中国第四次幽门螺杆菌感染诊治共识

中国第四次幽门螺杆菌感染诊治共识─解读 北京大学第一医院 王蔚虹   中国第四次幽门螺杆菌感染诊治共识会议，是由中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组于 2012 年 4 月在江西井岗山召开，共有 40 余位幽门螺杆菌领域的专家讨论通过。为了便于掌握本次共识会议的整体精神，本文将该次共识会议的主要内容分为三个部分分别予以解读。 一、幽门螺杆菌的根除适应证 （一）关于幽门螺杆菌的根除适应证分成强烈推荐和推荐。 1. 强烈推荐进行幽门螺杆菌根除治疗：如 3 图所示， 强烈推荐包括 消化性溃疡和胃黏膜相关淋巴组织（ MALT ）淋巴瘤，其中消化性溃疡不论是否活动和有无并发症史，均强烈推荐进行 幽门螺杆菌根除治疗。 2. 推荐进行幽门螺杆菌根除治疗：如 ppt3 图表所示， 慢性胃炎伴消化不良症状、慢性胃炎伴胃黏膜萎缩或糜烂、早期胃癌已行内镜下切除或手术胃次全切除、胃癌家族史、长期服用 NSAIDs 、不明原因的缺铁性贫血以及特发性血小板减少性紫癜等的患者，推荐进行 幽门螺杆菌根除治疗。 （二）关于根除治疗的适应证，本次共识和既往共识的不同。本次共识和既往共识比较，有以下几个方面新的内容需要特别关注： 1. 现在越来越多的病人进行早期胃癌内镜下 EM2 和 EFD 的治疗，本次共识特别提出，对于早期胃癌已行了内镜下治疗的病人应该检测和根除 幽门螺杆菌，以防胃癌或者胃的恶性肿瘤病变的复发； 2. 该 次共识特别提出，对于 长期服用小 剂量阿斯匹林的病人， 特别是在首次启动小低剂量阿司匹林的时候，应该检测和根除 幽门螺杆菌； 3. 对于部分长期服用 PPI 的病人，由于 PPI 制剂的长期使用，可能导致萎缩性胃炎的发生，因此，本次共识建议长期服用 PPI 的病人应该 检测和根除幽门螺杆菌。 4. 对于众多个人强烈要求治疗的患者， 应该在治疗前进行充分严格的评估，对于年龄 <45 岁 , 无报警症状者，支持根除治疗；年龄≥ 45 岁或有报警症状者则不予支持，需先行内镜检查。在治疗前需向受治者解释清楚这一处理潜在的风险，如漏检胃癌、掩盖病情、药物不良反应等。 （三）关于根除治疗的适应证的争议。关于根除治疗的适应证有两个有争议的问题，需要我们特别关注，一是在我们国家是否应该进行幽门螺杆菌的 检测和治疗，二是根除 幽门螺杆菌 对胃食管反流病到底有怎么样的影响。 1. 幽门螺杆菌的 “ 检测和治疗 ” 策略。 Maastricht － 4 共识推荐，对新发生的消化不良病人实施幽门螺杆菌 “ 检测和治疗 ” 策略。具体方法为 : 年龄小于 45 岁（年龄应根据当地上消化道肿瘤发病率调整），而且无报警症状如消化道出血、持续呕吐、消瘦、吞咽困难、吞咽疼痛或腹部肿块等的病人，可先用非侵入性方法，主要是尿素呼气试验或粪便抗原试验检测幽门螺杆菌，如果阳性就进行根除幽门螺杆菌治疗。 Hp“ 检测和治疗 ” 策略的优点是可以减少胃镜的检查，直接进行 幽门螺杆菌的根除，因此减低了费用；其缺点是可能存在漏诊上消化道肿瘤的风险。因此该策略适应于胃镜检查费用高但是上消化道肿瘤发病率低的地区，而我们国家的现实是胃镜检查费用低而上消化道肿瘤的发病率高，因此在我们国家幽门螺杆菌检测和治疗策略是不推荐的。 2. 关于幽门螺杆菌感染和 胃食管反流病的问题。幽门螺杆菌感染与胃食管反流病的关系，东、西方国家的研究结果存在差异。亚洲国家中的研究提示根除幽门螺杆菌增加 GERD 发生的危险性，而美国和欧洲的研究则显示，根除 HP 并不增加胃食管反流病发生的危险，根除 HP 也不影响 PPI 对胃食管反流病的疗效。 根除幽门螺杆菌可增加胃体胃炎者 GERD 发生危险性。但是胃体胃炎者不根除幽门螺杆菌会增加胃癌发生危险性，两害相权取其轻，应该支持根除幽门螺杆菌。根除适应证实施中需要注意的问题是，需要遵循世界胃肠病组织提出的 “ 治疗所有幽门螺杆菌阳性者，但如无意进行治疗，就不要进行检测 ” 的良好实践要点。因此我们应该根据根除适应证进行 H.pylori 检测，不应该任意地扩大检测对象。 二、幽门螺杆菌感染的检测 （一）幽门螺杆菌的检测方法 幽门螺杆菌的检测方法包括经内镜检测和不经内镜检测两大类。经内镜检测可用快速尿素酶试验、病理切片、培养、粘膜涂片染色和分子生物学方法检测。快速尿素酶试验方法费用低、快速，是内镜检查时的首选方法；病理切片可用多种方法染色，培养可进行药敏试验和细菌学研究。不经内镜的方法包括尿素呼气试验、粪便抗原试验和血清抗体试验。 13 C 和 14 C 呼气试验各有优缺点，经过验证的粪便抗原试验可与呼气试验媲美，血清抗体试验阳性不能鉴别既往感染和现症感染，多用于流行病学调查。 （二）幽门螺杆菌感染的诊断及根除的判断 如果基于胃黏膜活检标本的检测、尿素呼气试验或粪便抗原试验中有一项阳性，可诊断幽门螺杆菌感染。治疗后，尿素呼气试验、粪便抗原试验或基于胃窦和胃体活检标本的快速尿素酶试验中有一项阴性，可判断为幽门螺杆菌根除。 在使用不同的方法进行幽门螺杆菌的感染的诊断过程中，需要注意的问题非常多，要特别注意，不同检测试剂的准确性存在差异，应用的试剂和方法需经过验证。另外检测结果的准确性也受到操作人员以及操作方法差异的影响。 （三）幽门螺杆菌感染检测中的假阴性 1. 幽门螺杆菌感染检测的时间。确定检测时间很重要，检测前必须停服 PPI 2 周，停抗生素、铋剂、抗菌作用中药 4 周，不然会导致假阴性。根除治疗后必须至少间隔 4 周进行检测，在间隔期服用 PPI 、抗生素、铋剂和抗菌作用的中药会导致假阴性。 2. 当胃黏膜有活动性炎症时，高度提示有 H.pylori 感染；活动性消化性溃疡患者排除 NSAID 后，幽门螺杆菌感染的可能性 >95% 。在上述情况下，如幽门螺杆菌检测阴性，要高度怀疑假阴性。应进行多种方法的重复检测。 3. 当尿素呼气试验检测值处于临界值附近时，结果不可靠。例如 13 C 尿素呼气试验的临界值多用千分之四，这时检测值在 2 － 6 之间就会不可靠，可间隔一段时间后再次检测或用其他方法检测。 三、幽门螺杆菌的根除治疗 （一）标准三联疗法：标准三联疗法是过去根除幽门螺杆菌最常用的，包括 PPI ＋克拉霉素＋阿莫西林和 PPI ＋克拉霉素＋甲硝唑两个方案。 ppt21 显示的是标准三联疗法 PPI+ 阿莫西林 + 克拉霉素在成人幽门螺杆菌感染根除疗效，可以看到根除率在 90% 以上的地区已经非常少，而众多的地区的根除率在 80% 以下，因此标准三联疗法在目前已不在适合作为一线治疗方案推荐。其中耐药率上升是标准三联疗法根除率下降的主要原因。我国 2007 年全国性研究报道，甲硝唑耐药率达到 75.6% ，克拉霉素的耐药率达到 27.6 ％。 （二）提高幽门螺杆菌根除率的策略：在耐药率上升的情况下，提高幽门螺杆菌的根除率可以采取的策略有延长标准三联疗法的疗程、四联疗法和左氧氟沙星三联疗法。其中延长标准三联疗法的疗程，对于根除率的提升作用非常有限；四联疗法，包括经典铋剂四联，和在无铋剂情况下用 PPI ＋三种抗生素，这一策略又包括序贯疗法和伴同疗法。左氧氟沙星是近些年新用于根除幽门螺杆菌的抗生素，可用于替代克拉霉素，称为左氧氟沙星三联疗法。 ppt24 显示的是 Maastricht － 4 共识推荐的根除幽门螺杆菌方案和流程图。铋剂为基础的四联疗法，除在克拉霉素高耐药率地区作为首选的一线方案外，在克拉霉素低耐药率地区也可作为一线方案和二线方案。由此可以看到对于铋剂为基础的四联疗法在幽门螺杆菌的根除治疗过程中的重要性重新受到大家的重视。 在使用 铋剂 +PPI+ 两种抗生素的四联疗法的时候，可以选择的抗生素有六种，按照在人群中的耐药性可以分成敏感的抗生素以及耐药的抗生素，目前在人群中对幽门螺杆菌仍然比较敏感的抗生素有阿莫西林、四环素和呋喃唑酮，而在人群中幽门螺杆菌耐药率非常高的抗生素包括甲硝唑、克拉霉素以及左氧沙星。 将这六种抗生素进行两两组合，去掉耐药和耐药的抗生素联合的组合，余下来的抗生素组合就只有 5 种方案，这些方案均有铋剂和 PPI ，如 ppt26 图片所示。呋喃唑酮或甲硝唑与四环素组合只作为一种方案，耐药率较高或容易耐药的甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星分入不同组中，抗生素有重复的是耐药低、不易耐药的阿莫西林和呋喃唑酮。这些方案均有相对较高的根除率，各有特点，难以分成一线、二线。可选任何一种方案进行初次治疗，如果治疗失败 , 可不行药敏试验，再选择另一方案进行补救。这两项方案疗效稳定、廉价，但不良反应率可能稍高。克拉霉素与阿莫西林组合的方案不良反应少。左氧氟沙星与阿莫西林的组合不良反应和费用取决于选择的左氧氟沙星。 ppt27 图表显示的是新共识推荐的含 bid 四联疗法的抗生素的用法和剂量 。 在使用推荐的 PPI 加铋剂加两种抗生素的四联疗法根除治疗失败以后，可以换用另外一种两两抗生素新的方案来进行根除治疗，如果两次根除治疗都失败以后，再一次治疗失败的可能性非常大，这时候需要重新评估病人进行幽门螺杆菌根除他的获益以及他可能的风险。 对于临床经过两次幽门螺杆菌根除治疗仍然失败的患者，推荐如下：需评估再次根除治疗的风险－获益比。胃 MALT 淋巴瘤、有并发症史的消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎，包括严重全胃炎、胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎，有胃癌家族史者根除后获益较大，可考虑再次根除治疗。方案需有经验的医生在全面评估、分析可能失败原因基础上，精心设计。如有条件，可进行药敏试验，但作用有限。 （三）幽门螺杆菌根除治疗中需要注意的问题。在进行幽门螺杆菌根除治疗的过程中，需要特别注意以下几个方面的问题： 1. 强调个体化治疗。所谓个体化治疗就是要对病人既往抗生素应用史，包括克拉霉素、左氧氟沙星等；药物过敏史和潜在不良反应史；伴随的疾病，可能会影响药物代谢、排泄，增加不良反应，如肾功能不全者禁用铋剂等有详细的了解。另外，在个体化治疗中，年龄也是很重要的因素，高龄者药物不良反应率增加，而某些根除指证获益降低，如预防胃癌的作用；根除指证，如消化性溃疡的根除率高于非溃疡性消化不良 ; 获益大小也需考虑。 吸烟会降低疗效。 2. 根除治疗前停服 PPI 不少于 2 周，停服抗生素、铋剂等不少于 4 周。如是补救治疗，建议间隔 2-3 月。 3. 告知根除方案潜在的不良反应和服药依从性的重要性。 4.PPI 在根除方案中起重要作用，选择作用稳定、疗效高、受 CYP 2C 19 基因多态性影响较小的 PPI ，可提高根除率。 有研究在健康志愿者进行了关于不同 PPI 对抑酸效果的影响的药理研究，如 ppt33 图片所示，埃索美拉唑 40mg ，可以有效的使得早餐后的胃酸明显减少，而在中餐以及晚餐以后埃索美拉唑和雷贝拉组各剂量抑酸效果基本相似，提示埃索美拉唑 40mg 可以非常快速的发挥它的抑酸效果。有研究在非溃疡性消化不良患者当中，直接比较了含埃索美拉唑和雷贝拉唑为基础的标准三联疗法对幽门螺杆菌的根除效率，如 ppt34 图表所示，埃索美拉唑组和雷贝拉唑组的根除率没有显著性差异，幽门螺杆菌的根除率主要是克拉霉素的耐药性有关的，而和 CYP2C19 基因多态性关系不大。 还有研究比较了含埃索美拉唑 20mgbid ，以及含雷贝拉唑 10mgbid ，疗程 7 天，以左氧沙星为基础的三联疗法的根治效率，如 ppt35 图表所示，含埃索美拉唑方案组的 PP 和 ITT 根除较含雷贝拉唑方案组根除效率高了将近 10 个百分点，并且在慢代谢型埃索美拉唑根除率达到 88.9% ，而在快代谢和杂合子的根除率达到 82% 。 四、 在我们国家目前幽门螺杆菌的根除治疗首先推荐含铋剂以及 PPI 的抗生素四联疗法；推荐的疗效高的有 4 个方案，供初次治疗和补救治疗选择，方案不再区分是一线治疗还是二线治疗；推荐治疗的天数是 10 天到 14 天，而不再推荐 7 天；如果两次根除治疗都失败以后，应该“踩刹车”，重新评估患者根除治疗的获益以及风险。