地中海贫血的临床用药
TOPIC
儿科疾病治疗
172005.2.NO.35中国处方药
地中海贫血(Thalassemia)是一组单基因遗传性慢性溶
血性疾病,是由于一种或一种以上珠蛋白基因突变或缺失造
成血红蛋白珠蛋白肽链合成受抑制导致肽链失平衡而引起的
慢性溶血性疾病。该病广泛流行于地中海沿岸、中东至东南
亚地区。我国地贫的地区主要分布在长江流域以南的各省
(区),如四川、云南、贵州、湖南、江西、浙江、福建、台
湾、广东、广西、海南及香港、澳门等。其中两广、云贵及海
南等是高发区。上世纪80年代对各省(市)自治区近100万...
TOPIC
儿科疾病治疗
172005.2.NO.35中国处方药
地中海贫血(Thalassemia)是一组单基因遗传性慢性溶
血性疾病,是由于一种或一种以上珠蛋白基因突变或缺失造
成血红蛋白珠蛋白肽链合成受抑制导致肽链失平衡而引起的
慢性溶血性疾病。该病广泛流行于地中海沿岸、中东至东南
亚地区。我国地贫的地区主要分布在长江流域以南的各省
(区),如四川、云南、贵州、湖南、江西、浙江、福建、台
湾、广东、广西、海南及香港、澳门等。其中两广、云贵及海
南等是高发区。上世纪80年代对各省(市)自治区近100万
人口普查的资料统计显示,异常血红蛋白病携带率为0.33%,
α地贫为2.64%,β地贫为0.66%,但高发地区发生率更高,
广东省α地贫为6%~7.3%,β地贫为1.83%~3.36%,合计近
10%,广西省α地贫近15%,β地贫为5%。广东省每年重型β
地贫婴儿出生率(按平均3%的β地贫携带率计算)约500名,
10年累计约5 000例。广西重型α地贫(胎儿水肿综合征)占
围产期死亡率的26.3%。该病严重影响我国南方人口素质,因
此对该病的预防和治疗极为迫切。该病预防是关键,逐步阻
断地贫基因遗传是消灭本病的最佳措施。轻型地中海贫血不
需治疗。中间型α地中海贫血(HbH病)与蚕豆病一样应避免
感染和使用氧化性药物,中度贫血伴脾肿大者可予切脾手术;
中间型β地贫一般不输血,但在感染、应激、手术等情况下,
可适当给予浓缩红细胞输注。重型β地贫,高量输血联合去
铁治疗是基本的治疗措施,造血干细胞移植(包括骨髓、外
周血、脐血)是目前根治本病的唯一治疗方法,本文主要介
绍地中海贫血的临床用药。
铁螯合剂
重症β地中海贫血必须规范中或高量输血(浓缩红细
胞)和去铁联合治疗,二者缺一不可。高量输注浓缩红细胞
的作用:①纠正机体缺氧;②减少肠道吸收铁;③抑制脾肿大;
④纠正患儿生长发育缓慢状态。其方法是先反复输浓缩红细
胞,使患儿血红蛋白含量达到120~140 g/L,然后每隔3~
4周,当Hb≤80~90 g/L时输注浓缩红细胞10~15 mg/kg,
使Hb含量维持在100 g/L以上。但长期高量输血,骨髓“无
效红细胞生成”以及胃肠道铁吸收的增加,常导致体内铁超
地中海贫血的临床用药
中山大学附属第二医院儿科 黄绍良教授
[摘 要] HLA相合同胞供体的造血干细胞移植是根治重症β地中海贫血(简称“地贫”)的有效方法。
基因治疗仍在实验研究阶段,有些开启γ或β链合成的药物如羟基脲、丁酸盐等对某些β地贫基因突变型
(如-28,-654-2)等重型或中间型地中海贫血有效,可提高血红蛋白水平20~40 g/L,改善贫血症状。正
规高量输血与去铁联合治疗是重症β地贫的基本辅助治疗,目前用于临床有效的去铁螯合剂有静脉/皮下输注
的去铁胺,口服的去铁酮(L1)及ILC670(正进入Ⅲ期临床试验)。
[关键词] 地中海贫血;药物治疗;铁螯合剂
[中图分类号] R556.6+1 [文献标识码] A [文章编号]1671-945(2005)02-0017-04
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负荷,易合并血色病,损害心肝、肾及
内分泌器官功能,最终导致死亡,其中
60%死于心力衰竭。当患者体内的铁累
计达到20 g以上时,则可出现明显的中
毒
现,故应予铁螯合剂治疗。
1. 去铁胺(Desferrioxamine, DFO)
1960年发现DFO,它是由一种链霉菌
产生的可携铁的化合物(siderophore),
其在血浆中有两种成分,半衰期分别为
0.3和3小时,并以1:1比例与铁原子结
合(约1 g DFO可结合93 mgFe3+),形
成 大 分 子 的 稳 定 铁 胺 复 合 物
(Ferrioxamine),分别从胆汁→大便
(占50%)及肾→尿中排泄。从1962年开
始用于临床,可减少体内(如心、肝等)
的铁蓄积,增加尿铁,形成铁负平衡,延
长病人寿命。DFO是获得美国FDA批准的
唯一治疗输血性铁负荷的一线用药,现
已广泛用于临床。由于DFO口服吸收差,
在血浆中半衰期短,因此只能采用持续
皮下或静脉输注,一般持续8~12小时。
剂量一般为20~50 mg·kg-1·d-1,
亦可用血清铁蛋白(SF)含量来确定
每天的平均量。SF<2 000ng/L,DFO为
25 mg·kg-1·d-1;2 000~3 000 ng/L,
为35 mg·kg-1·d-1;>3 000 ng/L,为
55 mg·kg-1·d-1。一般正规去铁治疗
应每月20天,每周为5~6天,因此实
际用量可按以下公式计算:(每天剂量×
7天)/5天。溶于注射用水或生理盐水,
用便携式输液泵每晚腹壁皮下输注8~
12小时,每周连用5~6天,用药过程
应作SF、尿铁的监测。DFO开始治疗的
时机,一般是输血10~20次,检测运铁
蛋白完全饱和。当SF>1 000 ng/L时必
须要去铁治疗,若年龄≤3岁开始者应
减少DFO的剂量,并监测其体格生长情
况。若发生如下情况:①继发于铁负荷
的心脏病;②早期心肌病;③女性病人计
划怀孕,SF≥2 500 ng/L;④造血干细
胞移植前SF>2 500 ng/L;⑤不能皮下输
注给药。此时可予持续24小时静脉滴
注,剂量为50~70 mg/kg,5~6天/周。
有些因素可影响DFO螯合Fe3+的效果:
①一定的DFO剂量;②机体内贮铁状况,
铁负荷越重,排铁越多;③持续皮下或
静脉给药,排铁多;④病人维生素C状
况,铁负荷者VitC缺乏,可减少DFO结
合Fe3+。使用DFO时可加用口服VitC以
增加尿铁排出(1倍),由于VitC可将
铁从蓄积部位动员出来,可发生氧化代
谢从而影响心肌细胞。故有重度铁负荷
时不宜应用大剂量VitC,一般10岁以
下为50 mg/d,>10岁为100 mg/d,停用
DFO时忌用VitC。DFO的毒副作用:一般
无明显毒副作用,偶有严重过敏反应,
皮下注射可出现局部反应,疼痛或皮
疹。铁负荷轻者使用大剂量DFO可出现
白内障、夜盲、视力下降、视野缩小、
听力丧失、长骨生长障碍及骨骼病损
(短躯干、膝外翻、假性佝偻病)等。
Johon等对47例地贫患者接受DFO治疗
的毒副作用研究发现,DFO大剂量与SF
< 2 000 ng/L是引起DFO毒性的两大危
险因素,提出治疗指数[TI,即TI=平
均每天DFO剂量(mg/kg)/血清铁蛋白
浓度(μg/L)],可指导临床给药,当TI
<0.025时一般无毒副作用。通过高量输
血和正规除铁治疗可维持患者正常生长
发育,在一定时间内可达到常人的生活
质量及寿命。但正规除铁治疗的依从性
与病人存活明显相关,以依从指数评
估,依从指数(CI)=(实际使用DFO
天数/年)/(推荐应用DFO天数/年),
若CI>0.6,病人生存时间明显延长。病
者需终生承受经济及心理负担,皮下或
静脉应用DFO有一定困难,许多病人不
方便或不能应用DFO,依从性极差,在
英国有50%使用DFO者在35岁前死亡。
2.去铁酮(Deferprone,L1)
L1是一种小分子螯合剂(1,2-
dimethyl-3-hydroxypyridin-4-one),
以3:1比例结合Fe3+。可口服吸收,是
目前第一个口服去铁剂。半衰期为
2~3小时,主要从肾脏排泄。对去除
心脏铁负荷比DFO更有效。剂量为
75mg·kg-1·d-1,分三次口服,可单
独或与DFO联合使用,有相加排铁作用。
L175 mg·kg-1·d-1+DFO 50 mg·kg-1·d-1
×3/周(皮下/静滴)或L1每周服4天
加DFO 3天,据国外应用结果显示,接
受治疗者均达铁负平衡,SF明显下降,
肝铁浓度降低,心脏铁负荷明显改善。
其副作用为轻度胃肠反应(恶心、厌食、
呕吐等),关节病及可逆性粒细胞缺乏
症,少见鼠疫耶尔森菌感染等。
3.ILC670(Deferasirox)
ILC670是一种新的低分子量口服去
铁剂,化学名称为N-substituted bis-
hydroxyphenyl-triazole),口服高吸
收,2小时即达血浆峰值,与剂量成比
例,3天后血药浓度达稳定状态,半衰
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期(T1/2)为12~16小时,对铁具有高亲和性,以2:1比例
螯合Fe3+,螯合铁主要从粪便排出(<10%从尿排泄)。不诱发
铜、锌排出,去铁比(DFO/L1)更有效。对生长、生殖无影
响,无诱变及致畸作用。ILC670I~Ⅱ期临床试验评价有望替
代目前的静脉或口服铁螯合剂。剂量为20 mg·kg-1·d-1,
每天一次,口服,预防时每月可输红细胞12~15 mL/kg
(≈0.3~0.5 mgFe3+·kg-1·d-1),最大耐受量为40 mg·kg-1·d-1,
其疗效与DFO相当或更优。以肝铁浓度(LIC)变化为指标,比
较ILC670(20 mg·kg-1·d-1)与DFO(40 mg·kg-1·d-1)
分别应用12个月,结果LIC分别减少了2.1 mg/kg和2.0 mg/kg,
且毒副作用少,耐受性极好,常见不良反应为恶心腹泻等胃
肠症状、皮疹(1~2天消失)及背痛,无骨髓抑制和临床相
关器官毒性。现正进入Ⅲ期临床试验,可望在1~2年内正式
进入临床应用。
基因治疗
从分子水平上纠正致病基因的表达,即基因治疗。地贫
作为一种单基因缺陷的遗传病,理论上是基因治疗的理想模
型,但由于珠蛋白基因在胚胎至成人发育过程中表达调控的
复杂性,真正的转基因治疗仍处于动物实验阶段。应用药物
干预珠蛋白基因表达已获得一定效果。
1.正常的β珠蛋白基因导入患者的造血干细胞,以纠
正β地贫的遗传缺陷。必须解决以下三个难题: ①转移的外
源珠蛋白基因能在细胞和整体达到高度表达; ②必须分离、
纯化获得用于基因传导的人类造血干细胞; ③α基因与β基
因之间表达协同一致性。此外,转导的外源性基因必需随珠
蛋白基因系统在个体发育过程中适时表达。应用功能基因同
源重组纠正缺失基因治疗Hb病,美国May C等(2002年)首
次报道应用病毒(lentivieral)载体编码的人β珠蛋白基因
转导的骨髓细胞(造血干细胞)植入小鼠中间型β地贫模型
成嵌合体(人β/鼠α),可长期有效地改善地贫症状,Hb增
加了3~4 g/dL,无效造血逐步减轻,铁沉积明显减少等,为
重症β地贫转基因治疗提供了实验依据[Blood,2002,15;99
(6):1902-1908]。已知β珠蛋白基因50kb上游位点控制区
(LCR)是功能基因,其缺失可引起人β地贫。用敲除胚胎干
细胞(ESC)的LCR(HS-1~4)18.5kb,可建立小鼠β地贫模
型,以此模型为实验对象,采用以下方法进行基因治疗:①1.
9kb人Hb珠蛋白LCR-HS-3插入缺失区,即可完全纠正地贫;
②以Lentiviral为载体,用含2.3kb人β珠蛋白基因和3.
2kbLCR(HS-2,3,4)重组修饰β地贫的ES细胞,将该种细胞注
入四倍体胚泡,产生转基因小鼠,测定其β珠蛋白肽链达
25%~78%,完全纠正贫血。
2.采用某些药物调节珠蛋白基因的表达,改善α链和
非α链合成率的不平衡状态。以平衡α、β珠蛋白的肽链水
平。目前临床应用于调节珠蛋白基因表达的药物有马利兰、
基羟脲(HU)、丁酸盐、5-氮杂胞苷、促红细胞生成素和雷
米封等。其中羟基脲(HU)应用及实验研究较多。HU低毒,
可有效增加γ珠蛋白链和β珠蛋白链合成,从而导致血液
学和临床症状明显改善。HU治疗的剂量及方法:①5日疗法:
50 mg·kg-1·d-1×5天为1疗程;②10~30 mg·kg-1·d-1,
连用3周为1疗程,或25~50 mg·kg-1·d-1×5~7天为
1疗程;③作者等采用15~20 mg·kg-1·d-1连续用药方法。
主要对某些β地贫基因缺陷类型有效:①-28/654-2或
-28/41-42双重杂合子,β-28纯合子;②IVS-2-654C→
T突变中间型β地贫;③HbE/β-28双重杂合子。5~7天显
效,Hb上升水平约20~45 g/L。中间型效果明显,重症者一
般用药初期效果明显,随治疗时间延长,效果渐差。HU毒副
作用不大,应注意观察骨髓及肝毒性。近年Amgen公司出产
的新的红系刺激生长因子α-Darbepoeitin的半衰期比EPO
长3倍。剂量为4.5~6.75 mg/kg每周1次(最大量为9 mg/kg,
每次),皮下注射,4~12周,对中间型β地贫者可提高
Hb1.5~2.5 g/dL。
地中海贫血是一种典型的单基因遗传性疾病,前述的一
些药物应用仅仅是辅助治疗。在我国的重症β地贫患者能接
受治疗者恐怕不足1/10,但只要预防措施得当,是完全可以
“消灭”该病的。这在英国、希腊及赛浦路斯等西方发达国家
已有成功的经验,而且是事半功倍、造福长江以南大半中国
子民的伟业。
聚焦| FOCUS
20 2005.2.NO.35中国处方药
Medication of Thalassemia
HUANG Shao-liang
Department of Paediatric
The 2nd Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University
[ABSTRACT] Now the HLA-matched sibling donor-hematopoietic stem cell transplantation offers the poten-
tial permanent cure in b thalassemia major.Gene therapy for thalassemia is many years away unless significant
breakthroughs occur in the near future. Haemoglobin levels can be increased by a number of drugs without the
need for genetic manipulation,but by reswitching on g or β-globin chain synthesis,which drugs is Hydroxurea
and butyrate.Clinical effectiveness have been seen in some mutante examples as β-28 and-654-2,Haemoglobin
levels have raised about 20~40 g/L;to improve anemia symptom.The combination of regular hyperinfusion and
chelation is now the reference treatment for thalassemia major,the clinical effective iron chelation agent have
subcutaneous/Ⅳ desferrioxamine and oral deferiprone(L1) and deferasirox(phase Ⅲ stading).
[KEY WORDS] thalassemia;drug therapy;iron chelation agent
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