华南国防医学杂志 ��� � 年第 ! 卷 第∀ 期
#工又∃ 与胃癌浸润转移及预后的关系
郑国荣 综述 李道芬 审校
关 键 词 口% ∃ 胃癌 浸润转移 预后
中图分类号 & ∋∀( ) � 文献标识码 ∗
恶性肿瘤细胞浸润转移是一个复杂的过程 , 而浸
润细胞外基质是形成转移的前提 , 这个过程包括瘤细
胞从原发灶脱落 , 穿过基底膜侵人细胞外基质 , 穿透
淋巴管或脉管壁进人淋巴或血液循环 ,再从脉管外渗
侵人继发部位继续生长 , 形成转移灶 。 许多研究
明
细胞间的粘附分子参与了肿瘤细胞浸润和转移过程 ,
#+玲∃ 是粘附分子中的一员 , 尤其是 #,又∃−! 在肿瘤
浸润转移和 预后 中引起众多学者 的关注 , 在研究
仪又∃ 基因及蛋白结构和生物学功能的基础上探索它
参与肿瘤转换的可能机制 ,揭示其在肿瘤中的多样性
表达与肿瘤浸润转换的关系 , 以期评价肿瘤的转移能
力 ,判断肿瘤的复发和预后使之达到控制肿瘤转移的
目的 。
#.衅∃ 的分类和功能
#+料∃ 是一种极为广泛分布于白细胞 、红细胞 、上
皮细胞和纤维母细胞等不同细胞表面的跨膜糖蛋 白 ,
主要参与细胞与细胞 、细胞基质之间特异性粘连过
程 。 #.瞬∃ 按分子 量 可 分为 / 01 一 2� 01 、 � 幼 一 !301 、 / �切一 � (扔 三类 4‘〕, 人类 。】∃ 基因定位于
号染色体短臂 , 由 �� 个高度保守的外显子组成 4�5 ,
完整 的 基 因组 在染色体 1 6 ∗ 上大约跨越 (� 07 。
口卫∃ 按外显子表达方式分为两种类型 , 仅由组成外
显子编码的 #印 ∃ 分子称为标准型 #+玛∃ , 即 #.玲∃ ( ,
其编码 ∀! 个氨基酸 ,胞质区 ∋� 个氨基酸 , 它的某些
位点的丝氨酸可 以被磷酸化 ,具有信号传导的功能 ,
最重要的是膜外 � !/ 个氨基酸 , 6 端具有 ! 个半肌氨
酸残基 ,这一区域具有透明质酸受体的功能 ,是 8工又∃
分子众多生物学活性功能的重要结构区 ,另一组是 −
区变异性拼接外显子 , − 区外显子在转录时可以随机
拼接 , 既能以连续的方式又可 以跳跃的方式拼接 。 因
参与 − 区拼接的外显子数量不同 ,所指导合成的转录
子片段长短不一 ,它们所编码的氨基酸序列正好位于
细胞膜外侧区域 , 称为变异 型 #.岭∃ , 即 #,又∃ − , 目前
已在许多细胞系内发现 � 多种 #,又∃ − 。
以又∃ 分子 的主要生物学功能 9正常情况下 #+玲∃
分布广泛 , 发挥多种生物学功能 , 主要有 9 � 参与细胞
间的粘附 , 与细胞外基质的透明质酸 , 纤维连接蛋 白 ,
工型及�型胶原等结合 , 与细胞粘附和迁移密切相关 。
!工其∀ 分子作为淋巴细胞 ”归巢 ”受体可介导淋巴细
胞与毛细血管网 ,小静脉中的内皮细胞结合 ,使淋巴
细胞穿过血管壁 回到淋巴组织川 。 # 参与淋巴细胞
的活化 , 调节淋巴细胞再循环 ,介导淋巴细胞与内皮
细胞粘附 , 调节 ∃%尼与淋巴细胞功能相关抗原 一 &
!%∋( 一 &) 的相互作用 , 介导 ∗ 细胞和单核细胞的粘
附 。 +胞质内肤链和膜内侧的连接蛋白结合力增强 ,
使 , 又∀ 蛋白与细胞骨架发生相互作用 。 与细胞骨架
蛋白结合参与细胞伪足形成 , 并与细胞的迁移有关 。
− 调节药物的吸收及细胞对药物的敏感性 。
. ∃/0 ∀ 与肿瘤浸润转移
肿瘤浸润转移是一个多步骤复杂的肿瘤细胞与
宿主细胞相互作用的过程 , 而肿瘤的转移是癌症患者
死亡的主要原因 。 粘附分子在控制细胞活动如粘附
性 、移动性 、游走性及生长和分化方面起重要作用 。
∃%玲∀ 不仅与人类众多肿瘤发生发展有关 , 而且与肿
瘤浸润转移具密切相关性 。 , 又∀ 展示同透明质酸高
亲合 , 在摄取和降解中发挥重要的作用和参与细胞运
动 。 一些肿瘤细胞在转移之前表面的粘附分子表达
减少 , 可以使细胞粘附力减弱 , 肿瘤细胞得以脱落原
发灶而与周围细胞附着或随血流移动形成浸润或转
移 。 另一些肿瘤细胞高度表达粘附分子 ,使之与血管
内皮或周边组织细胞上的纤维连接蛋白等结合粘附
于血管内皮上 , 造成转移 。 有证据表明肿瘤细胞因具
有 ∃1又∀ 而易于在某些部位粘附获得了生长优势 。
∃/其∀作为细胞基质透明质酸受体具有调节细胞与细
收稿日期 二.!0) . 一 23 一 34
作者单位 5广州军区武汉总医院消化内科 !武汉 ∀&2 26 2
华南国防医学杂志 ���� 年第 ! 卷 第 ∀ 期
胞相互粘连以及相关的细胞运动 , 这种粘附与结合的
异常有利于癌细胞的扩散和转移 , 它们能使肿瘤细胞
锚定在宿主组织的细胞外基质或基底膜上 4’5 。 #,又∃
与细胞外基质蛋白作用谱很广 ,使其成为细胞浸润 的
一个关键因素 。
#,又∃ ( 影响肿瘤细胞的生长和转移 。 用 任又∃ (
的 : 1 6 ∗ 转染人 ; 细胞淋巴瘤 ,结果发现 段科∃ ( 转染
的细胞可结合透明质酸 ,其在裸鼠体内的生长能力增
强 ,实验性肺转移的能力也明显增强 , 因而认为 #,又∃
结合其配体透明质酸 引起肿瘤细胞在原位和转移灶
的生长 4(5 。 <=4!> 通过注射一种可 溶性的 。? ∃< 一 2
融合蛋 白 , 与肿 瘤细 胞接种裸 鼠同时进行 , 观察到
。⋯拜∃ ( 一 2 主要通过竞争性结合透明质酸而抑制肿
瘤细胞上 段只∃ ( 分子的作用 。 高 #.玛∃ ( 表达的细胞
肿瘤形成的能力越强 。 干扰 #〔料∃ 及其配体之间的相
互作用可为控制肿瘤的体内生长提供新的治疗
。
� 飞〕≅ Α 「, 〕用 #,只∃ ( 一 2 或 任”∃ ( 单克隆抗体均可降低
其粘附率 ,也说明肿瘤细胞的粘附性与 #,卫∃ ( 和透明
质酸相关 。
对恶性肿瘤组织 中各种 #+瞬∃ 分子进行检测发
现许多类型 的恶性肿瘤细胞均有不同程度的 #.碎∃ −
分子 表 达 。 正常组 织及癌组织标本 都能检测 到
#.玲∃ ( 表达 ,但 # ,只∃ − 的表达则不同 , 来源 于肿瘤转
移患者的原发和继发肿瘤细胞都能检测到 , 而正常组
织细胞中偶尔能检测 到低水平的表达 。 人类多数恶
性肿瘤均表达不同程度的 以又∃ − ,而相应的良性肿瘤
或正常组 织只表达 以只∃ ( 。 以又∃ − 表达形式的改变
和表达水平的提高与恶性肿瘤的转移相关 。 较多的
资料表明 #.蛛∃ −! 与人类多种恶性肿瘤浸润转移和
预后有一定关系 。 #,又∃−! 只表达于发生转移或具有
转移能力的肿瘤细胞中 , 而在非转移的肿瘤细胞则不
表达 , 把相应的基因导人不具转移能力的癌细胞 , 可
使它获得转移能力 。 # .玲∃−! 阳性表达的肿瘤较阴性
表达者恶性程度高 , 发展快 , 淋巴转移率高 ,术后易复
发及生存期短 。 〔工又∃ −! 表达可能也象淋巴细胞 ”归
巢 ” ,使肿瘤细胞获得与活化淋巴细胞相类似的生物
学特性 , 模拟淋 巴细胞 ”归巢 ”过程 ,参与肿瘤淋巴结
转移 。 #现∃−! 有可能保留了 #,又∃( 的生物学功能 ,
且插人的片段可能产生某些新的生物学功能 , 或导致
原有的 #.辫∃ ( 产生结构变化 , 从而破坏了 # .玛∃ ( 在
细胞间及细胞与基质的相互作用 , 从而发挥一种 ”配
体介导的多效应性作用” 。 #+玲∃−! 赋于肿瘤细胞 的
特征是粘附 , 间接地促进了细胞的移动 。
∀ #.礴∃ 与胃癌浸润转移
。又∃ 蛋 白分布广泛 , 正常组织中主要分布于增
生及分裂功能活跃的细胞上 。 正常的 胃粘膜组织中
只表达 〔工其∃ ( 蛋白而无 口又∃ − 的表达 ,在重度萎缩
性胃炎 、肠上皮化生及不典型增生中不仅有 口二又∃ ( 的
表达 , 还可测 到微量的 〔工”∃ Β 表达阁 。 胃癌组织较
癌旁组织有较高的表达 ,现有研究表明所有胃癌组织
均可测到 #+玲∃ Β 的过度表达 。 氏Χ ,,Α 425 等检测 了从
正常到肠上皮化生到 胃癌及转移性 胃癌中 〔工沁∃ 表
达 ,也发现正常胃粘膜中无 8工只∃ − 的表达 , 而肠化生
中可见到局灶性 以又∃ −( 或 −! 表达 , 胃癌中 # ,又∃ −
表达则明显增加 , 提示 #,又∃ − 与胃癌形成和分化有
关 。 Δ石〔,Ε Χ 等应用免疫组化和 Φ#& 方法
胃癌组
织中的 #+料∃ 表达 ,结果不论是 & 6∗ 水平还是蛋 白质
水平肠型胃癌都表达 8Γ 只∃−( 和 −! ,而弥漫型 胃癌仅
表达 #.岭∃ Β( 4 � 。 #.蛛∃Β! 在 两 型 胃癌 中 的表现使
−! 可能成为区分这两型 胃癌的特异性分子标志 。 国
内有人研究 # Γ又∃−! 在正常胃粘膜 、浅表性胃炎 、萎
缩性胃炎及肠上皮化生中均未见到 阳性表达 ,不典型
增生表达阳性率低 ,而在胃癌的表达则 与肿瘤的浸润
程度及淋 巴结有无转移相关〔’‘〕。
有研究表 明 。又∃−! 在胃癌侵及粘膜及粘膜下
层就有 〔工又∃−! 的阳性表达 , 说明了 段拜∃−! 的异常
表达始于 胃癌 的早期 , 且贯穿 了 胃癌的整个浸润过
程 , 其 阳 性 表 达 率 与 淋 巴 结 转 移 呈 正 相 关 。
、七Η 五#牙‘�〕等检测 了 ∋∀ 例 胃癌中 # Γ又∃Β ! 五& 6 ∗
的表达情况 , 发现有淋巴结或肝转移者表达水平明显
高于没有转移的病例 ,也同时发现低表达的病人比较
高表达者有更长的生存期 。 不同阶段 的 胃癌表达
# ,又∃−! 可能不同 , 在肿瘤仅局 限于 胃内而没有可见
的其它器官转移者表达低于有转移的患者 。
胃癌容易发生淋巴结转移 ,而淋巴结转移是影响
胃癌预后的重要 因素之一 , #,又∃ −! 表达与其明显相关 。 ΙΗ Η 04 ‘”5等研究了 2/ 例经手术切除加淋 巴结清扫的胃癌标本 , 口】∃ −! 表达与淋 巴结转移有很
高的相关性 , 在 8工料∃ −! 阳性表达的患者 2/ ϑ 有淋 巴
结转移 ,而仅 ∀ ϑ的 −! 阴性者发生 了淋巴结转移 。
其它 #.玲∃ − 分子在 胃癌 中 的表达及 意义 9 除
段又∃−! 与胃癌浸润转移关系密切外 , 其它 #Γ妈∃ 变
异体所起的作用各有不同 。 Κ!Λ 髓, #Μ4 ‘∃〕用单克隆抗
体研究了 口卫∃−/ 一 � 在胃癌的表达情况 , −/ 一 � 的
阳性表达与浆膜 、淋巴管及淋 巴结侵袭无关而与静脉
侵袭明显相关 ,在有血行转移及肝转移中有更高的表
达 。 −/ 一 � 与有腹膜 转移呈负相关 , 可能抑制了 胃
癌的腹膜转移作用 ,提示 −/ 一 � 主要参与血行转移 。
。只∃Β2 被发现与远处转移有关 。 #ΜΝ ,唱〔‘(〕等研究了
�∃ 例原发胃癌组织 ,发现 口% ∃−∀ 一 ( 的表达与胃癌
临床分级有关 。 #+碑∃−∃ 一 ∋ 也能改变透明质酸结合
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高亮
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华南国防医学杂志 �� �� 年第 ! 卷 第 ∀期
参与胃癌的浸润和转移 4‘“5 。
∃ #,又∃ 与胃癌预后
胃癌术后患者预后取决于很多因素 ,但有无深部
浸润和转移是非常重要的 。 很多研究表明 #〔娜∃ 与胃
癌的发生发展及浸润转移有密切关系 , 因而也对预后
产生影响 ,已又∃ − 表达阳性的患者预后差 。 # ,又∃−!
在有淋巴结转移 的胃癌细胞表达率明显高于无淋 巴
结转移者 ,显示 −! 蛋白表达 阳性的 胃癌更具侵袭能
力 ,易发生胃周淋巴结及远处转移 。 8工又∃ − 检测对胃
癌预后 的预测有重要意义 , 有助于早期推测肿瘤的转
移潜力 。 6几=Ε Χ阁统计了 ∀ 例胃癌根治术后患者的
资料 , ∀ 例 #.料∃ − 阳性患者有 � 例复发或远处转
移 ,其生存率明显低于 #,科∃ − 阴性者 。 有研究表明
口卫∃ ( 在胃癌中表达强 阳性的 ≅ 例中 ( 例已死亡者
平均存活期为 ≅ 个月 , 而弱 阳性表达的 � 例中 ! 例
已死亡者平均存活期 为 �∀ ) ∀ 月 , 也说明 #.玲∃ ( 表达
强阳性者存活期 短 。 术前对胃癌患者进行活检 ,测定
癌细胞 #.玛∃ 的表达 , 有可能早期预测有无淋巴结转
移 , 对 阳性患者术中应更彻底地进行淋巴结清扫 , 同
时术后进行严格的化疗 。
由于 #.玲∃ 抗原的纯化及相应抗体的制备 , 目前
人们可以对血清可溶性 #+玲∃ 进行检测 ,其浓的变化
与疾病关系密切 。 <Ο ΠΘΝ 4‘∋〕等研究了 。又∃Β! 血清浓
度升高与弥漫型胃癌患者原发灶的浸润深度 、有无淋
巴结转移及临床分期有关 , 并认为可溶性 #.玲∃−! 血
清浓度可作为判断弥漫型胃癌的重要因素 。 Ρ Σ3〔‘“〕
等报道正常人可溶性 #+玲∃ 含量为 � ) ∋ 士 ) 企匹, 而晚
期 胃癌病人血清中可溶性 #,又∃ 的浓度可升至 �∃ ) �
士 2 ) / ,,Τ ,在其它肿瘤也观察到类似情况 ,外科手术可
使 #,又 ∃ 血 清浓度下降 , 说明 # ,又∃ 浓度与肿瘤荷瘤
状态及转移有关 , 可以进行动态监测 。
# .岭∃ 表达异常有可能作为一种十分灵敏的无创
性或用活检标本即可检测 的一个指标 , 来对肿瘤的转
移或复发进行早期监控 ,而有利于人们对此采取相应
的措施 。 针对与肿瘤转移有关的 #.瞬∃ 功能区的抗
体 , 可以抑制肿瘤细胞淋巴结及远处的转移 , 也促进
人们对其进行探索 , 为转移癌的治疗开辟新的途径 。
参 考 文 献
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