国产重组人生长激素治疗生长激素缺乏症的临床研究

国产重组人生长激素治疗生长激素缺乏症的临床研究 2010-10-06 余叶蓉 潘惠茹 王德芬 沈永年 王慕逖 王志超 李双庆 倪继红 叶军 方俊敏 陈静 张雯伊 梁荩忠 生长激素为垂体前叶生长激素细胞所分泌的单链多肽，能促进身体的生长发育。用基因工程重组的人生长激素(rhGH)于80年代进入临床应用，用于治疗生长激素缺乏症(GHD)，证明其治疗效果与天然产品无差别，且无明显副作用。但目前我国临床上所使用的进口rhGH价格昂贵，不能满足我国GHD患者的需要。我们于1996年8月,1997年9月用珠海恒通生物工程制药公司研制的rhGH对61例GHD患者进行了为期6月的临床应用，以观察国产rhGH治疗GHD的有效性及安全性。 一、对象与方法 1.对象:GHD患者61例，男49例，女12例。年龄(11?3)岁。身高(112.5?14.1)cm，身高落后同性别、同年龄正常儿童(5.1?0.2)s(1985年中国九市城区及郊区正常儿童体格发育的衡量数字)，年增高速率为(2.6?0.7)cm。骨龄(6.4?2.8)岁，骨龄/年龄为0.55?0.17。所有患儿均处于青春发育期前。经详细询问病史、查体以及实验室检查，可以排除其他引起矮小的病因。经两种以上刺激试验测得生长激素(GH)峰值均小于10μg/L，其中49例,5μg/L，余12例为5,10μg/L。所有患儿过去均未用过GH、性激素或其他可能影响生长发育的 药物。 2.治疗方法:所用rhGH由珠海恒通生物工程制药公司研制，每安瓿含rhGH 4 IU，用量为0.1 IU/kg体重，每日一次，于每晚睡前30,60分钟以灭菌注射用水1ml溶解粉剂后，大腿外侧或上臂外侧皮下注射。疗程半年。 3.观察项目及指标:在治疗前及治疗后1周、3月、6月，详细观察患者的一般情况、注射局部反应，准确测量身高、体重、血压、心率、乳房分期/睾丸大小。身高测定用同一标尺，体重测量用同一体重秤。于上午9,11时由两位固定的医师测量及检查，至少三次以上数据，取其平均值。 于治疗前及治疗后1周、3月、6月分别取血，留血清-20?保存，测定IGF-I及抗GH抗体。IGF-1用放免法测定，药盒由法国IMMUNOTECH公司提供，抗GH抗体用放免方法测定(二抗、PEG沉淀)。 于治疗前及治疗后3月、6月检查血、尿常规，肝、肾功能，血钙、血磷，血碱性磷酸酶，血FT3、FT4、TSH，空腹血糖(FBG)。 于治疗前及治疗后6月左手腕摄片，由固定的专业放射科医生确定骨龄(TW2法)。 4.统计方法:数据统计分析采用配对自身t检验，显著性界限P,0.05，所有数据以x?s表示。 二、结果 61例患者全部完成临床试验，无失访病例及因严重不良反应退出试验者。 多数患用药后食欲有所增强，睡眠状况良好。血压、心率等生命体征在治疗前后稳定正常。男性睾丸体积无明显变化，女性乳房仍维持在B1期。 61例患儿治疗前通过半年的观察，年 身高增长速 率都不足4cm，平均为(2.6?0.7)cm/yr，而在6个月的治疗中身高增长速度达到(15.8?3.5)cm/yr，较治疗前有明显增加 (P,0.01)。用药前患儿平均身高为(112.5?14.1)cm，治疗后6月增至(120.5?13.3)cm，平均增高了(7.9?1.7)cm(5.0,12.0 cm)。身高落后SD值也有明显改善，从(5.1?1.7)SDS减少至(4.4?1.6)SDS，与正常儿童的 身高差距缩 小。治 疗前骨 龄(6.3?2.7)岁，明显落后于实足年龄，骨龄/年龄为0.55?0.17，治疗后6月骨龄(6.7?2.8)岁，骨龄/年龄为0.57?0.16(P,0.05)。本组61例患儿中有12例GH峰值在5,10μg/L，余49例GH峰值均,5μg/L。这两组患儿治 疗前的年增 高速率相近，分别为(2.76?0.67)cm/年和(2.49?0.49)cm/年。用rhGH治疗半年后，前者增高(6.4?1.0)cm，增 高速率为 (12.9?2.0)cm/yr，后者增高(8.3?1.6)cm，增高速率达(16.7?3.2)cm/yr，差别有显著性。 本组患儿治疗后体重略有增加，从(21.9?6.9)kg增至(23.5?6.7)kg，但尚无统计学意义。 61例患者治疗前血IGF-I水平较低，为(61.0?15.7)μg/L。用rhGH治疗一周后，IGF-1迅速上升，达到(105.0?39.4)μg/L(P,0.01)，治疗3月、6月时IGF-1仍维持在较高水平，分别为(121.5?48.3)μg/L和(131.9?55.8)μg/L，较 治疗前显 著升高(P,0.01)。 所有患者治疗前后血常规、尿常规、肝 肾功能均正 常，血 糖及血 钙/磷无明显变化〔FBG:(4.49?0.60)mmol/L vs (4.50?0.81)mmol/L，血钙:(2.36?0.23)mmol/L vs (2.40 ?0.28)mmol/L，血磷:(1.37?0.27)mmol/L vs (1.64?0.32)mmol/L〕，血碱性磷酸酶较治疗前升高〔(187.9?82.7)U/L vs (289.2?121.5)U/L〕。 治疗后共有12例患者血中出现低滴度的抗GH抗体，其滴度为4:1,2:1，这12 例患儿的生长速率为 (14.9?3.4)cm/yr，另49例GH抗体阴性的患儿生长速率为(16.1?3.5)cm/yr，两组差别无显著性。 (34%)治疗3月时出现FT4降低，但无甲低临床表现，经补充甲状腺 61例患者中有21例 素后多数恢复正常。治疗6月时又有11例血FT4低于正常。 61例中共有16例出现不良反应，其总发生率为26%。其中12例(20%)患者在治疗最初一周注射局部出现轻度皮肤发红，上述反应于一周内消失，以后再未出现类似反应。另有3例(5%)患者用药后2,3天出现面部浮肿，未予处理，其中2例1周内浮肿自行消退，1例2,3月后减轻。此外，用药后发生全身瘙痒(无皮疹)1例，较轻微，不需处理。 三、讨论 生长激素缺乏所致的垂体性侏儒症是儿童矮小的原因之一。自1979年开始应用重组DNA技术生产GH，1982年应用于临床以来，rhGH对GHD患儿的促生长作用疗效已得到公认〔1-3〕，且安全性好，无明显副作用。我国从1986年起开始用进口的rhGH治疗GHD，但由于价格昂贵，多数GHD患儿仍得不到及时治疗。我们于1996年8月起用国产恒通rhGH治疗61例GHD患儿，疗程半年。结果发现，用药后患儿血IGF-I迅速升高，且在整个治疗期间均维持在较高水平。年增高速率从治疗前的(2.6?0.7)cm增加至(15.8?3.5)cm，身高落 后 SD值从5.1?1.7 减少至 4.4?1.6。国外Milner〔1〕和Tokano〔2〕等分别43例和37例，用rhGH治疗后增高速率为(9.0?2.7)cm/yr和(8.2?1.7)cm/yr，国内史轶蘩〔4〕、王德芬〔5〕、鲍秀兰〔6〕等分别报告了10例、9例和20例，用瑞典Kabivitrum AB公司生产的rhGH治疗6月,12月，治 疗后年增高速率分别 达(10.4?2.8)cm、(10.7?0.5)cm、(13.3?1.8)cm。我们认为，国产恒通rhGH治疗GHD的疗效确切，有明显促身高增长作用，患儿用药后身高增长速度显著加快，与进口产品的疗效一致。此外，本研究还发现，GH峰值,5μg/L与GH峰值5,10μg/L的两组患者中，用药后前者生长速率高于后者，提示GH完全缺乏的患儿比部分缺乏者对rhGH更为敏感，疗效更好。 文 - 汉语汉字 编辑词条 文，wen，从玄从爻。天地万物的信息产生出来的现象、纹路、轨迹，描绘出了阴阳二气在事物中的运行轨迹和原理。 故文即为符。上古之时，符文一体。 古者伏羲氏之王天下也，始画八卦，造书契，以代结绳(爻)之政，由是文籍生焉。--《尚书序》 依类象形，故谓之文。其后形声相益，即谓之字。--《说文》序》 仓颉造书，形立谓之文，声具谓之字。--《古今通论》 (1) 象形。甲骨文此字象纹理纵横交错形。"文"是汉字的一个部首。本义:花纹;纹理。 (2) 同本义 [figure;veins] 文，英语念为:text、article等，从字面意思上就可以理解为文章、文字，与古今中外的各个文学著作中出现的各种文字字形密不可分。古有甲骨文、金文、小篆等，今有宋体、楷体等，都在这一方面突出了"文"的重要性。古今中外，人们对于"文"都有自己不同的认知，从大的方面来讲，它可以用于表示一个民族的文化历史，从小的方面来说它可用于用于表示单独的一个"文"字，可用于表示一段话，也可用于人物的姓氏。 折叠编辑本段基本字义 1(事物错综所造成的纹理或形象:灿若,锦。 2.刺画花纹:,身。 3(记录语言的符号:,字。,盲。以,害辞。 4(用文字记下来以及与之有关的:,凭。,艺。,体。,典。,苑。,献(指有历史价值和参考价值的图书资料)。,采(a(文辞、文艺方面的才华;b(错杂艳丽的色彩)。 5(人类劳动成果的总结:,化。,物。 6(自然界的某些现象:天,。水,。 7(旧时指礼节仪式:虚,。繁,缛节(过多的礼节仪式)。 8(文华辞采，与“质”、“情”相对:,质彬彬。 9(温和:,火。,静。,雅。 10(指非军事的:,职。,治武功(指礼乐教化和军事功绩)。 11(指以古汉语为基础的书面语:552,言。,白间杂。 12(专指社会科学:,科。 13(掩饰:,过饰非。 14(量词，指旧时小铜钱:一,不名。 15(姓。 16( 皇帝谥号，经纬天地曰文;道德博闻曰文;慈惠爱民曰文;愍民惠礼曰文;赐民爵位曰文;勤学好问曰文;博闻多见曰文;忠信接礼曰文;能定典礼曰文;经邦定誉曰文;敏而好学曰文;施而中礼曰文;修德来远曰文;刚柔相济曰文;修治班制曰文;德美才秀曰文;万邦为宪、帝德运广曰文;坚强不暴曰文;徽柔懿恭曰文;圣谟丕显曰文;化成天下曰文;纯穆不已曰文;克嗣徽音曰文;敬直慈惠曰文;与贤同升曰文;绍修圣绪曰文;声教四讫曰文。如汉文帝。 折叠编辑本段字源字形 字源演变与字形比较 折叠编辑本段详细字义 〈名〉 1(右图是 “文”字的甲骨文图片，资料来源:徐无闻主编:《甲金篆隶大字典》，四川辞书出版社。1991年7月第一版。 “文”字的甲骨文字绘画的像一个正面的“大人”，寓意“大象有形”、“象形”;特别放大了胸部，并在胸部画了“心”，含义是“外界客体在心里面的整体影像、整体写真、整体素描、整体速写”。 许慎《说文解字》把“文”解释为“错画也”，意思是“对事物形象进行整体素描，笔画交错，相联相络，不可解构”，这与他说的独体为文、合体为字的话的意思是一致的。“说文解字”这个书名就表示了“文”只能“说”，而“字”则可“解”的意思。“文”是客观事物外在形象的速写，是人类进一步了解事物内在性质的基础，所以它是“字”的父母，“字”是“文”的孩子。“文”生“字”举例(以“哲”为例):先对人手摩画，其文为“手”;又对斧子摩画，其文为“斤”。以手、斤为父母，结合、生子，其子就是“折”(手和斤各代表父母的基因)。这个“折”就是许慎所谓的“字”。“字”从宀从子，“宀”表示“独立的房子”，子在其中，有“自立门户”的意思。故“字”还能与“文”或其他“字”结合，生出新“字”来。在本 例，作为字的“折”与作为文的“口”结合，就生出了新的字“哲”。 2( 同本义 [figure;veins] 文，错画也。象交文。今字作纹。——东汉?许慎《说文》 五章以奉五色。——春秋?左丘明《左传?昭公二十五年》。注:“青与赤谓之文，赤与白谓之章，白与黑谓之黼，黑与青谓之黻。” 美于黼黼文章。——《荀子?非相》 茵席雕文。——《韩非子?十过》 织文鸟章，白旆央央。——《诗?小雅?六月》 斑文小鱼。——明? 刘基《诚意伯刘文成公文集》 3(又如:文驾(彩车);文斑(杂色的斑纹);文旆(有文彩的旗帜);文绣(绣有彩色花纹的丝织品;刺花图案);文织(有彩色花纹的丝织品);文鳞(鱼鳞形花纹)。 4(字，文字(“文”，在先秦时期就有文字的意思，“字”，到了秦朝才有此意。分别讲，“文”指独体字;“字”指合体字。笼统地说，都泛指文字。) [character] 饰以篆文。——南朝宋?范晔《后汉书?张衡传》 分文析字。——东汉?班固《汉书?刘歆传》 夫文，止戈为武。——《左传?宣公十二年》 距洞数百步，有碑仆道，其文漫灭。——王安石《游褒禅山记》 文曰“天启壬戌秋日”。——明? 魏学洢《核舟记》 文曰“初平山尺”。 5(又如:甲骨文;金文;汉文;英文;文迹(文字所记载的事迹);文书爻(有关文字、文凭之类的卦象);文异(文字相异);文轨(文字和车轨);文狱(文字狱);文钱(钱。因钱有文字，故称);文状(字据，军令状);文引(通行证;路凭);文定(定婚)。 6(文章(遣造的词句叫做“文”，结构段落叫做 “章”。) [literary composition] 故说诗者不以文害辞。——《孟子?万章上》 好古文。——唐? 韩愈《师说》 属予作文以记之。——宋? 范仲淹《岳阳楼记》 能述以文。——宋? 欧阳修《醉翁亭记》 摘其诗文。——清? 纪昀《阅微草堂笔记》 7(又如:文价(文章的声誉);文魔(书呆子);文会(旧时读书人为了准备应试，在一起写文章、互相观摩的集会);文移(旧时官府文书的代称);文雄(擅长写文章的大作家);文意(文章的旨趣);文义(文章的义理);文情(文章的词句和情思);本文(所指的这篇文章);作文(写文章;学习练习所写的文章);文魁(文章魁首);文价(文章的声价);文什(文章与诗篇)。 8(美德;文德 [virtue] 圣云继之神，神乃用文治。——杜牧《感怀诗一首》 9(又如:文丈(对才高德韶的老者的敬称);文母(文德之母);文武(文德与武功);文命(文德教命);文惠(文德恩惠);文德(写文章的道德);文薄(谓文德浅薄);文昭(文德昭著)。 10.文才;才华。亦谓有文才，有才华 [literary talent] 而文采不表于后世也。——汉? 司马迁《报任安书》 11(又如:文业(才学);文英(文才出众的人);文采风流(横溢的才华与潇洒的风度);文郎(有才华的青少年);文彦(有文才德行的人);文通残锦(比喻剩下不多的才华)。 12(文献，经典;韵文 [document;classics;verse] 儒以文乱法。——《韩非子?五蠹》 言必遵修旧文而不穿凿。——《说文解字?叙》 13(辞词句。亦指文字记载 [writings;record]。如:文几(旧时书信中开头常用的套语。意为将书信呈献于几前);文倒(文句颠倒);文过其实(文辞浮夸，不切实际);文义(文辞);文辞(言词动听的辞令);文绣(辞藻华丽)。 14(自然界的某些现象 [natural phenomenon] 经纬天地曰文。——《左传?昭公二十八年》 15(又如:天文;地文;水文;文象(日月星辰变化的迹象);文曜(指日月星辰;文星);文昌(星座名)。 16(文治;文事;文职。与“武”相对。 [achievements in culture and education;civilian post] 文能取胜。——《史记?平原君虞卿列传》 文不能取胜。 文武并用。——唐? 魏征《谏太宗十思疏》 精神折冲于千里，文武为宪于万邦。――明《袁可立晋秩兵部右侍郎诰》 17(又如:文臣，文吏(文职官吏);文席(教书先生的几席);文品(文官的品阶);文帅(文职官员出任或兼领统帅);文烈(文治显赫);文员(文职吏员);文阶(文职官阶);文道(文治之道);文业(文事);文僚(文职官吏)。 18(法令条文 [articles of decree] 而刀笔吏专深文巧诋，陷人于罪。——《史记?汲黯列传》 19(又如:文劾(根据律令弹劾);文法吏(通晓法令、执法严峻的官吏);文丈(规矩;);文移(官府文书);文牓(布告;文告);文宪(礼法;法制)。 20(文言。古代散文文体之一;别于白话的古汉语书面语 [literary language]。如:半文半白;文语;文白(文言文和白话文)。 21(文教;礼节仪式 [rites] 则修文德。——《论语?季氏》 22(又如:文丈(崇尚礼文仪节);文俗(拘守礼法而安于习俗);文致(指礼乐);文貌(礼文仪节);文绪(文教礼乐之事);文仪(礼节仪式) 23(指表现形式;外表 [form;appearance]。如:文服(表面服从);文榜(告示、布告之类);文诰(诰令) 24(指鼓乐，泛指曲调 [music;tune]。如:文曲(指乐曲);文始(舞乐名) 25(谥号，谥法:勤学好问叫文 [study deligently] 何以谓之文。——《论语》 是以谓之文。 26(姓 〈动〉 1(在肌肤上刺画花纹或图案 [tatto (the skin)] 被发文身。——《礼记?王制》。注:“谓其肌，以丹青涅之。” 文绣有恒。——《礼记?月令》 2(又如:文笔匠(在人身上刺花的艺人);文身断发(古代荆楚、南越一带的习俗。身刺花纹，截短头发，以为可避水中蛟龙的伤害。后常以指落后地区的民俗);文木(刻镂以文采之木) 3(修饰;文饰 [cover up] 身将隐，焉用文之?——《左传?僖公二十三年》 饰邪说，文奸言，以枭乱天下。——《荀子?非十二子》 4(又如:文过饰非;文致(粉饰;掩饰);文冢(埋葬文稿之处) 5(装饰 [decorate] 舍其文轩。——《墨子?公输》 此犹文奸。 文车二驷。——明? 归有光《项脊轩志》 文马四百匹。——《史记?宋世家》 若将比予文木邪。——《庄子?人间世》 6(又如:文巧(文饰巧辩);文竿(以翠羽为饰之竿);文舫(装饰华丽的游艇);文饰(彩饰);文榭(饰以彩画的台榭);文舟，文艘(装饰华丽的船);文剑(装饰华丽的剑);文舆(饰以彩绘的车) 7(撰写文章 [write]。如:文匠(写文章的大家);文祸(因写文章而招来的灾祸);文雄，文杰(指文豪) 〈形〉 1(有文采，华丽。与“质”或“野”相对 [magnificent;gorgeous] 其旨远，其辞文。——《易?系辞下》 晋公子广而俭，文而有礼。——《左传?僖公二十三年》 华丽奇巧);文朴(文华与质朴);文服(华美的衣服);文砌(华美的石阶);文2(又如:文巧( 背(不文雅，粗俗);文轩(华美的车子);文质(文华与质朴) 3.柔和，不猛烈 [mild;gentle]。如:文烈(指火候温猛) 4(美，善 [fine;good]。如:文徽(华美);文鸳(即鸳鸯。以其羽毛华美，故称);文衣(华 美的服装) 5(通“紊”。紊乱的 [disordered] 惇宗将礼，称秩元祀，咸秩无文。——《书?洛诰》 天子祭天下名山大川，怀柔百神，咸秩无文。——《汉书?郊祀志上》 王者报功，以次秩之，无有文也。——庆劭《风俗通义?山泽》 〈量〉 1(用于旧时的铜钱。如:一文钱 2(用于计算纺织物 五扶为一首，五首成一文。——《后汉书》