硝酸酯类药物耐药问题

硝酸酯类药物耐药问题 摘要:硝酸酯类药物连续应用或频繁给药时迅速耐药，其耐药有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个。本文综述近年来此类药物的机制和预防的问题。 有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较的药物，„ 摘要: 硝酸酯类药物连续应用或频繁给药时迅速耐药，其耐药有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个。本文综述近年来此类药物的机制和预防的问题。 有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较的药物，治疗心绞痛急性发作，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，临床上为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失[1]。近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死(AI)、充血性心力衰竭(HF)和高血压病人(EHD)应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油(TNG)、硝酸异梨醇酯(ISDN)、单硝酸异梨醇酯(ISN)连续应用(静脉输注、口服或经皮贴片)都有耐药的报道[2]，从而限制了该药物的临床应用，其耐药的机制引起人们的。 硝酸酯类药物耐药机制，争论颇多[3]。最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此了一次专题，本文这次会议近年的对硝酸酯类耐药的机制和预防对策的进展作一综述。 硝酸酯类临床作用和机制 细胞机制[2，4] 有机硝酸酯的药理作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。 硝酸酯是原药，血管平滑肌细胞(VSs)内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，转化为一氧化氮(N)。对催化硝酸酯代谢生物转化N的多步酶促反应尚不清楚。N的为[5]:由单硝酸基分子平滑肌膜，与肌膜内的巯基(-SH)亚硝基硫醇(S-nitrsthils)，然后N。N是强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶(sG)的血红素上活性位点的Fe2+复合物，从而激活sG,催化三磷酸鸟苷(GTP)生成环磷酸鸟苷(GP)使细胞内GP，后者加速a2+从细胞内释放，抑制a2+内流，加速肌浆对细胞内a2+的摄取，VSs胞浆内a2+，血管平滑肌松弛。GP机制降低胞浆内a2+浓度，这涉及到肌浆a2+泵-ATP酶活性的。 最近，hen组，N的扩张血管作用并非依赖 GP，而是直接激活VSs的钙-依赖性钾通道(Ka2+)。Bany的实验证实，在内皮细胞完整的冠状动脉，TNG的松弛血管作用受到Iberitxine(Ka2+特异性抑制剂)的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，表明TNG主要是激活内皮的Ka2+致平滑肌松弛。也有资料表明TNG的扩血管作用是前列环素(prstaylin,PGI2)合成调节，环氧化酶(ylxygenase)抑制剂预，TNG的扩血管效应减弱。 血管内皮细胞舒张因子源N(EDRF/N，或内源途径)与硝酸酯源N(nitrate/N,即外源途径)产生的N，都能激活GP和扩张血管，但两者的甚少。前者是N合酶催化使L-精氨酸转化为胱氨酸而，在冠心病中释放，仅有局部性作用，对循环短暂，未证明有耐药性;后者是多步酶催化脱硝基后而，在冠心病中活性，全身性作用，有长期的循环，对血液动力学的效应容易产生耐药[6]。 扩血管(静脉、动脉和侧枝血管)效应[2，7] 在治疗剂量下，硝酸酯扩张静脉占优势。静脉系统扩张，回心血量，心脏前负荷减轻。扩张动脉呈剂量依赖性，大剂量或静脉输注时引起动脉扩张，血压下降，心脏后负荷减轻。动脉压的下降可致心动过速。早年硝酸酯扩张冠状动脉是心绞痛的主要机制，近年来硝酯预防和逆转心肌缺血，是外周血管扩张而减低了心脏作功，才是冠状动脉血流。 硝酸酯主要扩张冠状循环的动脉输送血管(large arterial ndutane vessels)和侧枝血管，也扩张病变狭窄的冠状动脉节段，侧枝循环，使心内膜下/心外膜血流比例化，藉此心肌缺血。硝酸酯有减轻心脏前后负荷，心肌耗氧及心肌供血等有益作用，可以或逆转因心肌梗死或HF引起 的左室重构[8，9]。 抗血小板活性[2-7] 1967年Haptn报道TNG在试管内可抑制血小板聚集，此后。Lsalze和Aarante[1]将富含血小板的血将与TNG孵化或不与TNG孵化的两种标本均加入ADP，测定TNG抑制ADP介导血小板聚集所需要的平均浓度，结果两种标本抑制血小板聚集的平均浓度分别为40μl/L和360μl/L，表明TNG可以抑制血小板聚集。其它者用TNG后可使血小板对ADP的聚集反应从7.7?0.8降至5.3?0.8 hs(P,0.05);对凝血酶的聚集反应从15.6?1.2降至12?1.2 hs(P,0.05)。在高切应变速率(hign shear rate) 情况下，使血栓从2.8?0.7 0.05);在低切应变速率情况下，血栓从2.5?0.5缩小至1.0?0.3μ2(P缩小至1.0?0.3μ2(P, ,0.05)，证明TNG能抑制血小板聚集和血栓，有利于冠心病的治疗。La等还证明TNG可以血小板与机械性损伤的血管内粘附。 N抗血小板聚集和抗血栓的机制与其扩血管作用相似，主要激活血小板的sG,催化GP，纤维蛋白原与血小板表面。 硝酸酯耐药机制 巯基耗竭学说[2，10] needlen等硝酸酯耐药机制与血管内膜巯基耗竭。在TNG代谢向N的生物转化过程中需要巯基，在持续应用TNG时血管组织的巯基逐渐消耗，向N产生物团转化障碍，nitrate/N的N生成逐渐，甚至为零。此说曾多项离体实验的支持，为学者，视为“经典理论”。 近几年几项在体结果对此说的性疑问。Besgaard等测定TNG耐药大鼠脉、腔静脉半胱氨酸和谷胱甘肽巯基的含量，与未耐药组无差异。Laursen等用电子自旋分光镜(rygeni eletrn resnane spetrspy)直接检测大鼠脉、腔静脉及心肺组织中的N含量，TNG/N的N生成量并不比耐药时少。Grutter曾观察补充半胱氨酸后细胞的GP的含量未。unzel等试用蛋氨酸(在细胞内可化转化为半胱氨酸)不逆转TNG耐药的实验，也同样未证实预先的推测。资料表明，体内硝酸酯耐药既巯基消耗，也硝酸酯代谢生物转化的N。是N的生物活性减低或靶酶sG及GP降解的[2，4]。巯基硝酸酯耐药过程尚有争议，其用于预防或逆转耐药的作用仍值得注意。动物和临床表明，N-乙酰半胱氨酸(N-aetylys-teine,NA)与TN联合静脉输注可以甚至逆转耐药，也可以预防耐药。但Besgaard等，NA非巯基供体在体内血管紧张素转换酶抑制剂(AEI)的作用，也抗氧化剂保护nitrate/N的功能。 神经激素激活学说[2，4] 临床上证明，GHD或HF病人在TNG持续静脉输注中，血浆儿茶酚胺(A)、精氨酸加压素(AVP)、血管紧张素?(Ang?)、醛固酮(Ald)升高，血容量，是反向器的作用，激活神经内分泌系统所致。交感缩血管活性物质的，反向调节TNG的效应，从而TNG耐药的。此种继发性血管外因素引起神经内分泌系统反馈调节和血容量为假性耐药机制;而血管自身内在因素引起硝酸酯扩血管效应和抗心肌缺血效应减弱为真性耐药机制。 然而，在对分析血浆神经激素激活-过程和血管耐药-过程中，单用神经激素活来解释冠状循环和大的动脉对TNG产生的耐药显然。unzel等，AD病人冠状动脉对TNG产生耐药的和神经激素激活的并不，神经激素激活的主要在连续用药后24-48小时内[1][2]下一页 【 ，此时冠状动脉并未对TNG产生耐药，连续用药72小时后冠状动脉对TNG的反应接近消失，而神经激素已恢复到用药前。Jeserih等给HD病人连续静滴TNG后48小时。Ang?和AVP均已升高，但此时TNG仍最大程度扩张桡动脉。Dupuis等对HF病人连续用TNG1.5μg/(kg?in)静滴 24小时后，红细胞压积降低，血容量，神经激素激活。，血容量大是在用药1小时内组织液毛细血管外转人血管内，此期间内肺毛细血管楔压(PP)仍低，静滴24-48小时后PP恢复到用药前。 如何解释神经激素激活和血管耐药-过程分离是的焦点。近年来的实验，假性真性耐药机制，不同部位血管对TNG的反应不，其敏感性差异和易变。另一，硝酸酯药理性耐药的本质是动力学事件(dynai event)，依赖给药的持续和给药。在实验性HF动物中观察，反向调 节血管收缩耐药时，血管收缩过程消散比TNG引起的血管扩张过程消散在慢[11]。在连续用药24小时内，静脉和阻力血管已产生耐药，神经激素激活，Ang?、血管加压素、醛固酮、儿茶酚胺活性，大的动脉仍扩张，血容量，连续用药3天后大的动脉产生耐药，阻力血管耐药减轻，静脉耐药不变，此时的血管耐药主要与蛋白激酶(PK)介导使血管对缩血管活性物质敏感性增高及血管组织超氧阴离子()产物。 新学说——血管内膜超氧阴离子()和内皮素-1调节[2，4] 1995年unzel等[12]用TNG0.4μg/(kg?in)连续静滴3天后，血管内膜剥离的兔离体脉环对TNG的扩血管效应减弱，与对照组为45?6%对90%2%(P,0.05)，TNG治疗后血管组织是对照组的2倍，其耐药能被清除剂脂质超氧化物岐化酶(SD)抑制。是N的典型灭活物，它迅速地与nitrate/N的N，毒性的过氧亚硝酸盐(perxynitrite,N)而使N失活。 TNG耐药时血管组织的机制尚不清楚，有实验提示，其与Ang?激活内皮细胞和VSs膜的尼克酰胺脱氢酶和还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(NADH/NADPH xidase)[13]。Lsartan(Ang?受体亚型AT1的特异性阻滞剂)则可TNG引起()。 同年，unzel等在另一项实验性中报道，在TNG耐药兔VSs和内皮细胞内内皮素-1(ET-1)和前体大内皮素(big endthelin)[2]。已证明ET-1与VSs特异受体，很强的缩血管活性，较去甲肾上腺素强100倍。ET-1PK的激活剂，后者又是多种缩血管活性物质引起血管收缩过程的的信使，加入阈下浓度(阈值浓度为3×1010)的ET-1，就能地离体动脉对5-羟色胺、Ang?和去甲肾上腺素的敏感性[14]，PK拮抗剂alphstin 则可阻止血管收缩[15]。 TNG耐药时VSs自分泌ET-1的机制，推测Ang?。在持续应用TNG的初期，血浆Ang?一过性升高，VSs自分泌ET-1，ET-1激活PK使血管对Ang?的敏感性增高;持续用药72小时后，Ang?恢复到用药前，此时的血管耐药性收缩是PK激活状态所致[15]。unzelTNG耐药是PK介导机制，血管自身的直接反向调节机制产生的，就能够解释耐药和撤药反跳两种[2]。假设需要临床证实。不过，从近年来的实验性资料共识，Ang?真性耐药机制，是启动血管 组织产生和ET-1的环节[4]。 硝酸酯耐药的防治对策 巯基供体化合物 以NA应用最多，此化合物在体内可以水解为半胱氨酸，与硝酸酯起反应时其活性比其它巯基供体化合物强。 合用其它药物 一、AE抑制剂:卡托普利(aptpril)或依那普利(Enalapril)，对抗Ang?的反向调节。 二、氧自由基清除剂:维生素、E等，清除以N失活。 三、ET-1拮抗剂:BQ123、BQ152、BQ162，竞争性拮抗ET-1激活PK[16]。 br 四、PK拮抗剂:alphstin可以减轻PK激活诱发血管对多种缩血管活性物质的敏感性。 五、血管扩张剂:肼苯哒嗪耐药血管的，减轻心力衰竭、左室射血分数和运动耐受量[17]。 六、利尿剂:预防或逆转耐药，但对稳定型心绞痛有抗心绞痛，其机制不明[18]。 间歇性偏心给药[2，7] 间歇性治疗给病人每天8-12小时无硝酸酯期，有利于预防耐药。然而每天规律性给药(每8hl次或8:00、20:00)，即同心给药法(nentri dse therapy)，血药浓度恒定仍可耐药;若每天无规律性给药(7:00、12:00、17:00或8:00、15:00)，即偏心给药法(eentri dse therapy)，血药浓度时高时低则不易耐药。不稳定型心绞痛、AI病人不主张间歇给药，宜剂量(esalading dse)静滴。应该指出，偏心给药法虽可耐药，但难以间歇期反跳性心绞痛。如症状突然加重，除考虑耐药外，也病情恶性，此时应加大剂量，缩短给药。，也应考虑到药物失效或给药方法不妥等因素。 参考文献 angin NJ,Glasser SP,A Heart J,1994;128(1):137-146 Abras J,Elkaya U,Thadani U et al.A J ardil,1998;81(1A):3A-14 Paher ,J A ll ardil,1990;16(4):932-935 unzel T,Heitzer T,Brkhff ,A J ardil,1998;81(1A):30A-40A Rapprt R,Sith ,J ardivas Pharal,1987;10(1):10-82 hn JN,A J ardil,1992;70(1):38G-42G Glasser SP,A J ardil,1998;81(1A):49A-53A hn JN,A J ardil,1998;81(1A):54A-56A Jugdutt BI,A J ardil,1998;81(1A):57A-67A Besgaard S,Nielsen-KudsE,Laursen JB et al.A J ardil,1998;81(1A):21A-29A Fung HL,Bth BP,Bauer JA,A J ardil,1998;81(1A):15A-20A unzel T,Sayegh H,Freean RA et al. 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