阿莫西林分散片的研究

阿莫西林分散片的研究 摘 要 阿莫西林作为广谱抗生素，已成为临床上应用最广泛的基础 抗感染用药。其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂等等。其中将阿莫西 林胶囊归为为国家基本医疗保险药品目录中的甲类目录。然而近 年来由于不良反应、市场竞争和耐药性等几个方面，其市场的火 爆与走红即将成为过去。因此我们应顺应市场，注重开发新产品， 新剂型、新用途。本文对阿莫西林分散片制备和开发进行了研究， 旨在实现一套经济、合理、产品质量稳定的阿莫西林分散片的制 备工艺。 关键词 阿莫西林胶囊;新剂型;分散片;制备工艺 Abstract As a broad-spectrum antibiotic, Amoxicillin has became the most widely used fundamental medicine used to anti-infection clinically. The preparations of Amoxicillin contain capsules, troches, granules and the like. Amoxicillin Capsules were classified as the first class in the The National Basic Medical Insurance Drug Catalogue. However, Because of the adverse drug reactions and the market competitions and Drug-fast and other reasons in recent years, it’s popularity Will soon be a thing of the past. So we are supposed to comply with the mark, focusing on the 2 development of new productions, preparations and applications. We did our research on the manufacturing and the developing of Amoxicillin dispersible tablet, aiming to realize a preparation technology which is economic and practical and reasonable. The quality of the productions of Amoxicillin dispersible tablet is Efficacy and stable. Key word Amoxicillin Capsules; new preparations; dispersible tablet; preparation technology 3 目 录 1 引言 ............................................................................................................................. 5 2 药物简介 ...................................................................................................................... 5 3 阿莫西林的药理作用..................................................................................................... 6 3.1 药效学 ................................................................................................................ 6 3.2 药动学 ................................................................................................................ 6 4 阿莫西林的临床应用..................................................................................................... 75 处方分析 ...................................................................................................................... 8 5.1 药物分析 ............................................................................................................ 8 5.2 辅料分析 ............................................................................................................ 8 6 剂型依据 ...................................................................................................................... 8 7 剂型理由及制备方法..................................................................................................... 9 7.1 剂型理由 ............................................................................................................ 9 7.2 制备方法 ............................................................................................................ 9 7.3 制备路线 .......................................................................................................... 10 8 质量控制与统计分析................................................................................................... 10 8.1 临床试验的质量控制 ......................................................................................... 10 8.2 试验数据的统计分析 ..........................................................................................11 8.2.1 统计分析人群 ...........................................................................................11 8.2.2 统计分析指标 ...........................................................................................11 8.2.3 统计分析方法 .......................................................................................... 129 药品的市场分析.......................................................................................................... 13 4 1 引言 青霉素的问世可谓是20世纪医学发展中的一个里程碑，使过去曾是致命的疾病得到了有效治疗，拯救了数以千万计的生命。半合成青霉素市场中具有一定份额的品种主要是氨苄西林、阿莫西林、美洛西林、阿洛西林、氯唑西林、哌拉西林六大品种，由于阿莫西林口服吸收良好，因此在全球的产销量稳步增长，WHO推荐其作为首选β-内酰胺类口服抗生素，已成为抗生素品种中最引人注目、发展最快的 [1]品种之一。然而长期以来，由于临床抗生素不合理应用，导致细菌为适应生存，形成了自我保护的防御体系，它们通过结构、生理、生化的变化，产生耐药酶，来破坏抗生素的分子结构，从而使抗生素失活或失效。尤其严重的是它们还可通过染色体或质粒而传代、转移、 [2]传播和扩散，对人类的健康形成了严重的威胁。因此我们必须注重开发新产品，新剂型、新用途以满足市场需要，继续发展阿莫西林。 2 药物简介 阿莫西林又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂等等。青霉素过敏及青霉素皮肤试验阳性患者禁用。阿莫西林适用于敏感细菌(不产β-内酰胺酶菌株)所致的下列感染:耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染、泌尿生殖道感染、皮肤软组织感染、急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。而阿莫 5 西林胶囊是为了增加阿莫西林的溶出度，加入羧甲基淀粉钠制得的， [3]其溶出度较原药明显提高。然而阿莫西林胶囊具有引湿性，对高温 [4]不稳定，因此保存较不方便。另外阿莫西林的含量测定目前也未出现较精确的方法，因此为一些厂家的制造过程带来不便。 3 阿莫西林的药理作用 3.1 药效学 阿莫西林穿透细胞壁的能力强，能抑制细菌细胞膜的合成，使细菌迅速成为球形体而破裂溶解，故对多种细菌的杀菌作用较氨苄西林迅速而强，但对志贺氏菌属的作用较弱。细菌对阿莫西林有完全的交叉耐药性。口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体最终因细胞壁损失水分不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌等需氧革兰氏阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺旋杆菌具有良好的抗菌活性。血液透析能清除部分药物，但腹膜透析无清 [5]除本品的作用。 3.2 药动学 阿莫西林在胃酸中较稳定，内服后约有74-92,被吸收。食物能降低其吸收速率，但不影响吸收量。同等剂量内服后阿莫西林的血清 6 浓度一般比氨苄西林大1.5-3倍。本品在肝、肺、前列腺、肌肉、胆汁和腹水、胸水、关节液等组织和体液中广泛分布，主要通过肾小管排泄，在尿中排泄。药物相互作用:阿莫西林溶液与庆大霉素、林可霉素、维生素B族和维生素C等药物有配伍禁忌:对产β-内酰细菌的抗菌活性可被克拉维酸增强。口服0.25g和0.5g后血药峰浓度(Cmax)分别为3.5~5.0ml/L和5.5~7.5mg/L，达峰时间为1~2小时。阿莫西林的蛋白结合率为17,~20,。阿莫西林血清除半衰期(t1/2β)为1~1.3小时，服药后约24,~33,的给药量在肝脏代谢，6小时内45,~68,给药量以原形药自尿中排除，尚有部分药物经胆道排泄， [6]严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。 4 阿莫西林的临床应用 阿莫西林抗菌谱和对绝大多数细菌的体外抗菌作用基本与氨芐青霉素相同。但对肠球菌和沙门氏菌的作用较后者强2倍，另外，体外杀菌实验和感染动物保护实验显示，阿莫西林对多种细菌的杀菌作用较氨芐迅速而强。临床应用阿莫西林胶囊治疗各种感染的痊愈率或显效率达90%以上。对溶血性链球菌、肺炎球菌、不产青霉素酶金黄葡萄球菌或流感杆菌所致的咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎、肺炎的治愈率为80%-94%。本品治疗慢性支气管炎的疗效优于氨芐青霉素。无并发症的淋病，经过本品单次口服3g的治愈率达97%。阿莫西林对皮肤和软组织感染的治愈率可达96%。以本品和庆大霉素合用治疗心脏内膜炎治愈者也有报告。临床上也用于治疗对链霉素耐药的伤寒杆菌菌属引起的伤寒，或因骨髓抑制而不能使用氯霉 7 素的病人。另外阿莫西林与其他一些药物的联合用药可提高其耐药性 [7]等并用于治疗其他疾病。 5 处方分析 5.1 药物分析 阿莫西林(0.25g/颗):阿莫西林是阿莫西林胶囊的主要成分，其通用的合成方法是在6-BA的6位上引入侧链。经过一系列缩合、 [8,9]水解、结晶、干燥得阿莫西林。作为广谱抗生素。 5.2 辅料分析 硬脂酸镁(0.0075g/颗):主要用作胶囊剂的润滑剂、助流剂、 [10]抗粘剂。羧甲基淀粉钠(0.01g/颗):增加阿莫西林溶出度。 6 剂型依据 将药物用于临床使用时，不能直接使用原料药，必须制备成具有一定形状和性质的剂型，以充分发挥药效、减少毒副作用、便于使用与保存等。药物剂型(dosage form)是适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，简称剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等。根据药物的使用目的和药物的性质不同，可制备适宜的不同剂型;不同剂型的给药方式不同，其结果药物在体内的行为也不同。剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面:(1)药物的理化性质和生物学特性。药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。对一些稳定性差，适宜在固态下贮藏的药物(如某些头孢类抗生素)，在溶液状态下易 8 降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。对存在明显肝脏首过效应的药物，可考虑制成非口服给药途径的制剂。(2)临床治疗的需要。剂型的选择要考虑临床治疗的需要。例如用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型;心律失常抢救用药宜选择，静脉推注的注射剂;控制哮喘急性发作，宜选择吸入剂。(3)临床用药的顺应性。临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，减小波动系数，平稳血药浓度，降低毒副作用，提高患者的顺应性。对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优点。(4)制剂工业化生产的可行性及生产成本。一些抗菌药物在剂型选择时应考虑到尽量减少耐药菌的产 [11]生，延长药物临床应用周期。 7 剂型理由及制备方法 7.1 剂型理由 目前该药品使用胶囊剂居多，但由于胶囊剂达到最大效率的时间较长，而且存在服用不便，容易漏服，忘服的现象。分散片具有服用方便，吸收快，生物利用率高,不良反应少,具有良好的临床应用前景[12]。因此此节将分析阿莫西林胶囊转变为易于吸收的分散片，相信对市场销售和药剂作用都大有提升。 7.2 制备方法 主料处方 阿莫西林原料药600g，微粉硅胶40g，淀粉87g。空白处方:微粉硅胶40g，甘露醇120g，MCC105g，淀粉80g，什锦香 9 精0.1%。外加辅料:硬脂酸镁0.5%，阿司帕坦0.5%，微粉硅胶0.9%。将甘露醇粉碎过80目筛，淀粉过80目筛，阿司帕坦、硬脂酸镁分别过60目筛，备用。按处方量称取阿莫西林原料和辅料，用20%乙醇水溶液作为黏合剂，采用湿法制粒分别制备主料颗粒和空白颗粒。其 oo中主料颗粒26目筛制粒，用沸腾制粒机35C~40C烘干20~30min， oo空白颗粒40目筛制粒，用沸腾制粒机40C~45C烘干40~50min。按处方量称取外加辅料，与主料颗粒，空白颗粒混匀压片，每片含阿莫 [13-15]西林0.25g。 7.3 制备路线 8 质量控制与统计分析 8.1 临床试验的质量控制 设置专门的临床监察员定期对研究医院进行现场监查访问，以保证研究中所有内容都得到严格的遵守和填写研究资料的正确。同时，研究者应按病例报告表填写要求，如实、详细、认真各项内容，确保病例报告表内容真实可靠。临床试验中所有的观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据。在临床试验和数据处理阶段均有相应的数据管理措施。针对可能发生的脱落，积极采取措施，控制病例脱落率在20%以内。 10 8.2 试验数据的统计分析 8.2.1 统计分析人群 全分析集(FAS):针对所有经随机化分组，分配了随机号的全部病例，但不包括剔除病例。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果，对主要指标疗效进行意向性分析(ITT)。 符合方案集(PPS):包括符合下面三个条件者:有效的基线值;符合方案,不违背方案中的的入选排除,完成全部评估;依从性良好(80%,120%之间)。 安全数据集(SS):至少接受一次治疗，且有至少一次安全性评价记录的受试者。 8.2.2 统计分析指标 人口学资料和一般情况:年龄、性别、身高、体重、血压、脉搏、现病史、治疗史、其他疾病史。 基线情况:体温;入院日期;甲型禽流感病毒核酸检测结果;患者自觉症状(流感样症状)评价。 服药依从性:研究者在受试者每次随访时记录药物发放与回收的数量以评估治疗依从性，依次分为依从性良好、依从性基本良好和依从性差。计算公式,(实际用量,用量)×100%。 疗效指标:退热时间:体温降至37.3以下，且在24h内无反复;核酸阴转时间:发病至核酸第一次转阴时间住院时间;《甲型禽流感确诊病例出院标准》流感样症状缓解时间。 11 安全性指标:评价下列实验室指标:血脂、血生化、电解质、心电图、尿常规、大便常规、血常规和不良事件。 8.2.3 统计分析方法 1、描述性统计 1?是否符合正态分布，不符合时修改统计方法或进行数据转换。 2?有无离群值，进行统计和专业的分析，决定取舍。 3?描述性统计分析，指均数、标准差、最大值、最小值、发生率、可信区间、发生频数等。 4?治疗后有临床意义的异常值列详表。 5?不良事件均详细列表，并说明是否为不良反应，同时计算不良反应率。 6?合并用药等详细列表。 2、推断性统计 1?P值:统计学计算时，给出具体P值。P?0.05表示有统计学意义。 2?计量资料:采用t检验，方差不齐时用t检验替代t检验，同组前后比较采用配对t检验。 3?计数资料:采用卡方法、校正卡方检验、Fisher精确检验等。 4?等级资料:采用CMH法。 5?多中心分析:计数资料采用CMH法分析;计量资料则用方差分析。 12 6?PP分析和ITT分析:对用药后综合评价指标、主要疗效指标，同时进行PP分析和ITT分析。 7?脱落分析:两组总脱落率和由于不良事件而脱落率的比较将采用χ2检验。 8?基础值的均衡性分析:采用方差分析或χ2检验来比较人口学资料和其它基础值指标，以衡量两组均衡性如何。 9?有效性分析:主要疗效指标分析采用协方差分析模型，以基线值为协变量，考虑中心效应，比较两个组别。 10?安全性分析:安全性和耐受性评价由不良反应和实验室数据的变化构成，对不良事件进行统计描述，列出发生事件、持续事件、严重程度，和药物的关系及其转归。使用χ2或Fisher确切概率法比较 [16]两组的不良反应发生率。实验室数据的变化采用统计描述方法。 9 药品的市场分析 阿莫西林为青霉素类抗菌素，一直领跑抗生素市场，目前，阿莫西林全球产量约为5000吨，我国也約1000吨/年。一般这么多的阿莫西林目前只制成普通制剂，目前市场上耶以胶囊剂居多，其一可能因为分散片现在的制备方法不成熟导致副作用出现，其二可能由于制备技术上仍有欠缺。如能与其他药物结合开发成改良的阿莫西林分散片，不仅疗效好，经济利益大。相信阿莫西林分散片会在处方上进一 [17,18]步革新，在市场上开辟一番新天地。 13 参考文献: [1] McCormick M H，McGuire J M,Pittenger G E,et al.Vancomycin，a new antibiotic.I.Chemical and biologic propertics[J].Antibiot Annu，1995,3:606-611. 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