对氨基苯甲酸乙酯的制备

对氨基苯甲酸乙酯的制备 对氨基苯甲酸乙酯(别名:苯佐卡因)，白色晶体状粉末，无嗅无味。分子量165.19。熔点91-92?。易溶于醇、醚、氯仿。能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。难溶于水。 以对硝基苯甲酸为原料制备苯佐卡因，此方法是h.svlkowshi于1895年提出的，反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产品。制备方法如下: 在第一步反应中，在氨水的条件下，硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。 本实验以对甲苯胺为原料，通过乙酰化、氧化、酸性水解和酯化四个步骤，制取苯佐卡因。本制备方法所用的条件较温和，但反应步骤较多，收率低，在工业生产中，生产环节多而不易于控制，一般用于实验室制备少量产品。 【实验目的】 1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。 3.学习以对甲苯胺为原料，经乙酰化、氧化、酸性水解和酯化，制取对氨基苯甲酸乙酯的原理和方法。 【实验原理】 苯佐卡因的合成涉及四个反应: (1) 将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，其目的是在第二步 高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在 所用氧化条件下是稳定的。 (2) 对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过 程中，紫色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液 中有氢氧根离子生成故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂，使溶液 碱性不致变得太强而使酰胺基发生水解。反应产物是羧酸盐，经 酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。 (3) 使酰胺水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很 容易进行。 (4) 用对氨基苯甲酸和乙醇，在浓硫酸的催化下，制备对氨基苯甲酸 乙酯。 反应式如下: in hot water. After cooling to room temperature, add 2-3 drops of phenolphthalein indicator solution, based on standard titration solution of potassium hydroxide (0.05mol/L) Titrate first reddish, and do not fade in the 0.5min is the ending point. If there is no standard solution of potassium hydroxide, use the timed drops of sodium hydroxide solution, multiplies the ratio still 56.11.aM-weighing oil-like quality, measured in grams (g) 56.11-standard volumetric solution of potassium hydroxide and 1.0mL [c (KOH) =1.000 mol/L] quite a number of milligrams of potassium hydroxide. Results to two significant figures. 6, precision under repeatability conditions to obtain the absolute value of the difference of two independent measurement of results will be more than the arithmetic mean of 10% peroxide value GB19300, peroxide value, 1 titration GB/T5009.37 4 2 1, principles of oxidation of fats peroxide, potassium iodide, generates free iodine by titration with sodium thiosulfate solution du, calculate content. 2, agents saturated potassium iodide solution: weigh 14g Ki plus 10mL water solution and, if necessary, micro heat make it dissolve, cooled and stored in a Brown bottle. Chloroform a mixture of glacial acetic acid: volume 40 mL trichloromethane, Lewis acid with 60 mL ice and shake well. Titration with sodium thiosulfate standard [c (Na2S2O3) =0.0020mol/L]. Starch indicator (10 g/l): soluble starch weighing 0.50, add a little water, tune into a paste, add 50mL in boiling water and mix thoroughly and boil. Pro available now match. 3, sample analysis steps process: 【实验试剂】 对甲苯胺、高锰酸钾、无水乙醇、95%乙醇溶液、乙醚、锌粉、无水硫酸镁、七水硫酸镁、浓盐酸、18%盐酸溶液、浓硫酸、冰醋酸、10%氨水溶液、10%碳酸钠溶液 【实验器械】 数字显示熔点仪、电子台秤、电磁炉、磁力搅拌器、烘箱、球形冷凝管、直形冷凝管、空气冷凝管、刺型分馏柱、接收器、蒸馏头、圆底烧瓶(100mL、50mL)、烧杯(500mL、250mL、100mL)、量筒(50mL、10mL)、锥形瓶、抽滤瓶、布氏漏斗、分液漏斗、玻璃棒、药匙、pH试纸、表面皿 【实验装置】 图1 图2 图3 【实验步骤】 (一) 对甲基乙酰苯胺 在100mL圆底烧瓶中，加入10.7g(0.1mol)对甲苯胺、14.4mL(0.25mol)冰醋酸、0.1g锌粉(<=0.1g)，搭建装置(图1)作为反应装置， ?，当反应温度自动降低时，表示反应加热，使反应温度保持在100,110 结束。取下圆底烧瓶，将其中的药品倒入放有冰水的500mL烧杯中，冷却结晶，然后抽滤，取滤渣即对甲基乙酰苯胺。取2g对甲基乙酰苯胺(其它的放入烘箱中烘干)放入50mL圆底烧瓶中，再加入10mL2:1的乙醇—水溶液和适量活性炭，搭建回流装置(图2)进行重结晶，加热15分钟后趁热抽滤除去活性炭，再冷却结晶，抽滤得成品，用滤纸干燥后，取部分测熔点，并记录数据。将烘干后的对甲基乙酰苯胺与重结晶后的对甲基乙酰苯胺一起称重，记录数据。 (二) 对乙酰氨基苯甲酸 在100mL烧杯A中加入7.5g(0.05mol)对甲基乙酰苯胺、20g七水硫酸镁，混合均匀。在500mL烧杯B中加入19g高锰酸钾(不可过量)和420mL冷水，充分溶解。从B中移出20mL溶液于100mL烧杯C中，再将A中的混合物倒入B中，加热至85?，同时不停搅拌，直至溶液用滤纸检验时无紫环出现，再边搅拌边逐滴加入C中溶液，至用滤纸检验紫环消褪很慢in hot water. After cooling to room temperature, add 2-3 drops of phenolphthalein indicator solution, based on standard titration solution of potassium hydroxide (0.05mol/L) Titrate first reddish, and do not fade in the 0.5min is the ending point. If there is no standard solution of potassium hydroxide, use the timed drops of sodium hydroxide solution, multiplies the ratio still 56.11.aM-weighing oil-like quality, measured in grams (g) 56.11-standard volumetric solution of potassium hydroxide and 1.0mL [c (KOH) =1.000 mol/L] quite a number of milligrams of potassium hydroxide. Results to two significant figures. 6, precision under repeatability conditions to obtain the absolute value of the difference of two independent measurement of results will be more than the arithmetic mean of 10% peroxide value GB19300, peroxide value, 1 titration GB/T5009.37 4 2 1, principles of oxidation of fats peroxide, potassium iodide, generates free iodine by titration with sodium thiosulfate solution du, calculate content. 2, agents saturated potassium iodide solution: weigh 14g Ki plus 10mL water solution and, if necessary, micro heat make it dissolve, cooled and stored in a Brown bottle. Chloroform a mixture of glacial acetic acid: volume 40 mL trichloromethane, Lewis acid with 60 mL ice and shake well. Titration with sodium thiosulfate standard [c (Na2S2O3) =0.0020mol/L]. Starch indicator (10 g/l): soluble starch weighing 0.50, add a little water, tune into a paste, add 50mL in boiling water and mix thoroughly and boil. Pro available now match. 3, sample analysis steps process: 时停止滴加。趁热抽滤，在滤液中加入盐酸至生成大量沉淀，抽滤，收好产品。 (三) 对氨基苯甲酸 称量上一步产物，并测熔点，记录数据。在100mL圆底烧瓶中加入5.39g对乙酰氨基苯甲酸和40.0mL18%盐酸溶液，小火回流(图2)30分钟。然后，冷却，加入50mL水，用10%氨水溶液调节pH至有大量沉淀生成(此时pH?5)，抽滤，干燥产品，称重，测熔点，记录数据。 (四)对氨基苯甲酸乙酯 在100mL圆底烧瓶中加入1.09g对氨基苯甲酸、15.0mL95%乙醇溶液，旋摇圆底烧瓶，使尽早溶解，之后在冰水冷却下，加入1.00mL浓硫酸，生成沉淀，加热回流(图2)30分钟。然后将反应混合物转入250mL烧杯中，加入10%碳酸钠至无气体产生，继续加入10%碳酸钠至pH?9(有硫酸钠沉淀产生，沉淀中夹杂产物药品)，抽滤，将溶液转入分液漏斗，沉淀用乙醚洗涤两次(每次用5mL乙醚)，并将洗涤液并入分液漏斗，用乙醚萃取两次(每次用20mL乙醚)，合并乙醚层(乙醚层是分液漏斗的上层)，用无水硫酸镁干燥后，倒入50mL圆底烧瓶中，搭建装置(图3)，水浴蒸馏回收反应混合物中的乙醚和乙醇(温度在70,80?)。再在烧瓶中加入7mL50%乙醇溶液(用无水乙醇和水按1:1的比例配置)和适量活性炭，加热回流(图2)5分钟进行重结晶。然后，趁热抽滤除去活性炭，将滤液置于在冰水中冷却结晶，再抽滤，干燥产品后称重，测熔点，测红外光谱，记录数据，画红外光谱图。 【结果与讨论】 结果: 表一:实验结果数据记录与整理 药品 对甲苯胺 对甲基乙对乙酰氨对氨基苯对氨基苯项目 酰苯胺 基苯甲酸 甲酸 甲酸乙酯 相对分子 质量 理论产量 / 实际产量 / 实验 / 量 颜色状态 白色粉末浅黄色块淡粉色粉淡黄色针奶白色粉 状晶体 状晶体 末状晶体 状晶体 末状晶体 熔点 产率 / 总产率= in hot water. After cooling to room temperature, add 2-3 drops of phenolphthalein indicator solution, based on standard titration solution of potassium hydroxide (0.05mol/L) Titrate first reddish, and do not fade in the 0.5min is the ending point. If there is no standard solution of potassium hydroxide, use the timed drops of sodium hydroxide solution, multiplies the ratio still 56.11.aM-weighing oil-like quality, measured in grams (g) 56.11-standard volumetric solution of potassium hydroxide and 1.0mL [c (KOH) =1.000 mol/L] quite a number of milligrams of potassium hydroxide. Results to two significant figures. 6, precision under repeatability conditions to obtain the absolute value of the difference of two independent measurement of results will be more than the arithmetic mean of 10% peroxide value GB19300, peroxide value, 1 titration GB/T5009.37 4 2 1, principles of oxidation of fats peroxide, potassium iodide, generates free iodine by titration with sodium thiosulfate solution du, calculate content. 2, agents saturated potassium iodide solution: weigh 14g Ki plus 10mL water solution and, if necessary, micro heat make it dissolve, cooled and stored in a Brown bottle. Chloroform a mixture of glacial acetic acid: volume 40 mL trichloromethane, Lewis acid with 60 mL ice and shake well. Titration with sodium thiosulfate standard [c (Na2S2O3) =0.0020mol/L]. Starch indicator (10 g/l): soluble starch weighing 0.50, add a little water, tune into a paste, add 50mL in boiling water and mix thoroughly and boil. Pro available now match. 3, sample analysis steps process: 讨论: 1.实验中，第一步将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，是为了在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化条件下是稳定的。第二步在溶液中加入少量的硫酸镁，因为溶液中有氢氧根离子生成，而七水硫酸镁则作为缓冲剂，以保证溶液碱性不致变得太强而使酰胺基发生水解。该反应产物是羧酸盐，经酸化后会生成羧酸，可从溶液中析出。第三步的反应在稀酸溶液中很容易进行，故以7,8mL盐酸溶液/每克产品的比例加入18%盐酸溶液。 2.由表一结合理论实际，可以看出:第二步、第三步、第四步的反应，产品的产率都不是很高，反应物的应用率以操作时产品的损失率较高。实验中，反应物之间未完全反应，反应物有剩余，在具体实验操作过程(如抽滤、分液、转移、结晶、重结晶、测熔点等过程)中，产品有损失和浪费。因此，实验操作需改进。此外，产品中含有杂质，导致实验产品的颜色和熔点与纯的产品有所不同。(例如，纯的对甲基乙酰苯胺应为白色块状晶体，熔点为154?，而第一步实验的产物对甲基乙酰苯胺为浅黄色块状晶体，熔程为150.5?,151.0?。纯的对氨基苯甲酸乙酯，其熔程为91?,92?，颜色状态是白色的晶体状粉末，实验最终所得的对氨基苯甲酸乙酯，为奶白色晶体状粉末，熔程为 83.3?,84.4?，等等。)在实验过程中，重结晶时，活性炭的加入量的多少直接影响到产品中混杂的其它色素是否被吸附干净，这会影响到产品的颜色;反应物的加入量的过多或过少，抽滤是否完全也会影响到产品的纯度。 3.此次实验需测量熔点，用的是毛细管法。方法是:先将毛细管的开口插入在表面皿上研细后堆成小堆的干燥样品，装取少量样品，然后把毛细管竖立起来，在桌面上礅几下，使样品掉入管底，重复上述操作，装入1,2mm高样品，然后使毛细管从一根长约50,60cm高的玻璃管中掉到表面皿上，重复此操作，使样品粉末装填紧密，之后，调整好数字显示熔点仪，并将毛细管插入其中，按下升温键，等结果出来后，记录下数据。测熔点时，若毛细管中装入的样品之间有空隙或样品不干燥，都会影响测定结果。 4.本次实验还需萃取操作。萃取常用的仪器是分液漏斗，进行萃取操作前，应先对分液漏斗进行检漏，确定不漏后方可使用。萃取时，先将待萃取的溶液倒入分液漏斗中，再加入萃取剂，用塞子塞紧，然后，将漏斗放平，前后摇动或做圆周运动，使两种液体充分接触，期间要注意不断放气，以免内部压力过大。萃取完毕后，溶液分上下两层，下层溶液由下口经活塞放出，而上层溶液直接从上口倒出。萃取操作时极易造成产品的损失以及杂质的混入。 【总结与展望】 本次实验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备方法，通过此次实验了解了综合实验的大致进行过程以及有机物的多步合成方法。经过此次实验的训练使我们掌握了乙酰化、氧化、酸性水解和酯化等反应的操作，也使我in hot water. After cooling to room temperature, add 2-3 drops of phenolphthalein indicator solution, based on standard titration solution of potassium hydroxide (0.05mol/L) Titrate first reddish, and do not fade in the 0.5min is the ending point. If there is no standard solution of potassium hydroxide, use the timed drops of sodium hydroxide solution, multiplies the ratio still 56.11.aM-weighing oil-like quality, measured in grams (g) 56.11-standard volumetric solution of potassium hydroxide and 1.0mL [c (KOH) =1.000 mol/L] quite a number of milligrams of potassium hydroxide. Results to two significant figures. 6, precision under repeatability conditions to obtain the absolute value of the difference of two independent measurement of results will be more than the arithmetic mean of 10% peroxide value GB19300, peroxide value, 1 titration GB/T5009.37 4 2 1, principles of oxidation of fats peroxide, potassium iodide, generates free iodine by titration with sodium thiosulfate solution du, calculate content. 2, agents saturated potassium iodide solution: weigh 14g Ki plus 10mL water solution and, if necessary, micro heat make it dissolve, cooled and stored in a Brown bottle. Chloroform a mixture of glacial acetic acid: volume 40 mL trichloromethane, Lewis acid with 60 mL ice and shake well. Titration with sodium thiosulfate standard [c (Na2S2O3) =0.0020mol/L]. Starch indicator (10 g/l): soluble starch weighing 0.50, add a little water, tune into a paste, add 50mL in boiling water and mix thoroughly and boil. Pro available now match. 3, sample analysis steps process: 们进一步了解了实验室各种仪器的功能和使用，为以后的毕业论文的设计和将来开展科学研究工作打好基础。 第二步反应时，高锰酸钾不可过量，若过量会影响后续反应。 第四步反应时加料次序不要颠倒，加热时用小火。还原反应中，浓硫酸的量切不可过量，否则浓氨水用量将增加，最后导致溶液体积过大，造成产品损失。如果溶液体积过大，则需要浓缩。浓缩时，氨基可能发生氧化而导入有色杂质。 对氨基苯甲酸是两性物质，碱化或酸化时都要小心控制酸、碱用量。特别是在滴加冰醋酸时，须小心慢慢滴加。避免过量或形成内盐。 浓硫酸的用量较多，一是催化剂，二是脱水剂。加浓硫酸时要慢慢滴加并不断振荡，以免加热引起碳化。酯化反应中，仪器需干燥。酯化反应结束时，反应液要趁热倒出，冷却后可能有苯佐卡因硫酸盐析出。碳酸钠的用量要适宜，太少产品不析出，太多则可能使酯水解。 in hot water. After cooling to room temperature, add 2-3 drops of phenolphthalein indicator solution, based on standard titration solution of potassium hydroxide (0.05mol/L) Titrate first reddish, and do not fade in the 0.5min is the ending point. 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Chloroform a mixture of glacial acetic acid: volume 40 mL trichloromethane, Lewis acid with 60 mL ice and shake well. Titration with sodium thiosulfate standard [c (Na2S2O3) =0.0020mol/L]. Starch indicator (10 g/l): soluble starch weighing 0.50, add a little water, tune into a paste, add 50mL in boiling water and mix thoroughly and boil. Pro available now match. 3, sample analysis steps process: