2 环境与健康关系1

*环境与健康关系-1Livingintheenvironment环境卫生学系周宏伟61648327biodegradation@gmail.com*一、“环境”的不同理解*内环境与外环境(Innerversusouterenvironment)*Threebarriersbetweeninnerandouterenvironment Skin Gastrointestinal(GI)tract Lung*三大途径特征 barrier Area(m2) Thickness(μm) Weight(kg) Dailyexposure(kg) Skin 2 100 12-16 variable GItract 200 10-12 7 3-4 Lungs 140 0.2-0.4 0.8-0.9 24*个人环境与外在环境Personalversusambientenvironment Personalenvironment:theoneoverwhichtheyhavecontrol. Ambient(outdoor)andworkingenvironment,overwhichtheymayhaveessentiallynocontrol. Thepersonalenvironment,influencedbyhygiene,diet,sexualpractices,exercise,useoftobacco,drugsandalcoholandfrequencyofmedicalchekups,oftenhasmuchmore,ifnotadominating,influenceonhumanwell-being.*Relativeimportanceofvariouscausesofcancer,US Riskfactor Estimatedpercentageoftotalcancerdeathsattributablethisfactor Tobacco 30 Adultdiet/obesity 30 Sedentarylifestyle 5 Occupationalfactors 5 Familyhistoryofcancer 5 Viruses/otherbiologicagents 5 Perinatalfactors 5 Reproductivefactors 3 Alcohol 3 Socioeconomicstatus 3 Environmentalpollution 2 Ionizing/UVradiation 2 Prescriptiondrugs/ 1 Salt/otherfoodaddictivesandcontaminants 1*Thegaseous,liquid,andsolidenvironments人空气水土壤食物*Thechemical,biological,physical,andsocioeconomicenvironments Chemical: Toxicwastesandpesticidesinthegeneralenvironment Chemicalsusedinthehomeandinindustrialoperations Preservativesusedinfoods. Pops,primaryandsecondarypollutantsTenchemicalsofmajorpublichealthconcern（WHO） Airpollution Arsenic Asbestos Benzene Cadmium Dioxinanddioxin-likesubstances Inadequateorexcessfluoride Lead Mercury Highlyhazardouspesticides** Biological: variousdiseaseorganismspresentinfoodandwater; Betransmittedbyinsectsandanimals; Betransmittedbyperson-to-personcontact* Physical Injuriesanddeathscausedbyaccidents Excessivenoise Heat Cold Ionizingandnonionizingradiations* Socioeconomic*二、自然环境、生态系统与健康*什么是生态系统？什么是食物链？生态与人类健康有什么关系？*自然环境（大气圈、岩石圈、水圈、生物圈）*生物圈：生物生存的地球层。范围：12km深地壳、海洋及15km以内的地表大气层*生态系统 个体(individual) 种群(population) 群落(community) 生态系(ecosystem)* 生态系统： 在一定空间范围内，由生物群落及其环境组成，借助于各种功能流（物质流、能量流、物种流和信息流）所联结的稳态系统。 Communityofdifferentspeciesinteractingwithoneanotherandwiththechemicalandphysicalfactorsmakingupitsnonlivingenvironment.*生态系统的功能化学物质流canberecycledmanytimesinanecosystem能量流flowthroughanecosystemonce,notrecycled生态系统健康 生态系统健康(ecosystemhealth)是指具有活力、结构稳定和自调节能力的生态系统，是生态系统的综合特性。 活力指生态系统的功能性，包括维持系统本身复杂特性的功能和为人类的服务功能； 结构稳定指具有平衡、完整的生物群落，多样的生物种群； 生态系统自调节功能主要靠其反馈作用，通过正、负反馈相互作用和转化，在受胁迫时出现维持系统的正常结构和功能，保证系统达到一定的稳态。***Niche生态位 生态学中的一个概念，指物种在生物群落或生态系统中的地位和角色。它具有空间和功能多重含义。这就是说，如果某一生物种群的生态位一旦确定，其就只能生活在确定环境条件的范围内，也只能利用特定的资源，甚至只能在适宜时间里在这一环境中出现。*食物链和食物网 FoodChain: 一种生物以另一种生物为食物，后者再被第三种生物作为食物，彼此以食物链接起来的锁链关系。 （在生态系统中不同营养级的生物逐级被吞食以满足生存需要而建立起来的链锁关系，称食物链。其本质是生物通过食物链使物质和能量在生物种群间得以循环和流动。） Thesequenceoforganisms,eachofwhichisasourceoffoodforthenext,iscalledafoodchain.Itdetermineshowenergyandnutrientsmovefromoneorganismtoanotherthroughanecosystem.*优势种与关键种*标志种(Indicatorspecies) Trophiclevel*生物富集/放大(Bioaccumulation)环境中某些污染物含量在生物体之间沿着食物链逐级增高，使生物体内浓度超过环境中浓度。*污染物在环境中被富集的条件:环境化学物质易为各种生物体吸收进入生物体的环境化学物质较难分解和排泄在生物富集过程中多通过食物链进行污染物在生物体内富集和逐渐积累时，尚不会对该生物造成致命性的损害*三、环境与人的相互作用*剂量－效（反）应关系Dose-response(effect)relationship 剂量：进入机体的有害物质的数量。实际应用时常采用暴露剂量。 Dose-responserelationship:therelationshipbetweenthedoseandtheproportionofindividualsinanexposedgroupthatdemonstrateadefinedeffect.*Dose-effectrelationship Therelationshipbetweenthedoseandseverityofahealtheffectinanindividual(oratypicalpersoninthepopulation).*三种化合物的剂量－反应关系 有阈值化合物 无阈值化合物 必需微量元素 Jcurve* 暴露间隔时间影响 半减期影响 NOAEL作用时间与蓄积效应 物质在体内蓄积的量与其摄入量、生物半减期和暴露时间有密切关系。 暴露量大、生物半减期长、暴露时间长，在体内蓄积量大，易发生慢性中毒。 对于具体某毒物来说，暴露浓度相对稳定、生物半减期为一常数，这时是否发生慢性中毒就取决于暴露时间。作用时间与蓄积效应 功能蓄积(functionalaccumulation):功能受损的累加（体内毒物量未见增加，但对机体的功能损伤作用累加）。 耐受性（解毒酶活性的诱导、代谢与排泄加速）。健康效应谱和敏感人群 （一）健康效应谱（spectrumofhealtheffect）：指人群暴露于环境污染物时产生的不良反应在性质、程度和范围上所表现出的征象。它反映了环境污染引起的健康危害在人群中的分布情况。*生理反应的异常变动机体代偿状态生理反应正常范围内的变动患病死亡作用强度预防医生临床医生人群健康效应谱受影响人群的比例 预防医学工作一个很重要的任务就是发现代偿状态（临床前期-preclinicalphase）的早期敏感指标。 很多慢性疾病、传染病、地方病、职业病、公害病等在代偿状态时早期发现，对于预防这类疾病的发生非常重要。*人群易感性 易感人群vs高危人群 易受环境有害因素影响的人群，称为易感（敏感）人群susceptivegroup 高危（险）人群（highriskgroup）： 敏感人群和高暴露人群。 如吸烟者是肺癌的高危人群；交通警察是汽车废气和铅危害的高危人群。**影响易感性的原因 机体对环境有害因素的反应，与人的健康状况、生理机能状态，以及遗传因素（易感基因）等有关。 一般说来，老、弱、病、幼和特殊体质者对环境污染物较为敏感。 如1952年伦敦烟雾事件期间，年龄在45岁以上的居民死亡人数为平时的3倍，1岁以下婴儿死亡数比平时也增加了1倍，在4000名死亡者中，80％以上患有心脏或呼吸系统疾患*影响易感性的原因 遗传因素 敏感人群对环境污染物敏感性异常增高，最重要的原因是基因对毒物危害易感性高（环境易感基因）。 环境应答基因（environmentalresponsegene）:对环境因素的作用产生应答反应有关的基因。 如：先天性缺乏α1-抗胰蛋白酶的个体，对刺激性气体非常敏感，易造成肺的损伤； 红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD)缺陷者，对硝基苯类化合物及多种氧化物的损害异常敏感； 显性慢性乙酰化状态，在白种人和黑种人中约占60%,而在东方人中仅占10～20%，由于该类个体乙酰化作用慢而增加芳香胺化合物诱导的膀胱癌发生的危险度。*表2-2已知的易感基因多态性及其环境暴露相关疾病环境基因组简介： 1997年10月美国国家环境卫生科学研究所（NationalInstituteofEnvironmentHealthSciences，NIEHS）提出环境基因组计划（EnvironmentalGenomeProject，EGP），拟在美国人口中寻找环境相关疾病的遗传基因的多态性（genepolymorphisms）。收集、分析和确定200多个环境疾病易感基因。拟研究的环境相关疾病和缺陷有7类： 1癌症：肺癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌 2呼吸系统疾病：哮喘、纤维囊性肿 3退行性神经系统疾病：早老性痴呆、帕金森综合征、肌萎缩内侧硬化症 4发育紊乱：智力低下、注意力缺陷-多动症 5先天缺陷：口面裂 6生殖功能缺陷：不育、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟 7自身免疫疾病：全身性红斑狼疮、多发性硬化症提出的需鉴定的十类基因：①DNA修复基因 ②外源化合物代谢及解毒基因③激素代谢基因 ④信号转导基因⑤受体基因 ⑥免疫和炎症反应调节基因⑦参与氧化过程的基因 ⑧营养因素调节基因⑨细胞周期基因 ⑩细胞死亡控制基因WelcometotheNIEHSSNPsProgram TheNIEHSEnvironmentalGenomeProjectisamulti-disciplinary,collaborativeeffortfocusedonexaminingtherelationshipsbetweenenvironmentalexposures,inter-individualsequencevariationinhumangenesanddiseaseriskinU.S.populations.TheNIEHSSNPsProgramattheUniversityofWashington(UW)targetsthesystematicidentificationandgenotypingofsinglenucleotidepolymorphisms(SNPs)inenvironmentalresponsegenesandhasbeenexpandedgenome-wide,asdescribedbelow(Phase2).*WelcometotheNIEHSSNPsProgram Phase1-CandidateGeneResequencing(completed) Phase1oftheNIEHSSNPsprogramatUWfocusedonthetargetedresequencing(typicallyallpromotor,intronicandexonicregions)of647candidategenesinvolvedinapoptosis,cellcyclecontrol,DNArepair,drugmetabolism,oxidativestressandmanyothermedicallyandbiologicallyimportantpathways(seelinksunderPathwayImageMapsinthenavigationmenuontheleft).NIEHSSNPsareavailableinthenationaldatabaseresource,dbSNP.*WelcometotheNIEHSSNPsProgram Phase2-ExomeSequencing(inprogress) Togreatlyexpandthesetofvariantdatawithincandidategenesandacrosstheentiregenecodingregion,second-generationDNAsequencingtechnologyisbeingused.Phase2oftheNIEHSSNPsprogramatUWwillcomprehensivelyscanallgene-codingregions(i.e.,theexome)ontheNIEHSreferencepanelof95individualsfromdiverseU.S.populations(i.e.,EGP-Panel2).AllvariationdataareuploadedtotheNIEHSSNPsExomeVariantServer,fromwhichinvestigatorscanaccesssummarydataofallcodingvariationandtheuniquelyalignedreaddatawiththeabilitytointerrogateanypositionwithinanexon.*PolymorphismAnalysis ForPhase1,automatedDNAsequencingwasusedtoidentifyandgenotypeSNPsinhumancandidategenes(seePolyPhred).Candidategenesweresequencedtoidentifycommonsequencevariationforfunctionalanalysisandpopulation-basedstudies.Candidategeneswereformerlysequencedacrossapanelof90individualsrepresentativeoftheU.S.population(seeSamplePopulationDescriptionsPanel1).ForPhase1,asubsetofcandidategenesweresequencedacrossapanelof95individualsofknownethniticies(seeSamplePopulationDescriptionsPanel2).AllSNPshavebeenidentifiedusingonlyhighqualitysequencedata(Q>25)andeachSNPreportedfromtheNIEHSSNPsprogramhasbeenconfirmedinmultipleindividualsand/orinmultiplereactions.*PolymorphismAnalysis ForPhase2exomesequencing,allvariantsareidentifiedusingananalysispipelineconsistingofvariousqualitycontrolsandgenotypingsoftwarefromtheGenomeAnalysisToolKit(GATK).TheUnifiedGenotypersoftware(GATK)providesvariantidentification,qualitycontrolandfilteringtoarriveatafinalexomevariantdataset.Onlyvariantswithintheexometargetaregenotyped.Variantsandcoverageareanalyzed,andfinaldatasetsarestoredintheNIEHSExomeVariantServer.Panel2iscurrentlybeingusedforthePhase2exomesequencing.**环境因素的联合作用1.相加作用：多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和2+3=52.协同作用：多种化学物同时存在时的毒效应超过各化学物分别作用时毒效应的总和2+3=103.加强作用：一种化学物对某一器官或系统无毒作用，但与另一种化学物同时作用时使其毒作用增强0+2=104.拮抗作用：多种化学物同时存在时的毒效应小于各化学物分别作用时毒效应的总和。其机制可以是功能拮抗、化学拮抗、配置拮抗或受体拮抗2+3=4 任何一种化学物只要摄入足够大，进入途径异常，机体反应过强，都会对生物机体产生有害作用。 剂量是决定一种化学物毒性的最重要因素。环境流行病学**一般流行病学研究内容疾病在时间、地点、不同人群中是怎样分布的？什么因素是该病的主要致病因素？怎样控制该病的流行？为了回答上述问题，人们通常采用描述、分析或实验的方法，从不同人群的发病率或死亡率的差异，探讨致病的因素及防治效果。*环境流行病学 不仅研究疾病的分布规律，而且还更经常地研究疾病前的状态，即包括无异常（健康），微弱的功能改变、疾病的前期（亚临床状态）等各种健康状况，揭示环境污染的健康效应。 研究的暴露因素主要是理化因素。 已知暴露因素，研究其对健康的影响。 出现健康异常，追究引起异常的暴露因素。 研究的最终目的是为消除污染，改造环境，保护居民健康。* 环境暴露 健康效应 二者关系研究内容*暴露(Exposure)： 人体接触某一有害环境因素的过程。 某一个体接触了一定浓度的某种环境物质并达到一定的接触时间，该过程叫暴露。 包括先天、后天获得的因素以及社会经济等。*暴露分类： 外剂量(externaldose)； 广义：实际存在于环境中的有害因子的量； 狭义：外环境中的有害因子进入体内的量，即摄入量； 内剂量(internaldose); 进入体内的物质实际上被机体组织吸收的量。 生物有效剂量(biologicallyeffectivedose)。*暴露测量 调查 对受试者的理化测量 对环境的理化测量*健康效应测量 健康效应的多层次性和多类型性(健康效应谱) 选取适当的调查对象和健康效应指标（敏感和特异的指标），以出现轻微生理生化代谢改变的指标为评价依据。 健康效应测量的内容主要包括疾病率的测量及生化和生理功能测量。*健康效应测量 健康效应测量的对象1、高危人群可用小样本的特定人群;2、采用抽样调查的方法确定人群数量。一个困难的工作：对照人群*暴露与健康效应评价 以暴露与健康效应测量的结果，采用正确的流行病学和卫生统计学的方法进行分析，作出健康效应评价及暴露与健康效应关系的评价。 应注意克服混杂因素的影响混杂因素：当研究暴露于某一因素与病症的关系时，由于受到一个或多个既与病症有制约关系，又与暴露因素密切相关的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的因素与病症的联系，这些因素称为混杂因素。*生物标志（biomarker)生物标志：生物体内发生的与发病机制有关联的关键事件的指示物，是机体由于接触各种环境因子所引起的机体器官、细胞、亚细胞的生化、生理、免疫和遗传等可以测定的变化。暴露生物标志(biomarkerofexposure)效应生物标志(biomarkerofeffect)易感性生物标志(biomarkerofsusceptibility)**如何选择生物标志物（1）具有一定的敏感性，生物标志的敏感性应高于一般生物检测指标；（2）具备一定的特异性；（3）反应要有一定的稳定时间，同时要快速；（4）在分子和生化水平上的效应（效应生物标志物）与高级生物学水平上的效应（如生长、繁殖）联系在一起；（5）具有一定野外应用价值；（6）选取对受试生物损害较小的指标，技术易于掌握；（7）重复性和个体差异在可控范围。*生物标志物的应用1、暴露的精确测量；2、早期生物效应的显示；3、宿主易感性的判定；4、通过生物标志物的研究可以阐明各种污染物的作用机理，确定各种污染物与生物体之间已发生的相互作用；5、生物标志检检测是有毒污染物的监督和管理、环境质量的监测和评价的有效工具；6、生物标志物的检测还是风险评价的有效工具。*环境毒理学*研究内容和主要任务 对未知毒性效应的化合物或环境因素，研究其毒作用大小、蓄积性、作用的靶器官和组织等基本毒理学特征，以及对其致畸、致癌、致突变性作出评价； 对特定的环境污染物或因素，研究其剂量－反应关系，为卫生基准的制定及环境危险度评价提供依据； 毒作用机制研究，探索环境污染物或因素在机体反应中出现的特异、敏感的测试指标，即生物标志，为环境流行病学调查提供新的手段； 对已造成健康危害，并通过环境流行病学调查提出的可疑致病因素，建立动物模型予以证实，确定病因； 应用于环境生物监测。*环境化学物的体内过程*一、环境污染物的吸收1.消化道：水与食物中的有害物质 主要经小肠吸收，脂溶性物质较快 扩散方式为主，也可经载体 可在肠肝循环过程中反复被吸收 消化道内酶和菌群的生物转化 胃肠道内容物多少、排空时间、蠕动状况* 肺泡总表观面积大，壁薄，毛细血管丰富：吸收迅速，仅次于静脉注射 不经肝，直接进入大循环 进入部位越深，扩散面积越大，停留时间越长，机体的吸收量越大。肺泡/血液浓度(分压)差大，吸收快血/气分配系数大，易吸收入血颗粒大小、分散度、溶解度活动强度、肺通气量环境气象因素特点影响因素2.呼吸道：气体、蒸汽、气溶胶、颗粒物*3.皮肤吸收 一般而言，经皮肤吸收较为困难； 高脂溶性物质，如杀虫剂等。*其它 毒理学实验中有时采用腹腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒。*环境污染物在体内的分布（distribution)分布：环境污染物通过吸收后，随血液和淋巴液分散到全身各组织的过程 分布不均匀 器官或组织血流量大，灌注速率高，如肝脏 化学物与器官亲和力：90%铅盐沉积在骨骼 屏障作用(血脑、胎盘、血眼、血睾)：甲基汞易通过血脑和胎盘屏障南方医科大学公共卫生与热带医学学院环境卫生学系***（二）贮存（Storage） 一方面通过减少到达作用部位的毒物量，对急性中毒有保护作用；另一方面又为体内提供毒物来源，具有潜在危害。 靶部位：污染物在其贮存部位就是毒物直接作用部位，该部位称为靶部位，即靶组织或靶器官。如甲基汞积聚于脑，百草枯积聚于肺引起病变。 *贮存库有的部位化学物含量虽高，但未显示中毒效应。这些部位称为贮存库(Storagedepot)。如铅在骨骼积蓄，但主要损伤软组织。——血浆蛋白(白蛋白为主)是暂时贮存库——肝、肾、脂肪组织是多数污染物的贮存库蓄积——物质蓄积：进入机体的污染物或其代谢产物，不能完全排出而逐渐蓄积于体内——功能蓄积：毒物进入体内后，用现代检测技术不能发现其在体内有明显贮留，但由该物质引起的功能改变却逐渐累积，导致机体对该毒物的反应性增强*(三)环境污染物在体内的生物转化Biotransformation生物转化：进入机体的环境化学物，在生物体内经过一系列的生物化学变化并形成其衍生物的过程。其所形成的衍生物称为代谢物。南方医科大学公共卫生与热带医学学院环境卫生学系*** 生物转化主要在肝进行。 肾、胃、胃肠道、胎盘、皮肤等组织器官也有一定的生物转化能力。 肠道菌群在某些环境污染物的生物转化过程中起着重要的作用。 各组织器官的生物转化酶在细胞内主要分布于内质网（微粒体）或胞质中，在线粒体、细胞核以及溶酶体中的分布较少。* 生物转化主要包括氧化、还原、水解和结合四种反应类型。前三类统称为I相反应，结合称为II相反应。 通过I相反应，化学物分子上出现一个极性反应基团，可使其易溶于水，并可进行II相反应。*I相反应氧化反应： 细胞色素P450酶，是最重要的代谢酶。体内约80％的化学物代谢反应与其有关。 局限于微粒体内； 肝脏的P450活性非常高，其它脏器的活性仅为其1/5~1/30; 有许多分子类型； 氧化脂溶性底物；专一性极低。 黄素单加氧酶、前列腺素H合成酶、醇脱氢酶、醛脱氢酶…*第二阶段反应(II相反应)：结合反应II相结合反应（Conjugativereaction）II相反应生成易于从体内排泄的水溶性结合产物。是外源物与内源物结合的过程。结合反应主要在肝脏进行，其次是肾，在肺、脑、肠、脾中也可进行。* 生物活化作用(bioactivation)经过生物转化，环境污染物毒物增强如对硫磷，乐果；苯并(a)芘、芳香胺 生物解毒作用(detoxication)经过体内的转化，环境污染物毒性降低如大多数毒物*影响生物转化的因素 个体差异与基因多态性 代谢酶的抑制和诱导 营养状况 年龄、性别*(四)环境污染物的排泄 经肾随尿排出：主要途径污染物或其代谢物肾小球被动过滤肾小管解离、水溶性未解离、脂溶性被动扩散尿重吸收入血不易排除南方医科大学公共卫生与热带医学学院环境卫生学系*** 经肝、胆通过肠道随粪便排出肝脏生物转化代谢物肝细胞胆汁肠道随粪排出肠肝循环脂溶性高* 经呼吸道排出气态或挥发性物质(CO、SO2、HS、C4H6)可经肺呼出以下因素可加速排出——血中溶解度低——肺泡分压小：移至空气新鲜环境——肺通气量大* 其他毛发、唾液、乳汁、月经生物监测指标(生物标记物)血液、尿液、呼出气、毛发及脂肪组织等生物样品中某些化学物或其代谢产物的含量，可作为评价体内该化学物量的生物检测指标。南方医科大学公共卫生与热带医学学院环境卫生学系周宏伟ehscourse@gmail.com*小节 环境的不同理解 生态与健康 环境污染物作用于机体的一般特征 环境流行病学与环境毒理学南方医科大学公共卫生与热带医学学院环境卫生学系周宏伟ehscourse@gmail.com*谢谢南方医科大学公共卫生与热带医学学院环境卫生学系**南方医科大学公共卫生与热带医学学院环境卫生学系**南方医科大学公共卫生与热带医学学院环境卫生学系**