第46卷第1期
2008年1月
吉林大学学报(理学版)
JOURNAL0FJIUNUNIVERSl7IY(SCIENCEEDITl0N)
V01.46No.1
J柚2008
研究简报
新型免疫抑制剂FTY-720的合成
梁铁1,路海滨2,徐志炳2,米浩宇2,吴鹏飞3,崔磊3,王恩思2’3
(1.长春中医药大学附属医院,长春13006l;2.吉林大学生命科学学院,长春130021;
3.吉林大学药学院,长春130021)
摘要:分别以苯为原料,经傅克酰基化、还原、酰化、缩合、还原羰基、还原酯基、去乙酰化、
成盐反应和以苯乙醇为原料,经氯化、傅克酰基化、缩合、还原羰基、还原酯基、去乙酰化、
成盐反应合成目标分子F】:Y.720,总收率分别为17%和21%.各关键中间体及丌Y-720的结
构经红外光谱、核磁共振氢谱及碳谱、质谱等得到确证.
关键词:合成;兀Y-720;药物化学;免疫抑制剂
中图分类号:0621.26文献标识码:A 文章编号:1671-5489(2008)01旬139旬4
SynthesisofaNewImI瑚加-osuppressantFTY.720
UANGTiel,LUHai-bin2,XUZhi_bin92,MIHao。yu2,WUPeng.fei3,CUILei3,WANGEn.si2,3
(1.4历f施刎舶印溉2,吼口,铲^un‰觇rs妙铲现i嬲e胁dici聊,现口ngc^“,l130061,劬概;
2.cDz妇e矿£乒Sc诂we,^撕‰洫昭渺,吼口哪^帅130021,∞i耽;
3.c0Z如舻旷耽or,n∞y,^‰‰沁耶妙,劬n哪^姗130021,吼i阮)
Abstract:丌Y一720,anewkindofimmunosuppressant,2-amino-2[2一(4一octylphenyl)ethyl]一1,3-propanedi01
hydmchloridewassynthesizedviaFriedel—craftsacylation,reduction,acylation,alkylationandEt3SiH/TiCl4
reductionasa piVotalstepf而mthestaningmaterialbenzeneorF订edel-cmftsacylation,alkylation,
Et3SiH/TiCl4reductionandreductionasapivotalstepf而mthestaItingmaterialphenethylalcoholrespectively
andthetotalyieldoftheFvI’Y_720was17%or21%respectively.Thestructureofthetargetmoleculeandthe
keyintenllediateswereconfimedbyIR,
1
HNMR,
13
CNMRandMSinourexpedments.Therouteis
simpler,moreemcientandconvenientthatmaybeappliedtoindustrialproduction.
Keywords:synthesis;FTY_720;medicinalchemistry;immunosuppressant
FTY-720,化学名为2一氨基-2一[2.(4一正辛基苯基)乙基].1,3.丙二醇盐酸盐,是由日本三菱制药公
司研发的新型免疫抑制剂,适用于器官移植领域,现正处于Ⅲ期临床阶段.因该药具有完全不同的免
疫机制,可与其他多种免疫抑制剂协同作用,并具有较高的生物利用度:剂量小、副作用较低,因此受
到医药学家的广泛关注⋯.文献[2~4]报道的合成方法,反应起始原料正辛苯不易获得,且收率较
低;文献[5]报道的合成方法实验步骤较多.本文分别以苯为原料,经傅克酰基化、还原、酰化、缩合、
还原羰基、还原酯基、去乙酰化、成盐反应和以苯乙醇为原料,经氯化、傅克酰基化、缩合、还原羰基、
还原酯基、去乙酰化、成盐反应合成目标分子FrY_720,具体合成路线如图1所示.
1仪器与药品
采用XT4显微熔点测定仪(北京电子光学设备厂)测定熔点.采用丌s一135型(美国BIO—RAD公
收稿日期:2007JD4旬5.
作者简介:梁铁(1961~),男,汉族,硕士,副教授,从事中药化学的研究,E-mail:jlcbslt@vip.sina.com.联系人:王恩思
(1955~),男,汉族,博士,教授,博士生导师,从事天然药物化学与合成的研究,E.mail:wng*@jlu.edu.cn.
基金项目:吉林省科技厅科技发展
项目基金(批准号:20020503-11).
万方数据
140 吉林大学学报(理学版) 第46卷
PathA
PachB
C8H17
C
c地(cH2)6cocl
AlCl,,90%
3
9‰吼cn,
,cqEI
、cO:Et
5
EtONa/EtOH.88%
LiAlH。
THF.83%
C8H17
6
4
叩。∥撼詈叩。,∥母cI
7
9~叫詈
CO.Et
H—C—NHAc
℃O.Et
EtON“EtOH,78%
LiAlH。5—6
THF.83%
8
C7H15
FTY.720
cl
cH,(cH2)6cocl
AlCl,,83%
O
LiOH.MeOH
80%
9qH, BrCH.COBf
AlCl,,70%
Ticl4/Et,siH
75%
LiOH.MeOH
80%
rrVclc7H小.人∥
|I
O 9
Ticl4,Et3siH
75%
10
HCI7~FTY-720
EtOH.75%
ljg·1Synthe廿crouteof一”l’Y-720
司)红外光谱仪测定红外光谱,KBr压片.采用uNITY_400型(美国V枷an公司)核磁共振仪测定
1HNMR,”cNMR,TMs为内标.采用美国LCQ电喷雾质谱仪测定质谱.所用试剂和溶剂均为国产分
析纯,柱色谱用硅胶G(200—300目,青岛海洋化工厂分厂生产).
2化合物的合成
2.1 正辛酰苯(1)的合成取苯30g(0.39m01),二氯甲烷200mL,无水AlCl370g(O.52m01),正辛
酰氯63g(0.39'm01),参照文献[5]方法进行合成反应.粗品用石油醚重结晶得白色固体170.5g,收
率为90%;m.p.22~23‘℃;1HNMR(400MHz,CDCl3);6:7.96(d,I,=8.4Hz,2H,ArH),7.58—7.54
(m,1H,ArH),7.48—7.30(m,2H,ArH),2.96(t,‘,=8.0Hz,2H,一CH2COAr),1.78—1.67
(m,2H,一CH2一),1.39~1.29(m,8H,4×一CH2一),0.88(t,.,=8.0Hz,3H,一CH3);”CNMR
(100MHz,CDCl,),6:200.5,137.1,132.8,128.5,128.5,128.0,128.0,38.6,31.7,29.3,29.1,24.4,
22.6.14.O.
2.2正辛苯(2)的合成取正辛酰苯20g(O.098m01),三氟乙酸150mL,三乙基硅烷23.2g
(0.2m01),参照文献[5]方法进行合成反应.粗品经硅胶G柱层析(洗脱液:石油醚)得无色液体2
15g,收率为80%;1HNMR(400MHz,CDCl3),6:7.26(m,5H,ArH),2.59(t,2H,‘,=7.28Hz,
一CH2Ar),1.63~1.59(m,2H,一CH2一),1.31—1.27(m,10H,5×一CH2一),O.88(t,3H,t,=
6.8Hz,一CH,);”CNMR(100MHz,CDCl3),6:142.9,128.4,128.4,128.2,128.2,125.5,36.0,31.9,
31.55,29.51,29.4,29.3,26.7,14.1.
2.3 化合物3的合成 取正辛苯10g(0.053m01),二氯甲烷150mL,无水AlCl310.54g
(0.079m01),溴乙酰溴12.76g(0.063m01),参照文献[5]方法进行合成反应.得黄色晶体311.5g,
蕊、)O儿⑨≯
挎,HC
万方数据
第1期 梁铁,等:新型免疫抑制剂兀Y_720的合成 141
收率为70%;m.p.35—36℃;1HNMR(400MHz,CDCl3),艿:7.9(d,2H,t,=8.4Hz,ArH),7.29
(d,2H,.,=8.4Hz,ArH),4.43(s,2H,一CH2Br),2.67(t,2H,.,=8.0Hz,一CH2Ar),1.63—1.60
(m,2H,一CH2一),1.3l~1.27(m,10H,5×一CH2一),O.88(t,3H,.,=8.0Hz,一CH3);”CNMR
(100MHz,CDCl3),6:190.7,49.7,131.5,128.9,128.9,128.7,128.7,35.9,31.7,30.9,30.8,29.4,
29.1,29.0,22.5,14.0.
2.4 化合物4的合成 取乙醇钠8.2g(0.06m01),无水乙醇25mL,乙酰氨基丙二酸二乙酯21g
(0.096m01),化合物36g(0.019m01),参照文献[5]方法进行合成反应.粗品经硅胶G柱层析(洗脱
液:y(乙酸乙酯):y(石油醚)=l:4)得无色油状物47.6g,收率为88%;1HNMR(400MHz,
CDCl3),6:7.87(d,2H,.,=12Hz,ArH),7.26(d,2H,.,=12Hz,ArH),7.11(s,1H,一NH一),4.30—
4.24(m,6H,CH2CO一,2×CH3CH20一),2.65(t,2H,.,=8.0Hz,一CH2Ar),1.96(s,3H,CH3CO一),
1.64—1.22(m,18H,6×一CH2一,2×CH3CH20一),0.87(t,3H,.,=8.0Hz,一CH3);”CNMR
(100MHz,CDCl3),6:196.4,169.3,167.2,167.2,149.4,133.7,128.6,128.6,128.2,128.2,63.9,
62.6,62.6,60.2,42.1,35.9,31.7,30.9,29.3,29.1,22.7,22.5,14.0,13.7,13.7.
2.5 化合物5的合成 取三乙基硅烷7.3g(O.063m01),二氯甲烷500mL,化合物47 g(0.016
m01),TiCl。12g(6.9mL,0.063m01),参照文献[2]方法进行合成反应.粗品用石油醚重结晶,得白色
固体55g;m_p.56—57℃;收率为75%;1HNMR(400MHz,CDCl3),6:7.08—7.03(m,4H,ArH),
6.76(s,1H,一NH一),4.23—4.17(m,4H,2×CH3CH20一),2.70—2.43(m,6H,一CH2一),1.96
(s,3H,一CH3CO一),1.58—1.22(m,18H,6×一CH2一,2×CH3CH20一),0.87(t,3H,.,=8.0Hz,
一CH3);”CNMR(100MHz,CDCl3),6:169.2,167.8,167.8,140.5,137.5,128.2,128.2,128.1,
128.1,66.3,62.3,62.3,35.3,33.2,31.7,31.4,29.5,29.3,29.1,29.0,22.6,22.5,13.9,13.8,13.8.
2.6 化合物6的合成 取无水THF100mL,LiAlH41.2g(0.032m01),化合物54.5g(o.010m01),
参照文献[3]方法进行合成反应.粗品经硅胶G柱层析(洗脱液:y(甲醇):y(氯仿)=1:10)得白色
固体63.og;m.p.72~74℃;收率为83%一HNMR(400MHz,cDcl3),6:7.09—7.07(m,4H,
ArH),5.99(s,1H,一NH一),3.86(d,2H,,=12.0Hz,一CH20H),3.64(d,2H,.,=12.0Hz,
一CH20H),2.63—2.53(m,4H,2×一CH2Ar),1.97~1.92(m,5H,一CH2一,CH3C0一),1.59~1.22
(m,12H,6×一CH2一),0.87(t,3H,.,=8.0Hz,一CH3);”CNMR(100MHz,CDCl3),6:172.4,140.5,
138.6,128.3,128.3,128.0,128.0,65.2,65.2,61.2,35.4,34.0,31.7,31.4,29.3,29.2,29.1,18.9,
23.6,22.5,13.9.
2.7 化合物7的合成 取化合物62.3g(6.6mm01),甲醇25mL,LiOH2.7g(64mm01),水25mL,
参照文献[3]方法进行合成反应.粗品水洗干燥后得白片状晶体71.6g,收率为80%;m.p.116一118
℃;1HNMR(400MHz,DMSO一比),6:7.06(m,4H,ArH),3.29—3.22(m,4H,一CH20H),2.56~2.48
(m,4H,2×一CH2Ar),1.52~1.48(m,4H,2×一CH2一),1.26一1.24(m,10H,5×一CH2一),O.87
(t,3H,.,=7.2Hz,一CH3);”CNMR(100MHz,DMSO-d6),6:140.2,139.2,128.0,128.O,127.9,
127.9,64.7,64.7,56.0,36.4,34.7,31.2,31.0,28.8,28.6,28.4,22.0,14.0.
2.8 FrY-720的合成取化合物75g(0.69m01),盐酸(2.27moL/L),无水乙醇50mL,参照文献
[3]方法进行合成反应.粗品用乙酸乙酯洗涤,得白色片状晶体FTrY_7204.2g,收率为75%;m.p.
105~107℃;1HNMR(400MHz,DMsO-d6),6:7.93(brs,3H,一NH,),7.08(s,4H,ArH),5.36
(brs,2H,2×一OH),3.50(s,4H,2×一CH20H),2.57—2.48(m,4H,2×一CH2Ar),1.79~1.74
(m,2H,一CH2一),1.51一1.22(m,2H,6×一CH2一),0.83(t,3H,.,=6.4Hz,一CH3);”CNMR
(100MHz,DMS0一比),6:139.7,138.9,128.2,128.2,128.0,128.0,60.9,60.9,60.3,34.8,33.2,31.3,
31.1,28.8,28.7,27.9,22.1,14.0;IR(KBr)矿:337l,3269,2922cm~;MS(EI)m儿:
308.6[M+1]+.
2.9 化合物8的合成取SOCl29.4mL(0.13m01),口一苯乙醇12mL(0.1m01),吡啶1mL,参照文
万方数据
142 吉林大学学报(理学版) 第46卷
献[6]方法进行合成反应.粗品经硅胶G柱层析(洗脱液:石油醚),得无色油状物812.5g,收率为
85%;1HNMR(400MHz,CDCl3),6:7.26(m,5H,ArH),3.71(t,2H,-,=7.2Hz,一CH2一),3.07
(t,2H,‘,=7.2Hz,一CH2一);”CNMR(100MHz,CDCl3),占:137.9,128.7,128.7,128.5,128.5,
126.8,44.8,39.1.
2.10化合物9的合成取辛酰氯2.93g(18mm01),二氯甲烷15mL,无水AlCl32.0g(14.73
mm01),卢一苯乙基氯2.3g(16。4mm01),参照文献[6]方法进行合成反应.粗品经硅胶G柱层析(洗脱
液:y(乙酸乙酯):y(石油醚)=l:10)得无色透明液体93.6g,收率为83%;1HNMR(400MHz,
CDCl,),6:7.92(d,2H,.,=8.0Hz,ArH),7.31(d,2H,.,=8.0Hz,ArH),3.74(t,3H,.,=7.2Hz,
一CH2一),3.13(t,3H,.,=7.2Hz,一CH2一),2.94(t,3H,.,=7.2Hz,一CH2一),1.73(m,2H,
一CH2一),1.36~1.29(m,8H,4×一CH2一),O.88(t,3H,-,=6.4Hz,一CH3);”CNMR(100MHz,
CDCl3),6:199.4,143.0,135.5,128.7,128.7,128.0,128.0,44.0,38.5,38.2,31.4,29.0,28.9,24.0,
22.4.13.7.
2.11化合物10的合成取无水乙醇30mL,金属Na0.6g(23.3mm01),乙酰氨基丙二酸二乙酯
8.2g(37.5mm01),化合物92g(7.5mm01),参照文献[6]方法进行合成反应.粗品经硅胶G柱层析
(洗脱液:y(乙酸乙酯):y(石油醚)=l:1)得白色固体102.2g,收率为78%;m.p.85~86℃,
1
HNMR(400MHz,CDCl3),6:7.87(d,2H,.,=8.0Hz,ArH),7.23(d,2H,.,=8.0Hz,ArH),4.25—
4.19(m,4H,2×CH3CH20一),2.92(t,2H,.,=7.2Hz,一CH2一),2.70(t,2H,.,=4.0Hz,一CH2一),
2.54(t,2H,t,=4.0Hz,一CH2一),1.98(s,3H,一CH3),1.70(m,2H,一CH2一),1.36~1.24
(m,16H,8×一CH2一),0.88(t,3H,t,=6.8Hz,一CH3);13C—NMR(100MHz,CDCl3),6:200.1,
169.1,167.9,146.1,135.2,128.6,128.6,128.3,128.3,66.29,62.6,38.6,33.1,31.2,30.1,29.3,29.1,
24.5,22.9,22.6,12.0,13.9.
综上,本文合成了目标分子nY-720,总收率为分别为17%和21%.结果
明,合成路线B具有
工艺路线短、总收率高、操作简单、成本较低,适合于工业化生产.但在由化合物8先与乙酰氨基丙二
酸二乙酯烷基化后再进行傅克酰基化制备化合物10时,未能得到预期的化合物10.
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感谢长春吉大高科技股份有限公司的赞助.
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(责任编辑:单凝)
万方数据
新型免疫抑制剂FTY-720的合成
作者: 梁铁, 路海滨, 徐志炳, 米浩宇, 吴鹏飞, 崔磊, 王恩思, LIANG Tie, LU Hai-
bin, XU Zhi-bing, MI Hao-yu, WU Peng-fei, CUI Lei, WANG En-si
作者单位: 梁铁,LIANG Tie(长春中医药大学,附属医院,长春,130061), 路海滨,徐志炳,米浩宇,LU
Hai-bin,XU Zhi-bing,MI Hao-yu(吉林大学,生命科学学院,长春,130021), 吴鹏飞,崔磊
,WU Peng-fei,CUI Lei(吉林大学,药学院,长春,130021), 王恩思,WANG En-si(吉林大学
,生命科学学院,长春,130021;吉林大学,药学院,长春,130021)
刊名: 吉林大学学报(理学版)
英文刊名: JOURNAL OF JILIN UNIVERSITY(SCIENCE EDITION)
年,卷(期): 2008,46(1)
被引用次数: 2次
参考文献(6条)
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文]-吉林大学学报(理学版) 2008(2)
本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_jldxzrkxxb200801031.aspx