雌激素与高血脂的关系在妇女冠心病

雌激素与高血脂的关系在妇女冠心病发病中的作用摘要 冠心病(CHD)是人类主要的死亡原因,绝经后的妇女冠心病的发病率与死亡率明显上升。其(CHD）上升的主要原因为血脂紊乱。流行病学资料显示冠心病的发病率与血中胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平呈负相关。而甘油三脂（TG）水平的上升只增加妇女的冠心病。绝经后妇女雌激素的替代治疗（ERT）多服小剂量E。一般认为，炔雌醇（EE2）、联结雌激素（CEE）和天然雌激素（17-βE2）都有提高HDL-C和降低LDL-C的作用。由于长期单纯用E会导致子宫内膜增生，增加子宫内膜癌的发生率。故现在多采用E-P联合治疗。ERT能降低绝经后妇女的死亡率，延长寿命。关键词 冠心病 绝经后的妇女一、CHD与血脂紊乱的关系流行病学资料显示冠心病的发病率与血中胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平呈负相关。而甘油三脂（TG）水平的上升只增加妇女的冠心病。Framingham 地区30年的前瞻性研究显示，TC、LDL-C 每上升1%，CHD增加2%，LDL-C＞3.9mnol ／L(150mg／dl)和TC／HDL-C＞4.5是发生CHD的高危因素,而HDL-C下降发生CHD的独立危险因素[1，2]Qian[3] 等对117例CHD患者行冠状动脉造影和血脂测定,发现冠状动脉狭窄的程度和范围与TC、LDL-C LDL-C/HDL-C TC/HDL-C呈正相关，与HDL-C呈负相关。动脉粥样硬化的早期变化是动脉内膜下的脂肪斑块，即泡沫细胞，由吞噬细胞吞噬胆固醇后形成。LDL-C与动脉壁上成纤维细胞及平滑肌细胞上的LDL受体接合后而使胆固醇沉积，而LDL-C的抗动脉粥样硬化的机理，在于它能将外周组织中未酯化的胆固醇运送致肝脏分解排泄[4]。二、内源性雌激素与CHD的关系已知育龄妇女的雌激素（E)、孕激素(P）呈周期性变化,滤泡期以E为主；黄体期P水平升高;妊娠时E、P水平升高，以雌二醇（E2）为主；绝经后E水平急剧下降，而从雄激素转换而来的雌酮（E1）相对增多，但仍低于绝经前[5]。多数认为早期绝经，尤其是手术切除双侧卵巢会增加CHD[5]。Gordon等[6]报道对2873例妇女连续24年的随访,发现45～54岁妇女中,绝经后妇女的CHD发病率是绝经前的2.7倍，绝经前以心绞痛为在主，无1例心肌梗塞，而绝经后的心绞痛和心肌梗塞分别为58%和30%。 绝经后妇女CHD上升的主要原因是血脂紊乱。Matews等[7]对541例42～50岁的绝经前妇女观察2.5年，69例自然停经一年以上者的LDL-C下降，LDL-C上升,而血压、血糖、体重、胰岛素水平和食物热量无明显变化。Bonithon-Kopp等[8]发 现，160例绝经后妇女的TC、LDL-C、TG、APOB和收缩压明显高于275例相同年龄的绝经前妇女，而两组间的LDL-C、APOP-Ⅰ、舒张压，血糖和纤维蛋白原差异无显著意义。Farish等[9]对31例月经规律妇女因良性疾患切除子宫、双侧卵巢后连续观察18个月，发现TC和LDL-C显著上升，而TG、HDL-C无明显变化。三、雌激素替代疗法对血脂的影响绝经后妇女雌激素的替代治疗（ERT）多服小剂量E。一般认为，炔雌醇（EE2）、联结雌激素（CEE）和天然雌激素（17-βE2）都有提高HDL-C和降低LDL-C的作用。而以CEE的应用最多。　Notelovitz 等[10]采用CEE进行一年的ERT研究，每日口服0.625毫克、1.25毫克者告别为59例、43例，51例服安慰剂，发现服用1.25毫克组的HDL-C、HDL-C／LDL-C 显著上升，LDL-C TC／HDL-C 显著下降（P＜0.05），TC和TG变化不大（P＞0.05）。而服用0.625毫克组的血脂变化无统计学意义（P＞0.05）。Walsh等有许多研究致力于寻找合理的E-P联合方案对31例服药3个月的研究显示，每日口服CEE 0.625毫克、1.25毫克组LDL-C 分别下降15%、19%，HDL-C 分别上升16%、18%，而TG分别上升24%和42%。LDL-C 的上升主要是HDL2-C和APOP-Ⅰ，而 HDL3-C和APOP-Ⅱ的幅度小。LDL-C 的下降主要是由于其分解速度加快，建议CEE的剂量以每日0.625毫克为宜。由于长期单纯用E会导致子宫内膜增生，增加子宫内膜癌的发生率。故现在多采用E-P联合治疗。加服P会拮抗E改善血脂的这作用，如19去甲睾酮衍生物（炔诺酮、双醋炔诺酮、左旋18去甲炔诺酮）、对血脂的影响，比17羟孕酮衍生物（醋酸甲地孕酮、安宫黄体酮）大，故近年有许多研究致力于寻找合理的E-P联合方案。Sherwin 等[12]将95例绝经后妇女分成四组进行服药1年的前瞻性研究。第1～25天每日口服CEE，A、B组服 0.625毫克，C、D组服1.25毫克；第10～25天A、C组服安宫黄体酮（MAP）5毫克／天，B、D服安慰剂。结果，A、B、C、D组的HDL-C 分别上升4.3%、13.7%、13.4%和19.0%，LDL-C分别下降3.4%、0.3% 、8.3%和17.6%，HDL-C／LDL-C分别上升7.3%、13.6%、24.0%和43%，TG分别上升39%、34%,42%和19%，TC变化小，CEE改善血脂的作用与剂量有关，而MAP仍可以部分拮抗其影响。由于E、P序贯疗法所致的阴道出血率高，用法繁琐，不易坚持，故推荐采用每日同时服用E、P的持续疗法。Yancey等[13]报道，每日口服CEE 0.625毫克、MAP 5毫克对血脂的影响，和每月服25天的CEE加MAP 10毫克/日序贯疗法一致，而每日口服MAP 10毫克则完全抵消CEE的作用。一些新的雌、孕激素制剂也在试用之中。Sonnendecker 等[14]对22例手术绝经患者治疗1年，方案为每日口服CEE 0.625毫克21天，和二甲脱氢孕酮5毫克1 0天的序贯疗法，发现单纯用CEE可使HDL-C、HDL2-C、LDL-C/TC升高，LDL-C、TC、APOB降低（P＜0.01）。对APOA-Ⅰ、APOA-Ⅱ的影响小，而二甲脱氢孕酮不影响CEE的作用。Siddle 等[15]对14例绝经后妇女治疗9个月，均每日口服1.25毫克的CEE，发别每月加服12天脱氢孕酮20毫克、10毫克和安慰剂，发现CEE可使HDL-C、APOA-Ⅰ升高，LDL-C和APOB 降低，而不同剂量的脱氢孕酮都不影响CEE的效果。我们采用国产的长效雌激素——尼尔雌酮，每2周1次，每次2毫克，对49例绝经后妇女治疗1年，发现3个月后的LDL-C、TC/HDL-C、LDL-C /HDL-C下降，6个月后的HDL-C上升（P＜0.05），对TC和TG影响小。由于尼尔雌酮对子宫内膜的增生作用较弱，可以减少加用孕激素的次数。近年来，采用的皮肤贴剂给药方法对血脂的影响较小。四 ERT与绝经后妇女CHD的关系许多研究发现，接受ERT的绝经后妇女的CHD发病率明显降低。Sullvan等分别对2188、933、345例妇女的冠状动脉造影显示，接受ERT者发生严重血管狭窄（70%以上）的RR分别为0.44、0.37和0.50，而McFarland等[16]的研究中，其它因素的RR分别为：吸烟5.73，糖尿病5.09，高胆固醇血症2.35，家族史2.03。Stampfer 等[17]对48470例绝经后妇女随访10年，发现脑出血224例、严重 CHD 405例、死亡1263例，接受ERT妇女的RR分别为：CHD 0.56，脑出血0.97，总死亡率0.89，死于心血管疾病者0.72，显示ERT能减少绝经后妇女的CHD发病和及死亡，但对脑血管出血无明显保护。不同作者的研究发现， ERT能降低绝经后妇女的死亡率，延长寿命。Wolfe 等[18]对1944例55岁以上妇女随诊16年，死亡631例，其中347例死于心血管疾病，各种死因的RR为；糖尿病2.38，吸烟2.18，高血压1.49，陈旧性心肌梗塞2.12，ERT 0.66。Sultivan等[19]2268例55岁以上妇女，行冠状动脉造影后的10年随访结果：446例无血管狭窄的妇女中，337例无ERT史和69例接受ERT者的存活率分别为91%、98%；644例血管阻塞5%～69%的妇女中，545例无ERT史和99例接受ERT的存活率分别为85%、96%；1178例血管阻塞70%的妇女中，1108例无ERT史和70例接受ERT的存活率分别为60%、97%，显示患CHD的妇女接受ERT后可延长生命。Henderson等[20]对8881例绝经后妇女通信随访，死亡1447例，接受ERT者的死亡率下降20%，连续15年以上者下降40%。死亡CHD的RR为0.4～0.7，死于脑血管病的RR为0.4～0.9，死于所有病因的RR为0.4～0.7。ERT减少CHD死亡率主要是血脂的改善，机理可能有以下几点：（1）促进肝脏对LDL的摄取；（2）改变LDL的成分；（3）抑制肝脂肪酶对HDL的分解代谢，增加HDL2-C；（4）增加APO的合成；（5）抑制血小板在血管壁的粘附，改善动脉壁上的胶 原蛋白和弹性蛋白成分，从而减少LDC-C在动脉壁上酸的沉积。但ERT减少CHD不完全是改善血脂的结构，有些研究也提示，E可以降低血糖和胰岛素水平，改善糖代谢，降低血压，减少前列腺素，或者直接作用于动脉管壁，但却没有小剂量ERT作用凝血系统的研究报道。Pines等[21]对24例接受ERT和19例对照组行超生波心动检查，发现接受ERT妇女的最大血流速度、血流积分、射血时间均显著增加（P＜0.01），提示ERT可以直接增加心脏和外周血管的血流动力学指标。参考文献1. 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