第 30卷第 3期
2010年 6月
国际病理科学与临床杂志 � � http: / /www. g jb.l net
Internat ional Jou rnal of Pathology and C lin icalM ed icine
V o.l 30� No. 3
Jun. � 2010
收稿日期: 2010- 04- 10� � 修回日期: 2010- 05- 12
作者简介:李丽,硕士研究生,主要从事肝纤维化治疗的研究。
通信作者:阳惠湘, E�m ai:l yang_hx430@ 163. com
基金项目:湖南省科技厅重大课题 ( 05 sk1002�3)。Th isw ork w as supported by K ey Project of Departmen t of Scien ce and Technology, Hunan Pro�
vince, P. R. C hin a ( 05 sk1002�3) .
吡非尼酮抗肝纤维化机制
李丽 � 综述 � � 阳惠湘 � 审校
(中南大学湘雅医院消化内科, 长沙 410008)
[摘要 ] � 吡非尼酮是正在研发的新型广谱抗纤维化药物, 目前抗肝纤维化治疗已进入�期临床试验阶段,其作
用机制与抑制脂质过氧化、减轻炎症反应、抑制肝星状细胞活化和增殖、调节细胞外基质的合成与降解有关。本文对
吡非尼酮抗肝纤维化的研究现状及作用机制作一综述。
[关键词 ] � 吡非尼酮; � 肝纤维化; � 作用机制
do:i 10. 3969 / .j issn. 1673�2588. 2010. 03. 009
Mechanism of pirfenidone against liver fibrosis
LIL ,i YANGHu ix iang
(Departm ent of Ga stroen terology, X iangyaH ospital, Centra l Sou th University, Chang sha 410008, Ch ina )
[Abstract] � P irfenidone is a nove l drug of anti�fibrosis w ith broad�spectrum. Currently, p irfen idone
is in the Phase� clinica l tria l stage for liver f ibrosis treatmen.t It has been shown that p irfenidone exerted
the effect of anti�fibrosis through multiple mechan isms including inh ib iting lipid perox idation, inflamma�
t ion, hepat ic ste llate ce ll activation and pro liferation, and regu lating the ex trace llularmatrix synthesis and
degradation. Th is art icle summarized the progress of p irfenidone in treating liver fibrosis and the potent ial
mechan ism s.
[K ey words] � pirfen idone; � liver fibrosis; � mechan ism
[ Int J Patho lC linM ed, 2010, 30( 3): 0220�06]
� � 肝纤维化 ( hepatic �brosis)是指各种致病因素引
起的肝脏慢性损害,在其修复过程中所导致的胶原蛋
白等细胞外基质 ( ex tracellularmatrix, ECM )合成和降
解平衡失调, 致使肝内 ECM异常增多和过度沉积的
病理过程 [ 1]。肝纤维化是进一步发展至肝硬化的必
经途径, 而肝硬化是慢性肝病的重要致死原因。研
究 [ 2]认为肝纤维化是可以逆转的。肝纤维化病因复
杂,难以早期发现,针对肝纤维化本身的药物,如干扰
素、秋水仙碱、中药等, 它们或有副作用,或疗效不确
切,目前还没有药物被美国食品药品监督管理局
( FDA )批准用于抗肝纤维化治疗。吡非尼酮 ( p irfeni�
done, PFD)是近年来国外研究较多的一种新的具有广
谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物,对肺、肾、心脏、
肝脏等器官纤维化均有很好的治疗作用 [ 3�6 ]。在日
本, PFD已于2008年 11月被批准上市,用于特发性肺
间质纤维化的治疗 [ 7] , 在美国, PFD也完成了肾纤维
化和多发性硬化症的�期临床试验 [ 8]。本文主要阐述
PFD抗肝纤维化机制的研究进展。
1� 药代动力学及副作用
PFD的结构是 5�甲基�1�苯基�2( 1氢 ) �吡啶酮,
220
第 3期 李丽,等:吡非尼酮抗肝纤维化机制 第 30卷
分子式 C12H11NO,相对分子质量为 185. 2,白色结晶性
粉末。PFD为 1970年合成的小分子化合物,最初研
究发现其具有一定的抗炎作用,后来发现 PFD具有抗
纤维化作用,且不良反应小。 1995年 Iyer等 [ 9]首先报
道 PFD可显著阻止博来霉素诱导的仓鼠肺纤维化形
成,随后 PFD在多种器官纤维化中均被证实有良好的
抗纤维化作用。
多位学者 [ 10�13]在不同动物及人体内进行 PFD药
代动力学研究,发现 PFD体内吸收迅速,以肝、肾、肺
等血流丰富的部位浓度较高、脂肪组织浓度较低,最
高血药浓度与剂量呈直线相关性, 与时间无关;半衰
期短,耐受性良好;食物可显著影响其吸收量、吸收速
度及峰值浓度, 性别不影响其药代动力学变量。PFD
的副作用轻微,主要包括胃肠道症状、光过敏、呼吸困
难、疲倦及皮疹等,减少 PFD剂量或与食物同时服用、
使用抗酸药后胃肠道症状可缓解,光过敏及皮疹等不
良反应多在停药后即消失 [ 14]。
2� PFD抗肝纤维化作用及机制
2. 1� PFD抗肝纤维化作用
PFD在多种肝纤维化动物模型中均具有明显的抗
肝纤维化作用。Tada等 [ 15]用 PFD 500mg / ( kg� d)预
防性治疗二甲基亚硝胺 ( dim ethyln itrosam ine, DMN )
诱导的肝纤维化大鼠 4周, 发现 PFD能显著阻止
DMN所致的大鼠体质量减轻, 降低肝组织羟脯氨酸
含量, 抑制�型胶原 mRNA的表达,减轻静脉周围及
小叶中心纤维组织, 使肝纤维化程度较模型组降低
40%。Garc ia等 [ 16 ]用 PFD 500 mg / ( kg� d)治疗四
氯化碳 ( carbon tetrachloride, CC l4 )诱导的肝纤维化
大鼠 3周, 肝组织羟脯氨酸含量、�、�、�型胶原
mRNA表达水平均明显降低, 肝纤维化程度较模型
组降低 70%;他们另以 PFD 200mg / ( kg� d)治疗胆
道结扎 4周的肝纤维化大鼠, 发现 PFD可显著降低
肝脏羟脯氨酸含量, 肝纤维化程度减轻 50%。 Zhao
等 [ 17]用 PFD 250mg / ( kg� d)预防性治疗 CC l4诱导
BALB /c小鼠肝纤维化 4周,肝纤维化半定量评分及
羟脯氨酸含量较模型组分别减少 49. 8%和 44. 9%;
同时用 PFD 250 mg / ( kg� d)预防性治疗人白蛋白
诱导W istar肝纤维化大鼠 8周后, 肝纤维化半定量
评分及羟脯氨酸含量较模型组分别减少 45% 和
51%。
2. 2� PFD抗肝纤维化作用机制
不同原因诱导的肝纤维化产生机制不同, PFD
在多种肝纤维化动物模型中的抗肝纤维化作用机制
尚不完全清楚, 目前研究认为其抗肝纤维化作用与
以下几个方面有关 [ 8] : ( 1)抑制脂质过氧化; ( 2)减
轻炎症反应; ( 3)抑制肝星状细胞 ( hepat ic stellate
cel,l HSC)活化、增殖; ( 4)调节 ECM的合成与降解。
2. 2. 1� 清除活性氧,抑制脂质过氧化
氧化应激指机体或细胞内活性氧 ( reactive oxy�
gen species, ROS)过度产生和 /或抗氧化防御功能减
弱,两者之间平衡失调, 引起组织、细胞损伤的一种
状态。ROS包括氧自由基及其歧化产物, 如超氧阴
离子自由基 ( O2 - )、氢化氧基 ( � HO2 )、过氧化氢
(H 2O 2 )、羟自由基 ( � OH)等;其他氧化物还有脂质
过氧化物、丙二醛 ( ma lond ia ldehyde, MDA )及一氧化
氮 ( n itric ox ide, NO)等。ROS可引起脂质过氧化反
应、放大炎症反应,使体内蛋白及酶变性、DNA氧化
损伤;还是重要的细胞内信使, 活化多条信号转导通
路,间接引起组织、细胞损伤 [ 18]。研究 [ 19�22]发现: 几
乎所有临床和实验性肝纤维化都与氧化应激有关。
M isra等 [ 23]发现 PFD可抑制还原型辅酶 � ( NAD�
PH )介导的羊肝微粒体脂质过氧化, 并呈剂量依赖
性,当 PFD浓度为 6 mmo l/L时,可抑制 50%脂质过
氧化反应; 另外, PFD还是强有力的羟自由基清除
剂,浓度为 2. 5 mmo l/L时, 可使羟自由基的活性下
降 50%。N akanishi等 [ 24]发现: PFD可显著抑制白
细胞介素�1� ( in terleukin�1�, IL�1�)刺激肝细胞产
生 NO, 并呈浓度依赖性, 在 5 mmo l/L时达最大效
应;同时 PFD可在 mRNA及蛋白水平降低诱生型一
氧化氮合酶 ( iNOS)的合成, 呈剂量和时间依赖性。
NO是 L�精氨酸在一氧化氮合成酶 ( NOS)作用下的
产物, 故认为 PFD主要通过抑制 iNOS转录降低 NO
的生成,减少过多 NO对组织的损伤。研究 [ 25�26]发
现: PFD可显著抑制氧化应激产物 MDA含量, 增加
清除体内自由基的酶 � � � 超氧化物歧化酶 ( superox�
ide dismutase, SOD)活性, 减轻肝纤维化。
2. 2. 2� 减轻炎症反应
肝纤维化是组织对炎症损伤的一种修复反应,
大量炎症因子参与,如肿瘤坏死因子 ��( tumor necro�
sis factor��, TNF��) , IL�1, IL�6及干扰素��( interfer�
on��, IFN��)等,可使静息状态的肝星状细胞 (HSC )
活化, 启动肝纤维化 [ 27�28]。TNF��是一类重要的致
炎因子,由活化的巨噬细胞、单核细胞、T细胞产生,
肝纤维化时 TNF��主要聚集炎症细胞、促进肝细胞
凋亡和坏死,激活 HSC,促进后续的组织修复和纤维
化过程。 PFD可显著降低脂多糖 ( lipopolysaccha�
221
第 3期 国际病理科学与临床杂志 � � http: / /www. g jb.l net 第 30卷
ride, LPS)刺激引起的人单核细胞 ( human monocytic
cells, THP�1)及鼠巨噬样细胞 RAW264. 7细胞分泌
过多 TNF��[ 29�30 ] ;可抑制内毒素休克小鼠体内前炎
症因子 TNF��, IL�6, IL�12及 IFN��表达, 并提高抗
炎症因子 IL�10含量 [ 30�32]。肝脏缺血再灌注模型
中,在一些炎症因子的诱导下,如细胞因子诱导的中
性粒细胞趋化因子 ( cy tok ine�induced neutroph il che�
moattractan t , CINC )、巨噬细胞炎症蛋白�2 ( macro�
phage inflamm atory pro tein�2, M IP�2) , 大量的中性粒
细胞在肝脏浸润, 导致肝脏炎症损伤, 启动肝纤维
化。K aibori等 [ 33]用 IL�1�刺激原代培养肝细胞释
放 C INC和 M IP�2, PFD干预后可显著降低二者的蛋
白表达,减少其诱导的中性粒细胞向肝脏炎症区域
趋化而造成的肝损伤。多位研究者 [ 34�36 ]采用 70%
肝切除或缺血再灌注大鼠, LPS刺激诱导肝损伤,
PFD干预后, 可显著降低受损肝脏组织及血清中
TNF��, IL�1, IFN��, IL�6, C INC及 iNOS的产生,减轻
LPS诱导的中性粒细胞等炎症细胞在肝内浸润造成
的肝损伤,显著降低血清丙氨酸氨基转移酶 ( a lanine
am inotransferase, ALT )、天门冬氨酸氨基转移酶 ( as�
partate am inotransferase, AST)、总胆红素及乳酸脱氢
酶 ( lacta te dehydrogenase, LDH )含量, 提高大鼠生存
率。各种原因所致肝脏炎症反应是肝纤维化的启动
阶段, PFD可抑制炎症反应, 阻断肝纤维化于早期
阶段。
2. 2. 3� 抑制 HSC活化与增殖
肝纤维化的主要特征是 ECM过度沉积,活化的
HSC是产生 ECM的主要细胞, HSC激活并转化为肌
成纤维细胞 ( myo fibroblas,t M yoF )是肝纤维化发生、
发展的核心环节,活化并发生转分化的 HSC特异性
表达 ��平滑肌肌动蛋白 ( ��smoo th muscle actin, ��
SMA ),抑制 HSC活化或增殖均可减轻肝纤维化 [ 37]。
Tada等 [ 15 ]发现: PFD可显著降低 HSC合成的 I型胶
原含量,且呈剂量依存关系, 浓度在 5 mmo l/L时即
能降低约 50%的胶原沉积,且大于 90%的细胞仍然
存活, 认为 PFD通过抑制 HSC合成分泌 I型胶原而
减轻肝纤维化。 D i等 [ 38]从成熟 SD大鼠肝脏中分
离 HSC培养 24 h后,以血小板源性生长因子 ( plate�
let�derived g row th factor, PDGF ) 25 ng /mL诱导 HSC
增殖, 给 与 不 同 浓 度 PFD ( 0. 1, 1, 100 和
1 000 �mo l/L ) 干 预 24 h, 结果 显 示: PFD 从
1 �mol/L至 1 000 �mo l/L均可抑制 HSC增殖,并呈
剂量依赖性;当浓度达到 1 000 �mo l/L可完全抑制
HSC的增殖,不影响 HSC的活性,亦不诱导 HSC凋
亡,同时发现 PFD可抑制蛋白激酶 C ( PKC )及 N a+ �
H
+泵活性, 但不影响 PDGF受体、细胞外信号调节
激酶 1 /2 ( extracellular signa l�regulated kinase 1 /2,
ERK1 /2 ) 及磷酸化 p70 核糖体蛋白 S6 激酶
( pp70
S6K
)蛋白。N a+ �H +泵在氧化应激产物下可诱
导 HSC的增殖及 �型胶原的沉积, 此次实验表明:
PFD抑制 PDGF诱导的 HSC增殖, 不是通过抑制其
PDGF受体自磷酸化作用及 ERK1 /2和 pp70S6K活
性,而是通过抑制 PKC的活性来抑制 N a+ �H +泵的
活性。Garc ia等 [ 16] 用 500 mg / ( kg� d) PFD治疗
CC l4诱导的肝纤维化大鼠 3周后, ��SMA及增殖细
胞核抗原 ( PCNA )阳性程度均明显降低, 提示 HSC
活化和增生减少。 Zhao等 [ 17] 用转化生长因子 �
( transform ing grow th factor��, TGF��) 8 ng /mL刺激
人类 HSC 永生化细胞株 ( LX�2 ) , 并给与 PFD
100 �mo l/L及 1mmol /L干预 24 h,发现 PFD可显著
降低 ��SMA及�型胶原 mRNA含量, 且呈剂量依赖
性。阳惠湘等 [ 39]用 500 mg / ( kg� d) PFD预防性治
疗二甲基亚硝胺 ( DMN )诱导肝纤维化大鼠 4周, 无
论免疫组织化学法还是 Rea l�tim e PCR均显示 PFD
可显著降低 H SC活化指标 ��SMA表达,肝脏纤维化
评分、羟脯氨酸含量、�、�型胶原蛋白及 mRNA均
明显下降。
2. 2. 4� 调节 ECM的合成和降解
参与肝纤维化进程的细胞因子复杂,其中 TGF�
�1是目前所知最强的促肝纤维化因子, 它能激活
HSC并促进其合成分泌大量 ECM,抑制基质金属蛋
白酶 ( matrix metalloprote inase, MMPs)合成, 同时促
进 HSC分泌组织金属蛋白酶抑制剂 ( t issue inhibitor
of m etalloproteinase, TIMPs), 抑制 ECM 降解 [ 40�41] ;
PDGF是 HSC增殖最有效的丝裂原, 肝纤维化时表
达增加,显性失活可溶性 PDGF��受体可减轻肝纤
维化 [ 42�44]。肝脏中 ECM 的降解主要由 MMPs与其
特异性抑制物� T IM Ps两个作用相反的家族调节。
MMPs是参与 ECM 降解的重要酶系, T IMPs可与
MMPs酶原以 1�1非共价键结合抑制酶原活化,并能
灭活活化的 MMPs,从而使 MMPs失去降解功能 [ 45]。
肝纤维化时 TIMPs增加, 抑制 MMPs活性, 使 ECM
降解减少, 胶原沉积增加。D i等 [ 46]用含 0. 5% PFD
食物治疗 DMN诱导的肝纤维化大鼠 3周,发现 PFD
可以降低 TGF��1, TIMP�1及 MMP�2 mRNA含量, 同
222
第 3期 李丽,等:吡非尼酮抗肝纤维化机制 第 30卷
时降低 �型胶原, 减轻肝纤维化程度。在肝纤维化
早期, 基底膜的降解有利于 HSC的激活, 而促进纤
维化的发生, MMP�2主要降低基底膜胶原, 故在肝纤
维化早期 MMP�2常增高, 抑制 MMP�2 mRNA的表
达可以抑制肝纤维化的发展,以上结果表明, PFD通
过抑制 TGF��1和 MMP�2来抑制 ECM的沉积;同时
PFD可以降低 T IM P�1 mRNA水平, 促进已沉积的
ECM的降解, 在一定程度上逆转已经形成的纤维
化。Garcia等 [ 16]用 500 mg / ( kg� d) PFD治疗 CC l4
诱导的肝纤维化大鼠 3周,发现 PFD可显著降低肝
组织中 TIMP�1, TGF��1及纤溶酶原激活物抑制剂
( PA I�1)mRNA表达水平, 从而降低 �、�、�型胶原
mRNA含量,减轻肝纤维化,该实验表明 PFD通过抑
制促纤维化因子 TGF��1的表达而降低 ECM 的沉
积,抑制 TIMP�1和 PA I�1而促进 ECM的降解。阳
惠湘等 [ 39]研究证实: PFD可在转录及翻译水平抑制
TGF��1表达及其下游因子结缔组织生长因子 ( con�
nective t issue grow th factor, CTGF)水平, 同时可抑制
TIMP�1蛋白表达。杜磊等 [ 47 ]用 PFD预防性治疗
DMN诱导肝纤维化大鼠 4周, 发现 PFD可显著降低
大鼠血清 TGF��1水平, 同时血清肝纤维化指标透
明质酸 (HA )、层粘连蛋白 ( LN )、�型前胶原 ( PC
� )、IV型胶原 ( IV�C)均降低。
3� PFD的临床应用前景
2002年就有 PFD用于抗肝纤维化的临床试验
报道, Angulo等 [ 48]用 2 400 mg / ( kg� d) PFD口服
治疗 24名原发性胆管炎 ( P rimary sc lerosing cho lang i�
t is, PSC)患者 1年,仅 11名患者完成了试验,发现患
者血清指标、肝组织病理炎症、纤维化分级及胆管造
影结果均未见明显改变。虽然此次小样本试验中
PFD未能明显改善 PSC患者病情, 但仍为后续临床
研究提供了经验。近年学者 A rmendariz�Borunda
等 [ 49]用 1 200 mg /d PFD治疗 15位无饮酒史, 也未
进行抗病毒治疗的慢性丙型肝炎肝纤维化患者 1
年,在第 6个月时检测 HCV RNA水平, 显示 9人病
毒量下降, 2人无变化, 4人有所增加;随治疗时间变
化 ALT检测显示 4人一直正常, 7人下降, 1人无变
化, 3人有轻度增加,彩色超声波显示脾脏大小没有
显著变化,肝回声强度减弱,门静脉直径没有显著变
化而门静脉血流量显著增加; 53. 3%患者的组织学
活动指数 ( histo log icalactiv ity index, HA I)评分显示
炎症坏死分数下降 2分甚至更多; 30%患者的肝纤
维化程度减轻; 60%患者肝脂肪变性减轻; 70%患者
肝细胞有再生表现; Rea l�tim e PCR检测 �型胶原、
TGF��、T IM P�1mRNA均有明显降低。这次试验虽然
患者不多,需大样本的临床试验来证实,但该实验证
实 PFD有抗炎和抗纤维化作用,能改善患者的生活
质量, 并且副作用很小, 为 PFD应用于临床提供了
广阔前景。
4� 结 � 语
吡非尼酮是一种具有广谱抗纤维化和抗炎作用
的新药, 目前认为 PFD是通过减轻炎症反应、抗氧
化应激、调节参与纤维化的多种细胞因子 (主要是下
调 TGF��和 PDGF等 )、抑制 HSC活化增殖、减少
ECM的沉积, 以及通过下调 TIMP�1在一定程度上
促进 ECM的降解等方面来达到的抗肝纤维化作用。
目前 PFD治疗肝纤维化的研究大都处在体外试验
和动物试验上,有小规模的临床试验,但治疗 PSC的
临床试验效果不明显,对于其抗肝纤维化的远期疗
效、机制、副作用尚需深入研究, 虽然如此, 对 PFD
的研究无疑为治疗慢性肝纤维化疾病提供了新的
希望。
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