治疗广泛性焦虑症药物的临床应用进展

治疗广泛性焦虑症药物的临床应用进展 田 鹤(山东省邹城市人民医院药剂科,邹城市 27350) 中图分类号 R971+ 14 文献标识码 A 文章编号 1672- 2124( 2005) 02- 0124- 02 广泛性焦虑症( Generalized Anxiety Disorder GAD)是以持续的 显著紧张不安、伴有自主神经功能的兴奋和过分警觉为特征的 一种慢性焦虑障碍,在我国人群的患病率为 01375[1, 2] , 其药物治 疗以往常选用单胺氧化酶抑制剂( MAOI)、三环类( TCA)、苯二氮 类( BZD)等药物,以 BZD为首选, 但因具有成瘾性、耐药性及 戒断反应等不良反应而易致医源性成瘾。随着精神医学的发 展, 发现近年来推出的多种新型抗精神失常药, 如选择性 5- 羟 色胺再摄取抑制剂( SSRI)、5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑 制剂( SNRI)、去甲肾上腺素能和特定的 5- 羟色胺能抗抑郁药 ( NaSSA)、5- 羟色胺受体激动剂等对焦虑症具有较好的治疗作 用, 为GAD的治疗提供了不同的选择, 现作如下评述。 1 选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) 目前临床上应用的 SSRI 主要有氟西汀、帕罗西汀、舍曲 林、氟伏沙明和西酞普兰, 在我国尤以氟西汀、帕罗西汀、舍曲 林和西酞普兰应用较广泛。尽管 SSRI 的每种药物在化学结 构、药效学、药动学等方面各不相同,但其药理作用机制总体上 是相似的,均能选择性地抑制突触前膜吸收突触间隙的 5- 羟 色胺( 5- HT ) , 从而使 5- HT 在突触间隙的浓度增加。从抑制 5- HT 再摄取的作用强度来看, 以帕罗西汀为最强, 舍曲林与 之相当, 其次为氟西汀、西酞普兰、氟伏沙明[ 3]。Rocca[4] 等对 81 例 GAD患者随机双盲对照研究, 分别给予帕罗西汀 20mgPd、 丙米嗪 50~ 100mgPd、氯硝西泮 3~ 6mgPd, 治疗 12 周, 结果显 示:帕罗西汀组 68%、丙米嗪组 72%、氯硝西泮组 55%的患者, HAMA减分离\50% , 而丙米嗪组的不良反应明显高于帕罗西 汀组, 4周后帕罗西汀组在减少精神焦虑方面优于氯硝西泮 组,与丙米嗪组相似。国内有报道[ 5] 将 90 例 GAD患者分别给 予帕罗西汀 20~ 50mgPd、苯二氮 类应用阿普唑仑 014mg~ 018mg , 2~ 3 次Pd 或氯硝西泮 1mg~ 2mg, 2~ 3 次Pd, 治疗 12 周 结果明,帕罗西汀的疗效优于阿普唑仑或氯硝西泮, 精神焦 虑症状和躯体焦虑症状均有效, 且对精神焦虑症状改善更明 显。李志成[ 6] 等研究发现西酞普兰 20~ 40mgPd 与阿普唑仑 112~ 21 4mgPd经 4 周治疗后疗效相似, 而西酞普兰的不良反应 较阿普唑仑少且轻微。 与传统的抗抑郁药相比, SSRI具有对 5- HT 选择性高,对 NA、多巴胺、组胺及胆碱能神经影响较小,生物利用度高, 不良 反应小、耐受性好等优点, 然而该类药物也并非完美。欧红 霞[7]等对 150 例使用 SSRI的患者不良反应发现, 有 143 例 出现失眠、头疼、烦躁等症状, 7 例出现 5- HT 综合征。对 SSRI 与性功能的关系研究[3]表明, SSRI 可致性功能障碍, 其中以射 精延迟、性高潮缺乏或延迟多见, 其次为性欲或性唤醒困难。 以氯米帕明为对照的 SSRI 致性功能障碍临床研究显示: 舍曲 林、氟西汀、氟伏沙明所致比例较低, 西酞普兰与之相似, 而帕 罗西汀所致比例较高[8]。值得指出的是,虽然舍曲林与其他的 SSRI有相同的中枢神经药理学特点, 但在药动学、对肝脏细胞 色素 P450酶的抑制作用、年龄对药物代谢的影响等方面与其他 SSRI具有迥然不同的特点, 舍曲林在每日 50mg~ 200mg 的剂量 范围内其药物动力学呈线形关系。上述特点使舍曲林不仅保 证了临床疗效,降低了不良反应, 也增加了其用药安全性[9]。 所有 SSRI 均可抑制 CYP2D6, 可增加一些同服药物如 TCA,抗精神病药, 肾上腺素 B受体阻滞药等的血药浓度, 与 MAOI并用可使 5- HT综合征出现的几率增加。 2 5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI) 211 文拉法辛 文拉法辛属苯乙胺类抗抑郁药,主要药理作用机制为抑制 突触前膜对 5- HT 和去甲肾上腺素( NE)的再摄取而发挥抗抑 郁作用 ,其对 5- HT的再摄取抑制作用弱于 SSRI, 对 NE 的再 摄取抑制作用弱于TCA, 具有口服快, 血浆蛋白结合率低等特 点,在肝脏内的主要代谢产物 O- 去甲基文拉法辛同时具有较 高的药理活性[ 10] , 国外临床研究提示该药对焦虑障碍的治疗 有效且安全性好[11]。郭春荣[12]等对 21 例 GAD 患者应用文拉 法辛治疗,首次剂量 25mgPd, 1 周内加量至 50mgPd, 4周后 76% 患者HAMA减分率 \50%。林建荣[13]等对文拉法辛与丁螺环 酮治疗 GAD的临床比较研究也显示,文拉法辛 75~ 225mgPd与 丁螺环酮15~ 45mgPd经 8 周治疗后其 HAMA 减分率 \60%的 患者显效率分别为 79%和 74% ,文拉法辛在缓解 GAD 患者的 精神和躯体症状与丁螺环酮结果相似,而显效时间较丁螺环酮 快。文拉法辛安全性好,不良反应少, 主要不良反应为头疼、失 眠、恶心、便秘等 ,偶见性功能障碍、血压升高、癫痫, 有报道[ 14] 可引起 5- HT 综合征。 212 曲唑酮 曲唑酮是具有四环结构的三唑吡啶衍生物,选择性抑制神 经突触的 5- HT 再摄取, 也有较弱的 NE 再摄取抑制作用, 同 时也是 5- HT2 受体和组胺 H1 受体阻断剂。Ansseau [15]等研究 显示曲唑酮可作为一种抗焦虑药的替代品用于治疗 BZD依赖 的患者。吴恺[ 16]等对 87例焦虑症患者随机分组研究, 分别给 予曲唑酮 50~ 100mgPd, 阿普唑仑 116mgPd, 劳拉西泮 2mgPd, 治 疗 4周后曲唑酮组 67% ,阿普唑仑组 40% ,劳拉西泮组 50%患 者HAMA减分率 \50% , 提示曲唑酮治疗焦虑症优于阿普唑 仑,与劳拉西泮相当。郭本玉[17] 等研究发现, 曲唑酮 50~ 150mgPd 与丁螺环酮 5~ 30mgPd 经 4周治疗后, HAMA减分率\ 30%时的有效率分别为 83%和 70% , 认为曲唑酮与丁螺环酮 疗效相当。 3 去甲肾上腺素能和特定的 5- 羟色胺能抗抑郁药 (NaSSA) 米氮平是 NE 能和特异性 5- HT 能抗抑郁药, 其对位于 5- HT能神经元末端的突触前肾上腺素 A2 自体受体和肾上腺 素A2 异质受体具有特定的拮抗作用, 从而导致NE 和5- HT升 高,另外它对 5- HT1A具有低亲和性, 对 5- HT2 和 5- HT3 及 #124 # Evaluat ion and analysis of drug-use in hospitals of China 2005 Vol. 5 No. 2 H1 受体均具有强烈阻断作用,能直接加强 NE 和 5- HT1A受体 介导的 5- HT 能神经元传递[ 18]。国外研究[19]发现米氮平能 同时减轻抑郁症和 GAD 共病患者的焦虑和抑郁状态。钮富 荣[20]等对伴有 GAD的抑郁患者应用米氮平 15~ 45mgPd 与氟 西汀 20~ 60mgPd 经8 周治疗后的结果显示, 米氮平组有效率 为94% , 氟西汀组为 89% , 两组疗效相似, 米氮平组的不良反 应主要为体重增加、头疼、水肿、乏力、口干等, 而少见 SSRI常 见的激越、焦虑、失眠、性功能障碍症状。 4 5- 羟色胺受体激动剂 411 丁螺环酮 丁螺环酮作用于海马部位的多巴胺受体, 同时也是一种弱 的 5- HT1A受体激动药,能通过与 5- HT1A受体选择性结合,降 低焦虑状态过高的 5- HT 活动而达到抗焦虑作用[ 21]。陈佐 明[22]等对 45例 GAD患者随机双盲对照研究, 分别给予丁螺环 酮45mgPd、地西泮 221 5mgPd时, 治疗 4 周后丁螺环酮组有效率 为87% ,地西泮组为 91% , HAMA 评分及疗效二组无显著差 异。另 1项对丁螺环酮治疗 GAD的开放性Ó期临床研究[ 23]表 明:当起始剂量为( 14 ? 5) mgPd 治疗剂量为( 27? 9) mgPd 时,在 治疗 4 周后, GAD 患者 HAMA 减分率 \ 50% 时的有效率为 731 83%。 412 坦度螺酮 坦度螺酮属氮杂螺酮类的 5- HT 受体激动剂, 能选择性 作用于大脑边缘系的 5- HT1A受体, 而发挥抗焦虑作用[ 24]。李 乐华[ 25]等应用随机双盲对照研究,对 46 例 GAD患者分别给予 坦度螺酮 30mgPd~ 60mgPd 和丁螺环酮 15mgPd~ 30mgPd 治疗 8 周,结果在治疗结束时 HAMA 减分率坦度螺酮为 ( 60130 ? 191 76)% , 丁螺环酮为( 56127 ? 19138) % , 坦度螺酮组临床有效 率为 74% , 丁螺环酮组为 70% , 两组抗焦虑疗效相似, 不良反 应率相当,与张鸿雁[ 26]等人的研究结果相似。 参考文献 [ 1] 赵 虎,赵丹青, 朱少毅,等. 汕头市精神症流行病学调 查[ J] .中国民政医学杂志, 2000, 12( 2) : 80. [ 2] 李淑然,沈渔 , 张继熙,等. 中国七个地区精神症流行 病学调查[ J] .中华精神科杂志, 1998, 31( 2) : 80. [ 3] 沈一峰, 徐 筠, 顾牛范. 选择性 5- 羟色胺再摄取抑 制药与性功能的关系[ J] . 中国新药与临床杂志, 2002, 21( 1) : 46. [ 4] Rocca P, Fonzo V, Scotta M, et al . Paroxetineefficacy in the treatment of generalized anxiety disorder [ J] . Acta Psychiatr Scand, 1997, 95( 5) : 444. [ 5] 周翠玲,谢惠君, 丁素菊. 帕罗西汀治疗广泛性焦虑症 [ J] .中国新药与临床杂志, 2001, 20( 3) : 167. [ 6] 李志成,曾昭祥, 柳群芳,等. 西酞普兰与阿普唑仑治疗 广泛性焦虑症的对照研究 [ J] . 山东精神医学, 2004, 17 ( 2) : 87. [ 7] 欧红霞,陈 平, 傅 强. 使用 5- 羟色胺再摄取抑制 剂 150例病人的不良反应分析[ J] . 中国新药与临床杂 志, 2002, 21( 12) : 711. [ 8] Rosen RC, Lane RM, Menza M . Effects of SSRIs on sexual function a critical review[ J] . J Clin Psychopharmacol , 1999, 19( 1) : 67. [ 9] 孟凡强.舍曲林的药物动力学特点极其与临床治疗的 关系[ J] .中国新药与临床杂志, 1998, 17( 3) : 173. [ 10] 逄晓云,贡沁燕. 文拉法辛的药理学与临床应用[ J] . 中 国新药与临床杂志, 2000, 19( 5) : 342. [ 11] Bakish D.The patient with comorbid depression and anxiety: the unment need[ J] . J Clin Psychiatry , 1999, 60( Suppl 6) : 20. [ 12] 郭春荣,张晓红. 文拉法辛治疗广泛性焦虑症 [ J] . 中国 新药与临床杂志, 2001, 20( 2) : 117. [ 13] 林建荣,黄煜坤, 张春萍,等. 文拉法辛缓释胶囊与丁螺 环酮治疗广泛性焦虑症的临床比较研究[ J] .中国新药 与临床杂志, 2003, 22( 5) : 269. [ 14] Bhatara VS,Magnus RD, Paul KL , et al . Serotonin syndrome induced by venlafaxine and fluoxetine: a case study in polypharmacy and polential pharmacodynamic and pharmacokinetic mechanisms [ J] . Ann Pharmacother , 1998, 32( 4) : 432. [ 15] Ansseau M , Roeck JD. Trazdone in benzodiazepine dependence[ J] . J Clin Psychiatry , 1993, 54( 5) : 189. [ 16] 吴 恺,胡夏生. 曲唑酮治疗焦虑症[ J] . 中国新药与临 床杂志, 2000, 19( 5) : 391. [ 17] 郭本玉, 卫 东,陈佐明. 曲唑酮与丁螺环酮治疗广泛 性焦虑症[ J] .中国新药与临床杂志, 2003, 22( 9) : 533. [ 18] 袁勇贵,张心保. 新型抗抑郁药米氮平[ J] .中国新药与 临床杂志, 2001, 20( 3) : 219. [ 19] Goodnick PJ, Puig A, DeVane CL, et al .M irtazapine in major depression with comorbid generalized anxiety disorder[ J] . J Clin Psychiatry , 1999, 60( 7) : 446. [ 20] 钮富荣, 沈鑫华,孙松涛. 米氮平与氟西汀治疗伴有广 泛性焦虑障碍的抑郁症各 35 例的疗效比较 [ J] . 中国 新药与临床杂志, 2004, 23( 12) : 853. [ 21] Strand M, Hetta J, Rosen A, et al. A doicbleblind, controlled trial in primary care patients with generalized anxiety: a comparison between buspirone and oxazepam [ J] . J Clin Psychiatry , 1990, 51( Suppl 8) : 40. [ 22] 陈佐明,胡宪章, 张迎犁,等. 丁螺环酮与地西泮治疗焦 虑症双盲比较[ J] . 中国新药与临床杂志, 1998, 17( 2) : 99. [ 23] 陈晋东,李乐华, 陈晓岗,等. 丁螺环酮治疗焦虑障碍的 Ó期临床研究[ J] . 中国新药与临床杂志, 2002, 21( 8) : 453. [ 24] 翁史 , 李华芳, 顾牛范. 抗焦虑新药坦度螺酮[ J] . 中 国新药与临床杂志, 2000, 19( 5) : 353. [ 25] 李乐华,陈晋东, 陈晓岗,等. 坦度螺酮治疗广泛性焦虑 症的疗效和安全性: 随机、双盲、对照研究[ J] . 中国临 床康复, 2004, 8( 21) : 4 176. [ 26] 张鸿燕,舒 良, 李华芳,等. 坦度螺酮与丁螺环酮治疗 广泛性焦虑症的疗效和安全性比较[ J] . 中国临床药理 学杂志, 2004, 20( 1) : 21. (收稿日期: 2005- 02- 22) 中国医院用药评价与分析 2005年第 5卷第 2期 #125 #