 灌注
时间从几十分钟到数小时不等 , 时间越长 ,疗
效越好 , 但出现水肿等并发症的机率越大 。
常用灌注时间为 8 一 8 ! ∃Α 。 在灌注过程中肝
素的使用 ,在有抗凝作用的同时 ,一方面能阻
止肿瘤细胞粘附于细胞壁和渗透到组织血管
床 , 另一方面具有选择性抗肿瘤作用 。灌注结
束后必须用缓冲液或生理盐水延迟冲洗出血
管床中未与组织结合之化疗药物以降低体循
环 、 小循环再通时局部血管和组织 中高浓度
药物在体循环中重新分布而造成的全身毒
性 。 Φ 0 等 8 8 研究了美法仑灌注 ;�+ #1 后用
缓冲液冲洗 Υ+ #1 , 结果为开始数分钟 , 冲洗
出药物速度最快 , 美法仑在皮肤 、脂肪中的半
衰期较肌肉中短 。 所以前者中的药物较后者
易被洗出 。
三 、药物和剂盘
可用于灌注的药物必须是快速短效药且
不需经肝脏代谢 , 而直接具有抗肿瘤作用 。 局
部灌注时血药浓度可达全身用药 的 8: 一 � �
倍之多而全身反应却很小 &ΗΤ 。 大大提高了药
物对肿瘤组织的灭能作用 。 一般常用快作用
的抗肿瘤药物如烷化基类 , 铂类成抗肿瘤抗
生素类及生物制剂 。
美法仑 ∀3 一 4ΧΔ 5 ς 是 目前最常用的一
种长效低发泡的烷化基类。 由于黑色素瘤细
胞的代谢产物苯丙氧酸能载着与之结合的烷
基类基因进人瘤细胞 , 所以美法仑最初被选
择性地用于灌注黑色素瘤。 单独或和其它药
物联用 , 研究较多的是和 7 Ω Κ 一 。 、 23 一 −合
用 , 其机理主要是对肿瘤细胞本身和肿瘤血
管的双重作用 。 三药合用时美法仑 8� + Β Λ 3
∀&) Β 5 , 8 + Β Λ 3 ∀∋ . + 5 , 7 Ω Κ + Β ∀∋.+ 5一 Η+ Β
∀下肢 5 , 23 一 − % ! 玩9 8‘】。 而 Κ0 . . ) . #, 】认为
7 Ω Κ 并没有提高美法仑的抗肿瘤细胞增殖
作用 , 可能是通过摧毁肿瘤血管及激发免疫
系统而间接发挥作用 。
塞替派和氮芥 ∀Ω玫 5 ς 也是较常用的药
物 , 前者与 3 一 43Δ 作用相似 。 而 Ω玫 为高
浓度发泡剂 , 需小剂量重复 ∀间隔 &一 �8&
动脉给药直到全量 。 如单次动脉给药超 过
∃+ Β 会损害局部神经 。
放线菌素 Ξ ς 属于周期非Ψ特异性抑瘤化
了倒
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疗药 , 主要用于黑色素瘤和肉瘤 。 目前推荐
剂量为上肢 8 9 Λ砰 , 下肢 9 Λ 解 。
顺铂 ς 也是一种有效的周期非特异性杀
肿瘤细胞药物 。 但必须提高灌注技术 , 严格
控制其毒性副作用 。 部分学者的应用剂量
��.1 Β Λ 3 肢体体积 8;8 。 顺铂与 7 Ω Κ 联用也是
一个值得选择的方案2[8 。
阿霉素 ς对肉瘤尤为有效 , 但在肝素中易
沉淀的特性限制了其临床作用 。
其它用于灌注的药物有氨甲喋吮 , 博莱
霉素 , 环磷酞胺 、表阿霉素等 。 复方吠喃氟脉
嗜吮与达卡巴嗓的合用灌注具有与美法仑
相似的疗效而毒性反应低得多 。 也许可代表
局部灌注药物革新的一个方向 , 但需进一步
的大量研究 。 值得注意的是上述药物灌注剂
量极不统一 , 尚待深人研究 。 欧洲某些学者
建议根据肢体的体积确定剂量 , 代替传统的
根据重 量 确定剂量 。 ∴ >.1 )(� 2 根 据体重
∀7 ∴Ι 5 , 肢体体积 ∀3 7 ] 5 和总的血容量
∀7 ∴ ] 5 确定给药量。 7 ∴ ] 法明显低于其它
两种方法 。 37 ] 法轻度高于 7 ∴Ι 。 故 7 ∴Ι
计量法最为合适 , 且简单易行 。 此外给药的
剂量还与灌注温度有关 , 温度越高 , 药物毒性
和疗效越高 , 因而可降低剂量增加安全性 。
至于给药的途径 , 部分学者直接从供血动脉
分次团注给药 。 部分则从增加泵池全量给
药 , 两者均有较好疗效 , 缺乏对照性实验决定
何者更优 。
四 、适应证
主要是无法切除的晚期四肢骨软组织肿
瘤或是切除肿瘤后主要生理功能丧失者 。 其
如下 ς 多灶性原发性肿瘤或四肢多发性
肿瘤 ς 单个肿瘤 已侵犯神经 、 血管 、 骨骼或与
之粘连者 Ψ 以前照光部位肿瘤复发无法切除
者 。 Χ .# >∋ 1 &&� 5认为 , 超过 <� 岁老年人并发症
率 � � Π低于年龄较轻者 � Π , 因此 , 高龄并
不是这种治疗措施的禁忌证 。
五 、并发症
并发症的出现主要与晚期肿瘤患者的体
质 、 分离灌注技术 、 温度 、 血液 −Γ 、 4Υ头 等
有关 。全身毒性一般用 Ι Γ Υ 标准 , 局部并发
症一般用 Ι #) ,) 记 标准
。 全身并发症是
由于局部高浓度药物渗漏到体循环的量较多
引起如骨髓抑制 、 血压下降 、 Χ = Ξ 6 、 肝肾功
能衰竭甚至死亡 , 因具体药物而定 。随着 234
技术的提高和其它抢救措施的改进此类严重
的全身并发症已甚为罕见 。据 Ε ∗Φ∋ 1 ∗ 报道 ,
自 8 9;Η 年以来未出现过类似死亡病例 。 Ξ 。
Ν# ∋1 &&&ϑ 的研究显示 ς 用美法仑灌注 , ’�: 8 、 99 7 Ν
测量体循环渗漏范围在 : Π 一 � Π , 无严重
并发症出现 。 肢体的灌注水平和静脉插管的
直径流速 , 骼静脉是否结扎 、灌注水平等。 均
能影响体循环的渗漏 。 局部长期并发症有严
重顽固性水肿 、纤维化 , 关节僵硬导致的功能
障碍 , 长期神经损伤 , 顽固性疼痛等 。 急性暂
时性并发症有 ς 伤口 裂开 、 感染 、 出血 、 血肿 、
缺血 、肢体暂时性感觉神经障碍 , 局部皮肤或
软组织反应 , 动静脉血栓 、 横纹肌溶解 , 室筋
膜综合征 。 Τ%% ∃( 等 ⊥&� &对黑色素瘤的 ! 23 4 研
究发现 , 用 Ι #) ,) . ∗ #1 _ 分级 , ?: Π 患者出现
≅ .∋ ∗ )& 一 Γ 级反应 , 与其它文献报道相似 。
并认识到 Η� ℃或更高的组织温度 、 女性 、 血
气失衡 、 灌注部位较高等都会增加局部毒性
反应 。 由于解剖的关系行下肢 234 较上肢安
全 。 股月国动脉及其分支灌注的毒性较腋 、 骼
动脉水平灌注低 。 为了及早发现和治疗可能
出现的并发症 , 可通过检测 3Ξ Χ 、Χ ⎯ 4 、 Ρ⎯ 、
Χ 6Χ 7 、 Ι ∴ Ρ 计数的变化来预测肌肉损伤和
感染引起的骨筋膜综合征 , 严重的横纹肌细
胞溶解 。 Ρ⎯ 在 23 4 后第 : 天出现延迟峰值 ,
与严重肢体毒性 密切 有关 , 当在灌注后第
�一 : 天 , Ρ⎯ Ο 8 � �� 2α Λ 3 有 Η � Π 肢体发生
严重毒性反应且 Ρ⎯ 峰值与个体的毒性等级
有关 。 血清 3 Ξ Χ 、 Χ 6Χ 2, 峰值分别在 Ρ⎯ 峰
的后 � ! 9 和 ! Η 天出现 。 而从 234 后第 � 天
Ι ∴ Ρ 计数持续升高也有统计学的意义 。在灌
8砧
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注后 ΗΑ 和 � ΗΑ 肌红蛋 白 ∀Δ∴ 5 出现双峰 ,
� Α Ρ⎯ 升高则有肾衰的危险性 。 尿 Δ∴ 的
检测则有助于发现肌红蛋白尿和急性肾功能
衰竭 88 8 。 血清 23一8 和 23一; 升高与心肺疾
病 ∀高灌注性休克 5发生的频率有关 88Η 8。 总
之 , 提高灌注技术是减少并发症 的关键所
在 。
六 、疗效
虽然对早期肿瘤是否行 234 治疗 尚有
争议 , 但对晚期肿瘤 234 可缩小瘤体 , 增加
手术切除机会 , 降低局部再发生率 , 对有广泛
转移者可减轻局部症状 , 在不影响生存率的
前提下避免截肢手术 。 影响愈后的因素众多
主要与患者的性别 、年龄 ,肿瘤的性质 、分级 、
部位大小 、 浸润的程度 , 有无淋 巴结转移及
23 4技术和次数有关 。 而疗效与肢体局部毒
性反应的程度无关 ⊥��ϑ 。 对疗效的评价一般采
用 Ι ΓΥ 标准 , 6 ) ΑΦ ∋ . Σ ,∋ ) Α 等 2, : 8对肢体黑
色素瘤 ∀α 2ΡΡ 分期 2&, , Γ &∋ Λ ,5 的 234 治疗
后 , 平均随访 Η: 个月显示 : 年生存率 ?8 Π ,
: 年无瘤生存率 Η Π , 23 4 后手术切除率为
�< Π 。 多次灌注 , 无局部淋巴结转移 , 位于下
肢的病灶能增加完全缓解的可能性 。 而单个
病灶 , 灌注后完全缓解等因素能延长复发的时间 , 提高疗效 &‘; 8。 据 Χ &) β ∋ 1 ∗ ) . 等 【咚&报道 ,
经治疗的 6 7 6 中 , 完全缓解率 ∀Ρ = 65 ; Π ,
部分缓解率 ∀4= 6 5 :8 Π , 总有效率为 ? < Π ,
从组织学分析可见瘤体区出现大块缺血性和
凝固性坏死 , 造影检查则显示肿瘤血管遭到
广泛破坏 。 3 ) [ 一 ΡΑ ) &% 0 ) Α ) 等 〔‘< 8治疗的多灶
性 6 7 6 中 Ρ= 为 ? Π , 4= 为 : Η Π 总有效率
为 9 � Π 。 因而 234 能有效地治疗复发的多灶
性病变 。 ∴ ∋ .( &) ( ( 等 ⊥⊥? χ认为开始用美法仑灌
注失败后 , 联用 7 Ω Κ 一 ∋ , 美法仑总有效率为
9� Π , 而用其它药物灌注失败后 , 联用上述
两药总有效率 为 8�� Π 。 23 4 应用于 临床
Η � 余年来 , 取得了肯定的疗效 , 但肢体肿瘤
灌注后的反应很少符合 Ι Γ ∀5 标准 。 目前正
在研究基于肿瘤代谢基础上 的新的评价方法
来克服这一弊端 。 234 后的临床评价也值得
探讨王, 9 】。
Τ父、 问题与展望
8 ! 怎样更有效地阻止局部灌注部位药
物渗漏到体循环 。 能否找到一种更简单 、 有
效 、 创伤更小的阻断循环与肢体循环交通的
方法始终是 23 4 技术的关键所在 。 传统的方
法是通过外科手术切开皮肤 , 分离组织 , 切开
肢体动 、静脉置人导管后结扎血管。 对皮肤 、
皮下组织 、 肌肉的创伤较大 , 损伤血管 、 神经
范围广 , 操作复杂 , 患者恢复时间较长 , 并发
症多 。 故不易为患者所接受 。 有鉴于此 , 有些
学者提出将介人技术应用于 234 。 在 Ξ 6Χ 监
视下通过对四肢动 、静脉体外穿刺插管 , 根据
病变部位血管直径用适当的球囊导管暂时阻
断体 、小循环的血液交通 , 对肢体进行分离灌
注 。手术过程简单 , 可反复穿刺多次灌注而对
四肢血管 、软组织损伤较小 。 目前正在从动物
实验开始以期逐 步过渡到应用于人体的治
疗 。另外挖掘更有效低毒性的灌注药物 , 在不
影响疗效下尽量降低药物剂量也是一种有效
的降低并发症的方法 。 � , 最佳灌注时间和温
度的确定 。 ! 是否应在术前或术中使用促进
代谢的药物如碘塞罗宁钠以增加肿瘤对药物
的敏感性 。 Η ! 高血糖是否对灌注有利。 以上
这些 问题的解决需有待进一步的动物实验 、
临床对照实验和多 中心合作实验的资料 。
九 、结语
234是一种集化疗 、热疗 、氧疗于一体的
有效的治疗肢体骨软组织肿瘤技术 。 随着医
药 、 科技的进步 , 23 4 技术将 日臻完善 , 疗效
进一步提高 , 毒副作用逐渐减小 , 对治疗肢体
软组织肿瘤有着 巨大的作用 , 而且将推广应
用到其它脏器的分离灌注治疗中去 。
参 考 文 献
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