抗癌新药紫杉醇的构效关系

抗癌新药紫杉醇的构效关系 5 第 25 卷 第 5 期V o l. 25 N o. 西北农业大学学报 1997 年 10 月 . . 2. 1997A c ta U n ivA g r icBo rea lio cc iden ta lis O c t 抗癌新药紫杉醇的构效关系 121 高锦明傅建熙张鞍灵 ( ) 1 西北林学院基础课部, 2 西北农业大学基础科学系, 陕西杨凌 712100 摘 要紫杉醇是一种广谱抗癌新药, 但存在水溶性差、副作用大的缺点。构效关系是以 紫杉醇为先导化合物, 通过 侧链和二萜环侧链的改造以及生物学评价而建立的。本文讨 13 C 论了结构与活性的关系, 以期通过化学结构的修饰合成高效低毒易溶于水的紫杉醇类似物。 关键词 抗癌新药, 红豆杉, 紫杉醇, 构效关系 中图分类号 501, 914. 4Q R ( () ( ) 紫杉醇 , 图 1是从红豆杉属 植物中分离提取的一种具有紫杉烷 taxo lT a x u stax2 () ) 二萜骨架 图 2的新型抗癌药。 自 1992 年 12 月底, 美国 正式批准紫杉醇用于 an eFDA 治疗卵巢癌和乳腺癌, 至今已在 40 多个国家上市。目前, 国产紫杉醇的纯度在 95% 以上, 已用于临床, 并获新药证书。 紫杉醇独特的抗癌机制使之成为全球抗癌药物研究热点。 预测在今后 10, 15 年内, 紫杉醇是最畅销的植物药之一, 年销售额将达 10 亿美元。然而红豆杉生长极其缓慢, 紫杉 醇含量又相当低, 1 树皮仅能获得 50, 100 紫杉醇, 加之植物资源破坏严重, 更加 k g m g 1 剧了紫杉醇供应危机。对此, 科学家们开展了紫杉醇的全合成、半合成、结构修饰以及组 1 , 8 织培养、真菌发酵和人工栽培等方面的广泛研究。尤其是紫杉醇结构与药效是近年来 紫杉醇化学研究最活跃的领域, 可以通过化学结构的改造修饰, 有望能获得易溶于水、抗 癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇类似物, 如 就是这类第二代产品之一, 现已 taxo te re 进入, 期临床。本文讨论了紫杉醇结构与药效关系, 旨在为合成新型紫杉醇类似物和确定 这类化合物的药效团提供理论依据。 12= , = : taxo lR P h R OA c 12: = , = taxo te reR tB uO R O H 图 2 紫杉烷二萜骨架图 1紫杉醇及其类似物 taxo te re 1996212230 收稿日期 作者简介高锦明, 男, 1963 年生, 讲师 1 作用机制 人体的细胞形成是 微管蛋白和 微管蛋白形成异二聚体, 它又自组装成多聚微管, ΑΒ 形成细胞骨架结构。一般微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡, 紫杉醇能破坏这个动 态平衡, 诱导和促进微管蛋白聚合, 使微管装配和微管稳定。与紫杉醇结合的微管, 其形态 发生改变, 形成微管束, 不与染色体连接, 使细胞不能形成纺锤体和纺锤丝, 阻止染色体向 细胞两极移动, 使细胞有丝分裂停止在 期和期, 抑制了细胞分裂和增殖, 起到抗肿 2 G M 9 瘤作用。这表明紫杉醇的抗癌机理与其它抗癌药不同, 它对微管的作用与秋水仙碱和鬼 臼乙叉甙等相反。 紫杉醇可逆性地结合在微管上, 尤其是结合到微管蛋白的 亚单位ΒN 10 端上, 这就降低了聚合所需的微管蛋白的浓度, 使动态平衡向微管装配的方向移动, 增 11 加聚合的速率和浓度。紫杉醇与微管按 1?1 的比例结合, 说明它在微管上仅有一个结 12 13 合部位。 有关紫杉醇作用机制与药效详见魏昌华等的报道。 2 构效关系 紫杉醇的抗癌作用是通过与微管受体之间的相互作用, 促进微管蛋白装配成稳定的 微管, 继而抑制癌细胞内的微管解聚。 这种作用与紫杉醇的化学结构密切相关, 拟将确认 的紫杉醇构效关系讨论如下。 2. 1 C 13 侧链改造的影响 14 , 17 侧链对保持紫杉醇生物活性是必需的, 侧链失去可使抗癌活性几乎完全消 13 C 17 失。 但侧链本身允许进行一定的改造。 15, 16 ? ′位羟基是维持最大生物活性的必需基团, 2′位酰化后在体外活性较差,2C C 尤其失去促微管稳定作用显著, 但仍能保存其细胞毒性。但在体内 ′位酰化后对活性影 2C 响却不大, 说明酰化产物在体内酶解成紫杉醇。故 ′位的修饰是寻找紫杉醇水溶性类似2C () ( 物或前体药 的一种可能途径。 例如: 2′位可形成带有亲水性易离去基团 季铵 P ro d ru gC ) 盐、羧酸及其盐、苯磺酸及其盐等的酯衍生物, 其生物活性相当于甚至大于紫杉醇。 ? ′位酰基是活性不可缺少的, 酰胺上苯基可以被其他芳基或烷氧基取代, 例如,3C 14, 18 用叔丁氧基取代苯基, 所形成的 活性比紫杉醇强。taxo te re 18, 19 ? ′位苯基或环己基等疏水性基团对活性保持是必需的。例如, 用- 取代 3C CH 3 则活性降低 19 倍; 3′所连的氮可被氧取代, 其活性损失不显著。C ? ′和 ′位极性取代基对活性产生影响, 如果除去其中之一, 对活性影响极小; 但 23C C 7 要同时脱掉两个或其交换位置, 则使活性分别降低 16 和 9, 10 倍。 (( ) ) ? ′和 ′位的立体构型与活性有关。 2′′异构体比天然 2′′的弱, 但23, 3, 3C C SR R S 7 (() ) 2′′和2′′异构体与天然的活性类似。, 3, 3SSR R 2. 2 其它侧链改造的影响 位芳基的存在可保持活性, 一般苯环上取代基种类和相对位置对活性影响很 2 C 20 大。例如: 取代基—, ——, —等, 在间位时活性增大, 而在对位时活性降 , N 3 CN O CH 3 C l 低; 如果都在间位时则活性次序为: —> —> ——含氯系列衍生物的活> ; N 3 O CH 3 C lCN 性次序是间位> 邻位>对位。 如果脱去 2 位苯甲酰氧基, 则活性大大下降甚至完全丧 C 西北农业大学学报 98 第 25 卷14 失。 位乙酰氧基对活性非常重要。例如, 用氢取代或去乙酰基均使活性降低; 苯甲酰化 4 C 21 后活性降低 171 倍, 而环丙甲酰化后可增加活性。 22 , 24 和ƒ或 位的结构修饰对活性几乎不产生影响, 说明 和 位上官能 7 10 7 10 C C C C 团与受体结合无关。位羟基差向异构化、酰化或脱氧及位去乙酰基或乙酰氧基后, 7 10 C C 基本上仍能保留母体相同的细胞毒性。 例如, 为 102去乙酰紫杉醇, 其活性未改taxo te re 变。 与 ′位一样, 7 位也能改造成紫杉醇水溶性前体药。2C C 2. 3 碳骨架改造的影响 7, 14 完整的紫杉烷三环二萜骨架是抗癌活性所必需的。 例如, 含有 紫杉ƒƒ13 A B C C 醇型侧链, 且结构简化的紫杉烷和重排的 环紫杉烷类似物均有抑制微管解聚之活A 7 性。 此外, 环氧丙烷环对保持活性是必不可少的, 环打开致使抗微管解聚活性降低 20 多 7 倍及使对 细胞之毒性几乎完全丧失。 KB 紫杉醇溶液构象对其与受体的结合也是重要 的, 并对紫杉醇的作用机制会有贡献。这 方面的研究尚在深入进行。 不同试验方法可能得出有差异的定量生理数据, 有关紫杉醇之相对值对活性比较是 最有用的。现已完全确立了细胞毒性与抗微管解聚活性间的相互关系, 且此关系的趋势往 往是平行的, 只有少数例外。 3 结语 本文所讨论的紫杉醇构效关系, 并不是其全部内容, 因为配体2受体在结合过程中要 受分子构象、叠合方式、立体场和静电场、代谢速率及生物利用度等多种因素影响, 但已揭 示了那些部位与受体微管之间存在相互作用, 这对设计和合成新型紫杉醇类似物及筛选 药效团有重要的指导意义。紫杉醇作为新一代抗微管药物具有独特的抗癌机制, 在临床上已显示了显著疗效。 随着构效关系研究的深入, 必将有疗效佳、毒副作用小及水溶性高的 第三代、第四代紫杉醇类似物问世, 满足临床的不断需求, 造福于人类。 参 考 文 献( ) , 1668, , . . , 1993, 56 10: 1657G ragg G M Sch ep a r tz S A Suffne ss M e t a lT h e taxo l supp ly c r isisJ N a t P ro d 1 , , . , . , 1988 D en is J N G reene A E Po t ie r P e t a lA h igh ly eff ic ien tp rac t ica l app ro ach to na tu ra l taxo lJ A m So c C h em 2 ( ) 110: 5917, 5919 ( ) , , . . , 1992 33: 5185, 5188Comm e rco n A B eza rd D B e rna rd FSem isyn th e sis o f taxo l and taxo te reT e t rah yd ro n L e t t 3 ( ) , , . . , 1994 367: 630, 637N ico lao u K C Yang ZL iu J J e t a lT o ta l syn th e sis o f taxo lN a tu re 4 ( ) H o lto n R A , Som o za C , K im H B e t a l. 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C h en S H F a irch ild C M am be r S W e t a lT axo l SA R Ssyn th e sis and b io lo g ica l eva lua t io n o f deo xy taxo lJ ( ) O rg C h em , 1993 58: 2927, 2928 2 S t ru c tu reA c t iv ity R e la t io n sh ip o f T axo l - A N o ve l A n t in eop la s t ic A gen t 1 2 1Ga o J inm in gFu J ian x iZhan g An l in g ( )1 , , , 712100 D ep a r tm en t of B asic C ou rsesN or thw estern C ol leg e of F orestry Y ang l ing S h aanx i ( )2 , , , 712100 D ep a r tm en t of B asis S cienceN or thw estern A g r icu l tu ra l U n iv ersity Y ang l ing S h aanx i , , A bstra c t T axo la s a no ve l an t ican ce r agen th a s b een p ro ved to t rea t a b ro ad sp ec2 22. . t rum o f can ce r sB u t it h a s th e defec t s o f low w a te rso lu b ility an d b ig sideeffec tB e in g a () , 2lead in g com po u n dth e st ru c tu reac t iv ity re la t io n sh ip SA R o f th e taxo l h a s b een e stab2 13 lish ed th ro u gh th e st ru c tu ra l m o d if ica t io n s o f C side ch a in an d d ite rp eno id co re o f tax2 , . o lcom b in ed w ith b io lo g ica l eva lu a t io n o f taxo l an a lo g sT h e SA R o f taxo l is e lu c ida ted , 2 in o rde r to syn th e size taxo l an a lo g s w ith h igh eff ic ien cylow side effec t an d h igh w a te r .so lu b ility a s w e ll a s to dedu ce it s p h a rm acop ho re s , , , 2 Key word s no ve l an t in eop la st ic agen ttax u staxo lst ru c tu reac t iv ity re la t io n sh ip