CADASIL的诊断与鉴别诊断

·临床荟萃· CADASIL的诊断与鉴别诊断☆ 展石 641 令人简佘：袁云，寇京大学第一医院神缀病学研究整主任、稀经内辞截主任、主僚医师、教授、博士 生导师，北京大学神经内科教学组长。1989年获得北京大学医学部医学硕士学位，导师为陈清棠教 授。l》96孚获稳国EssEN大学医学院医学溥士学位，导薄为Ge濠威教授。1997手簿国君在毙京大 学第一医院神缎内科从事临床、科研和教学羔作，专业特长是神经病理诊断，重点研究周围神疑病、肌 肉稿和遗传性脑血管病。已在国内外发表论文140余篇，编写和参与编写了神经内科专著14部，开设 北京天学博士研究生课程：神经系统主要疾病的处理策略。先后获箨教蠢部归禽基金、国家鑫蒸基 金、北京市自然基金和首都发展基金重大课题的资助。卫生部中级和高级职称专家委员会委员。中华 医学会神经毒手分会神经病理学组秘每、鼹内病学组和秘经遗转学组委员。强内多傍核心期到的编辑委 员或特邀审稿专家。 [关键词】 cADAsI毛颗粒状嗜锇物质 显性遗传性脑动默痍伴皮鼷下梗死秘白质脑瘸(cereb越au— tosomaldominantarteriopathywithsubcort记alin蠡rctsandleukoen— cephalopat坛，cADASIL)是一种成年发病的显性遗传性微小动脉 癍，致病基嚣定位于19p12匏No￡e撼基嚣。稳凑褥点为反复发萍 的脑缺血性小卒中、进行性或阶梯样发展的智能减退以及精神异 常，此外高家索患者常在疾病早期出现典型偏头痛¨3。眼底检查 可以直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄(图1)。头颅MRl检查 中发现脑深部白质和灰质核团腔隙性脑梗死以及白质脑病，其中 鬏极豹毫交搂害最为特经牲心3(溪2)。齄痍瑾特点是出褒整藏 性脑梗死和大脑白质脱髓鞘改变，而特征性的病理改变是在电镜 下发现微小动脉的乎滑肌细胞表面出现颗粒状嗜锇物质一1 (granularosmiophiliematerial，GO鹾，蚕3)，觅予我凿所有基爨确 诊的患者。 国痰发瑷的cADAslL家系已经达到∞多个，包摇我们诊新 的14个家系在内，约loo多个患者，但按照1．98／lO万成年人”3 计算，我圈有许多患者没有襻蓟正确诊断，为j}|：我们对该病的诊 断和鉴别诊断提出初步的观点。 l诊断 由于病理和基因检查是诊断cADAsIL的金标准。1。，泼病的 诊断要在能够开展电镜和基因检查的单位进行。下列诊断漉程 (图4)中充分了解f临床表现和家族史怒疾病诊断的基础，MRl检 查发现对称性颞极白质损害对诊断具有较高的提示意义。由于 痣瑾裣蚕农个翻国家戆疆馕率不高，所泼在未发凌典型癜遴改变 的情况下尚需行基因检查，在完成上述后应当满足下列诊断 标准(表1)。 2鉴别诊断 在未行病理和基因检查之前需要对患者进行临床鉴别分析， 瞧予我国cADAslb患者在稳臻上数小卒中发修髑癜果为主要表 图l 眼底动脉狭窄(—◆) 图2颡极长融信号(—◆)图3微动脉平滑肌细胞褒面出现GOM(—卜) 。国家叠然基金(编号3潞7潞95)；j￡京市叁然基金(编号：7∞2氍2) m北京大学第一医院神经内科(北京l00034) 。 通讯伶者(E．mail：yuan”n2∞2@sohu．com) 万方数据 642 乡 函莉习·塑 脑小缺血损害和痴呆 眼底动脉狭窄 MRI腔隙梗死和自质疏松 阳性家族史 微小动脉平滑肌GoM 或Notch蛋白沉积 阴 警普坚萋翼鬈龛l—塑．_l甄ii罚汪外显子存在突变r———．1竺竺!：!：：竺兰 图4 cADAsIL诊断流程【奎i 表1 CADASIL的诊断标准 (1) 发病情况：中年起病，常染色体显性遗传，多无高血压、 糖尿病、高胆固醇等血管病传统危险因素； (2) 临床表现：脑缺血性小卒中发作、认知障碍或情感障碍 等表现中的1项或多项； (3) 头颅MRI：大脑白质对称性高信号病灶，颞极和外囊受 累明显，伴有腔隙性脑梗死灶； (4) 病理检查：血管平滑肌细胞表面GOM，或Notch3蛋I’l免 疫组化染色呈现阳性； (5)基因检查：NOTcH3基因突变。 满足前3条加4或5为确定诊断；只有前3条为可疑渗断，只有 前2条为町能诊断。 现⋯，多发性腔隙性脑梗死和白质疏松为主要影像学改变“，需 要和其他具有类似临床和MRI改变的遗传性和获得性脑病进行 鉴别。其他疾病均无cADAsIL所具有的特征性血管病理改变和 Notch3基因突变。 2．1遗传性疾病 2．1．1常染色体显性遗传的家族性皮层下血管性脑病 这是一 组原因不清楚的遗传性脑小血管病，其发病年龄、I临床表现、MRI 改变与cADAsIL类似，临床表现包括步态异常、构音障碍、感觉 运动缺陷及进行性痴呆。MRI显示脑白质大片多发低密度灶，脑 干、基底节和脑白质多发性腔隙性梗死“。病理检查发现大脑深 穿通动脉的管壁增厚伴随玻璃样变、纤维化和内弹力板断裂，中 层平滑肌细胞变性。血管平滑肌细胞表面无GOM，也无N0cch3 基因突变。 2．1．2隐性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(Maeda 综合征)⋯ 发病年龄比CADAsIL略早，多在25～30岁发病，具 有常染色体隐性遗传特点，家族中有近亲结婚史，患者多有秃头和 腰痛症状，出现进行性智能障碍、锥体束征及假性延髓麻痹。MRI 检查可以发现脑白质多灶性或融合性病灶。病理检查发现严重的 动脉硬化，血管内膜纤维增生、中层玻璃样变、内弹力板分裂和肥 厚，导致管腔向心性狭窄。血管平滑肌细胞表面无GOM。 2．1．3遗传性内皮细胞病伴随视网膜病、肾病和卒中是一组 累及全身血管的显性遗传性血管病，致病基因位于3p21．1一 p21．3。中年以后发病，出现反复的脑卒中样发作、痴呆和不同程 度的精神症状，但伴随进行性视力下降、肾功能不全或蛋白尿为 其特点。偏头痛更常见，眼底动脉出现迂曲、渗出和微动脉瘤形 成，与cADAsIL的单纯眼底动脉狭窄不同。头颅MRI出现脑白 质和皮层的灶性或弥漫性损害以及占位样改变，病灶有强化。“。 病理改变特点是毛细血管基底膜多层样肥厚，血管平滑肌细胞表 面无GOM。 2．1．4家族性偏头痛 偏头痛在高加索cADAsIL患者多见，出 现在疾病的早期，国内cADAsIL患者的偏头痛症状少见。偏头 痛患者也可出现一过性偏瘫症状，一般无痴呆表现。MRI可以发 现脑深部白质多发性腔隙性梗死，但一般无对称性颞极白质损害。 眼底动脉也无明显狭窄。外周微小动脉平滑肌细胞无异常改变。 2．1．5显性遗传性颗粒型正染性脑白质营养不良该病和cA— DAsIL具有相似的遗传特点、发病年龄、l临床表现和MRI改变，出 现进行性加重的痉挛性截瘫、延髓麻痹和痴呆，伴随头痛。但一 般病情发展迅速，眼底动脉无异常。MRI显示发现大脑前部为主 的多灶性白质损害，并逐渐融合成片。病理改变特点是大脑白质 弥漫性脱髓鞘。胶质细胞内出现膜性包裹的指纹体、板层体。血 管平滑肌细胞无明显异常”。 2．1．6脑淀粉样血管病也是一种微小血管疾病，家族发病者 的发病年龄和cADAsIL类似，但临床以脑叶浅层出血为特征，只 有少数患者表现为进行性加重的痴呆和缺血性卒中，MRI检查可 以发现脑室旁白质损害。脑病理检查可以发现大脑皮质和软脑 膜小血管壁出现淀粉样沉积物。脑外血管一般无明显的变化。 2．1．7其他遗传性疾病 Fabry病具有性连锁遗传特点，多在儿 童早期出现烧灼足症状和皮肤角化瘤，在疾病后期出现脑卒中和 痴呆表现，常伴随肾功能异常，其眼底动脉出现明显的迂曲，外周 血管平滑肌细胞和内皮细胞出现大量嗜锇性颗粒为特点”。线 粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作也可以在成年期发病，具有 母系遗传特点，MRI改变特点是大脑顶枕区的皮质板层样坏死为 主，很少单独累及双侧白质和基底节，骨骼肌的血管平滑肌细胞 出现大量线粒体”01。遗传性凝血功能障碍、家族性脂蛋白血症、 家族性血小板疾病、多出现静脉窦血栓，具有各自的生化改变，这 些疾病的外周血管平滑肌细胞也无明显病理改变。 2．2散发性疾病 2．2．1皮质下动脉硬化脑病，又称Binswanger病多在中、老年 人分散发病。临床特点为阶梯性发展的痴呆以及反复出现的脑 卒中发作，有长期严重的高血压病史。MRI检查可以发现脑室周 围白质弥漫性损害，也可以发现基底节、丘脑、脑干梗死改变，一般 没有双侧颞极的白质损害。外周血管病理检查可以发现高血压小 动脉硬化导致的内膜肥厚，但在血管平滑肌细胞表面无GOM。 2．2．2 多发性硬化 临床上常把cADAsIL误诊为多发性硬 化“o，而较少把多发性硬化误为cADAsIL。多发性硬化多在青 春期或成年早期分散发病，病程进行性加重或出现缓解复发。我 国患者多出现视神经和脊髓损害，这些部位的损害在cADAsIL 非常罕见。MRI表现为中枢神经系统白质内多灶性损害，进展期 病灶增强MRI阳性，一般不出现双侧颞极白质损害。90％的患 者脑脊液出现寡克隆区带阳性。外周血管无异常改变。 2．2．3 中枢神经系统血管炎包括原发性和继发性两大类型， 一般散发出现，各个年龄均可以发病，主要症状包括认知障碍、头 痛和癫痢发作，在继发性患者多出现脑外血管炎或其他结缔组织 病的I艋床特点，如sneddon综合征出现皮肤网状青枝，硬皮病和 白塞病出现皮肤和黏膜损害。头颅MRI检查可以发现多发性脑 万方数据 缺血性改变伴随强化改变，缺乏双侧颞极白质损害。血管造影发 现脑血管串珠样节段性狭窄是诊断此病的标准之一。外周血管 平滑肌细胞表面无GOM。 参考文献 1袁云．显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病．中华老 年医学杂志，2005，24(5)：384． 2张巍，吕鹤，王朝霞，等．5个cADASIL家族的核磁共振改 变特点．中风与神经疾病杂志，2005，22(2)：135． 3袁云，王朝霞，张巍，等．伴皮层下梗死和白质脑病的显性遗 传性脑动脉病的外周血管改变规律．中华神经科杂志，2005，38 (1)：7． 4 RazviSS，DavidsonR，BoneI，eta1．TheprevaleⅡce0fcerebralauto- somaldominanta哟riopathywitlIsubcorticalinfaI℃bandleucoenceph— alopathy(cADAsIL)inthewestofscotland．JNeumlNeurosu唱 PsychiatIy，2005，76(5)：739． 5 kwwC，JunnaM，B叫esson—H锄soⅡA，etaI．Hereditarymuhi—in— faRtdementiaoftheSwedishtypeisanoveldisoIderdifkreⅡtf南m N07I℃H3causingcADAsIL．Brain，2007，130(Pt2)：357． ·短著述· 依达拉奉对创伤性脑损伤患者血浆内皮素、 降钙素基因相关肽、神经组织蛋白的影响 官明”陈礼刚‘ 顾应江。 明 陈跃”李定君+ 阳+ 刘亮‘ [关键词] 内皮素降钙素基因相关肽神经组织蛋白 依达 拉奉脑出血 创伤性脑损伤是神经外科的常见病和多发病，其病理改变主 要是血肿本身占位效应引起的机械性损伤极其周围组织的继发 性损害一脑缺血再灌注损害、脑水肿等。依达拉奉是一种新型自 由基清除剂，本实验探讨其对创伤性脑损伤患者血浆内皮素 (ET)、降钙素基因相关肽(cGRP)、神经组织蛋白(s一100B)的影 响，进而论证依达拉奉对外伤性脑出血的作用。 1材料与 1．1一般资料：病例纳入标准，①年龄15～71岁；②cT及MRI 证明有创伤性脑损伤存在；③接受治疗距受伤不超过24h；④人 院时Gcs3～8分。排除标准：①怀孕或哺乳妇女；②有严重 慢性疾病、肝肾功能不全；③合并严重多发损伤。选择2004年8 月至2007年1月人院的创伤性脑损伤患者160例，分为依达拉 奉治疗组和常规治疗组，因故退出者，剔除后按纳入标准增补。 依达拉奉组80例：男49例，女31例，年龄16～64岁，平均(41．5 + 泸州医学院附属医院神经外科(泸州646000) 。 通讯作者(E-mail：gIIlabcl965516@163．com) t+泸州医学院附属医院核医学科 643 6 ArimaK，YanagawaS，ItoN，eta1．Cerebralanerialpathology0f cADAsILandcARAsIL(Maedasyndrome)．Neumpath0109y，2003， 23(4)：327． 7 0pho伍RA，DeYoungJ，ServiceSK，eta1．Hereditaryvascularreti- nopathy，cerebroretinalvasculopathy，andhereditaryendotheliopathy withretinopathy，nephmpathy，aIldstrokem印toasinglelocuson chmmosome3p21．1一p21．3．AmJHumGenet，200l，69(2)：4J47． 8袁云，陈清棠，高唯一，等．显性遗传性色素型正染性脑白质营 养不良．中华神经科杂志，200l，34(3)：159． 9张巍，袁云，杨延玲，等．Fabry病二例患者的血管病变．中 华神经科杂志，2003，36(1)：48． 10姚生，郑日亮，毕鸿雁，等．线粒体DNAA3243G点突变在成 年患者中的临床特点．中华神经科杂志，2007，40(4)：220． 11 0’RiordanS，NorAM，HutchinsonM，eta1． CADASILimitating multiplesclem8i8：theimport粕ceofMRImarkers．MultScler，2002， 8(5)：430． (收稿日期：2007一09一11) (责任编辑：李立) ±18．1)岁，入院距受伤时间(4．1±3．9)h，Gcs评分(5．8土1．9) 分，额颞部损伤20例；额部损伤16例；颞部损伤16例；枕部损伤 4例；小脑损伤2例；弥漫性损伤22例；本组手术治疗55例，保守 治疗25例。常规治疗组80例：男45例，女35例，年龄15～70 岁，平均(43．4±17．2)岁，入院距受伤时间(4．4±4．5)h。Gcs 评分(5．7±2．2)分，额颞部损伤18例；额部损伤18例；颞部损伤 14例；枕部损伤2例；小脑损伤2例；弥漫性损伤26例；本组手术 治疗57例，保守治疗23例。两组的性别、年龄、出血部位、Gcs 评分、手术例数差异无统计学意义，组间具有可比性(P>O．05)。 1．2标本采集：分别于入院时，入院后1d，3d，5d抽取患者肘 静脉血4mL，分为3份，分别测定血浆ET、cGRP、s100B含量。 另取30例体检健康，近5年无内外科疾病的志愿受试者，于清晨 空腹采静脉血4mL，测定血浆ET、cGRP、s一100B做正常对照。 1．3给药和途径：每位患者要接受至少5d的随机分组治 疗，其中治疗组的用药方案为：在常规治疗(止血，补液，脱水，降 颅压，抗炎，营养，对症治疗)的基础上，加用依达拉奉60mg／d， 一次30mg，每日2次，生理盐水250mL稀释后静脉滴注，30min 内滴完，入院即开始用药，连续5d。 1．4试验方法：ET、cGRP含量测定由Gc一12001放射免疫记数 仪(中科大实业公司)完成，两组病人均在入院时、l、3、5d采集 静脉血4mL，EDTA抗凝，其中加抑肽酶500ku儿，离心(3500 r／min)10min后分离血浆，置入一20℃保存，ET、cGRP放射免疫 试剂盒由解放军东亚生物技术研究所提供；s一100B采用酶联免 疫吸附实验测定，分别在入院时、1、3、5d采血，试剂盒购自西安 第四军医大学生理教研室。 1．5统计学处理：所有计量资料以露±s表示，计量资料组间比 较采用￡检验。所有资料均由统计软件sPSs11．5完成。双侧检 验，P书

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