2010版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求
09GMP
无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:
高风险操作区,如:灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装
配或连接操作的区域。通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。层流系统在其
工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s。
应有数据证明层流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用单向流或较低的风速。
指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的
规定如下
:
()a 悬浮粒子最大允许数/立方米
静态(b) 动态(b) 洁净度级别 (d)(d) ?0.5 m ?5μm ?0.51μm ?5μm
(e)(a) A级 3500 1 3500 1
(e)(c) B级 3500 1 350,000 2,000 (c) C级 350,000 2,000 3,500,000 20,000 (c)(f)(f) D级 3,500,000 20,000 不作规定 不作规定
注:
(a)指根据光散射悬浮粒子测试法,在指定点测得等于和/或大于粒径标准的空气悬浮
粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定,并建议对B级区“动态”也进
行频繁测定。
A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3,C级区也宜达到此标准。 (b)生产操作全部结束,操作人员撤离生产现场并经15~20分钟自净后,洁净区的悬浮
粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果
应达到表中A级的标准。灌装时,产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果,
可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。
(c)为了达到B、C、D级区的要求,空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操
作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器,如:A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。
(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-1
0.5μm悬浮粒子的洁净度级别。 3,但考虑到电子噪声、光散射及二者并发(e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子,由于无法从统计意义上证明不存3所致的误报因素,可采用20个/米的限度标准。在进行洁净区确认时,应达到规定在任何悬浮粒子,因此将标准设成1个/米
的标准。
(f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。
温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质,这些参数不应对规定的
洁净度造成不良影响。
洁净区微生物监控的动态标准(a)如下:
浮游菌 沉降菌( 90mm) 表面微生物
3(b)级别 Cfu/m cfu/4小时 接触碟( 55mm) cfu/碟 5指手套 cfu/手套
A级 <1 <1
材料和器具最终清洗后的处理
轧盖
灌装前物料的准备
D级 产品配制和过滤(指浓配或采用密闭系统的稀配)
直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗
注:
(a)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度很慢、灌装用容器为广口瓶、容器
须暴露数秒后方可密闭等状况;
(b)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在 密闭容器中配制等状况。
洁净度级别 非最终灭菌产品的无菌操作示例
产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖
灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制
冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运 B级背景下的A级 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状
态下的转运
无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装
冻干过程中产品处于完全密封容器内的转运 B级 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运
灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 C级 产品的过滤
D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
非无菌操作:
口服液体、固体、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品、非无菌的眼用制剂暴露工
序及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域,应参照“无菌药品”附录
中D级洁净区的要求设置与管理。