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] 鼻用皮质类固醇激素的药理及其临床应用进展
鼻用皮质类固醇激素的药理及其临床应用
进展
鼻用皮质类固醇激素的药理及其临床应用进展
魏欣,董占军,吴茵(河北省人民医院,石家庄市050051)
中图分类号R977.1文献标识码A文章编号1001—0408(2008)29—2302—03
20世纪50年代,丹麦变态反应学者NielsMygind将鼻用
皮质类固醇激素(1ntranasalsteroids,INS)应用于临床.经过
30余年的研究,INS在临床中得到广泛发展,成为治疗变应性
鼻炎的一线药物,并且广泛应用于治疗急慢性鼻炎,急慢性鼻
窦炎,鼻息肉和嗅觉障碍等鼻科疾病以及呼吸道高反应性,哮
喘和儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的鼻部用药等.目
前,临床上常用的INS主要包括二丙酸倍氯米松(Beclometha—
sonedipropionate,BDP),曲安奈德(Triamcinoloneaceto-
nide,TAA),氟尼缩松(Flunisolide,FLU),布地奈德(Budes—
onide,BUD),丙酸氟替卡松(Fluticasonepropionate,FP)和糠
酸莫米松(Mometasonefuroate,MF)等.本文着重就其药理与
临床应用进展综述如下.
lINS的药理
1.1药理作用
1.1.1抗炎抗水肿作用l:INS通过减轻肥大细胞和嗜酸性
粒细胞对鼻黏膜上皮的浸润,影响花生四烯酸的代谢,减少炎
症介质的生成和释放,抑制细胞因子的效应,减轻炎症性鼻黏
膜的水肿和血管扩张,增加抗炎基因的转录和减少炎性基因的
转录,发挥直接的抗炎作用.
1.12对鼻黏膜中自细胞介素(Interleukin,IL)的作用:
IL一5对鼻息肉组织中炎性细胞嗜酸性粒细胞浸润可能起关
键作用.张罗等认为应用INS治疗鼻息肉,IL一5信使核糖
核酸(mRNA)阳性细胞数量也呈下降的趋势,可能为INS对
组织中IL一5mRNA表达产生抑制作用,进而对鼻息肉组织
中嗜l睃胜粒细胞的生物学活性产生影响.
1.2药动学
1.2.1肝脏首关代谢灭活率:不同INS在肝脏首关代谢灭活
率存在一定差异,从理论上肝脏首关代谢灭活率越高的药物,
其全身生物利用度应越低,药物发生全身性副作用的可能性也
会越小.但事实上肝脏首关代谢灭活率并不是决定全身生物利
用度的唯一因素,从鼻腔局部吸收的药物所占给药量的比例虽
小(约30%),但因没有首关代游却成为体循环中INS的主要
来源,其对于全身生物利用度的重要性反倒超过了从胃肠道吸
收的药物.
1.2.2脂溶性】:脂溶性是决定药物局部吸收程度的重要指
标之一.通常脂溶性高的INS,更易被鼻黏膜吸收,从而更长时
间地在鼻腔局部滞留,并进入靶细胞与糖皮质类激素(GS)受
体结合而发挥其药理学作用.INS脂溶性由高到低依次为:
MF>FP>BUD>T从>FLU【4】.脂溶性过高或过低的药物
均不易被吸收,亲脂性的不同是造成INS药动学特性差异的
主要原因.高亲脂性INS如FP,MF具有受体亲和力大,鼻黏
膜滞留时间长,首关代谢率高,生物利用度低,咽部药量较多,
起效较慢,体内分布广泛,半衰期长,反复用药后全身效应较强
等特点.低亲脂性INS如BUD,TAA则具有喷鼻容量小,透过
鼻黏液层快,鼻纤毛清除率低,起效较快,分布小,半衰期短,
全身活性低的特点.但药物自身的特性也可能弥补其低亲脂
性的一些缺点,例如BUD因有特异的局部酯化反应】,使得
BUD在保有低亲脂性INS的特点(如起效较快)的同时,又
兼有了高亲脂性INS的药理学优点(如药效持久,给药次数
减少,治疗依从性提高)】.最佳药物脂溶性可提高药物与受体
的亲和力,增加药物的肝脏首关代谢灭活率,并延长药物在局
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中国药房2008年第l9卷第29期
部组织中的作用时间.然而,目前尚不清楚药物的最佳脂溶性
指标.药物脂溶性的水平亦影响药物的分布容积.INS的分
布容积与其脂溶性大小成正比.高脂溶性INS与组织细胞(含
脂溶性成分)亲和力高,分布容积大,而血中浓度低;低脂溶性
INS相对亲水,在水性的血液中浓度较高,而组织中浓度较低,
分布容积小.故脂溶性高的药物主要分布于组织中而不是溶解
在血浆中lo
1.2.3生物利用度:生物利用度是决定INS安全性的关键指
标,它取决于经过肝脏首关代谢后,仍要具备药理活性的残余
药物和经鼻腔黏膜吸收进入血液循环避开了肝脏代谢的药
物.鼻内给药后,进人体循环的INS来自两部分:一部分约
30%是在鼻部通过毛细血管直接吸收的INS发挥药理学作
用,并经鼻腔静脉系统吸收进入血液循环;另一部分约70%是
被鼻纤毛清除,吞咽后经胃肠道吸收的INS进入血液循环.前
者所占给药量的比例虽小(约30%),但因没有首关代谢,却是
体循环中INS的主要来源.二者吸收量上差别不大,这主要因
为第2部分INS的肝脏首关代谢率更高(99%),因此其较高的
鼻纤毛清除率虽然增加了吞咽进入肠道的药量,却不会增加总
吸收药量,反而还减少从鼻部毛细血管直接吸收入血液的药量,
其生物利用度较低.因此,肝脏首关代谢率对药物全身胜不良反
应的意义重大.研究表明,第1代与第2代的鼻用皮质类固醇
相比,有明显较低的生物利用度.常用的几种INS给药后的全
身生物利用度如下:BUD102%,FIU49%,FP1.8%,MF<
0.1%l,.
1.2.4效价强度:常用麦肯齐(Mackenzie)血管收缩法评价
INS效价强度,用这种
确定了FP和MF比其他INS抑制
细胞因子释放作用更强.该法可用于抗炎作用的测量1o目前
评价INS药物效价强度的最佳指标就是不同INS与GS受体
的亲和力叫.受体亲和力也与INS的亲脂性呈正相关:高亲脂
性INS>低亲脂性INS.已经确定受体亲和力作用强弱次序
为:MF>FP>BUD>TAA>地塞米松.受体亲和力高的药物
可用较小剂量产生与受体亲和力低的药物相同强度的药效.但
在INS,受体亲和力与疗效的关系并不如此简单.首先,提高
INS的受体亲和力在局部抗炎活性增强的同时,全身不良反应
的风险也随之增加.其次,受体亲和力一般通过体外试验方法
测定,其结果与体外药效强度较一致,而与整体情况下的药效
强度则存有差距.如前所述,体外试验时药物多是持续与效应
细胞接触,药物浓度始终不变,此时亲和力与药效强度是高度
相关的.但在整体用药情况下,药物与效应细胞只在一段时间
接触,局部药物浓度随着药物的消除逐渐降低,因此药效强度除
与亲和力有关以外,还与药物在局部的滞留时间密切相关….
临床试验证明:受体亲和力较低,但局部滞留更持久的BUD喷
鼻,治疗变应性鼻炎的效果与受体亲和力更高的MF喷鼻疗
效相同.其他体外评价药物效价的指标包括:药物对IgE诱导
的嗜碱性粒细胞释放组胺的抑制作用以及药物对IL一25诱
导的嗜酸性粒细胞活性的抑制作用,对细胞因子释放的抑制作
用.值得注意的是,药物体外试验结果并不能完全代表药物
在体内的作用状况【4,1.
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2INS的临床应用
INS在临床上的广泛应用,是由于它具有强大的抗炎抗
水肿效能,减少炎症细胞数量,降低炎症反应水平,此外,还可
降低炎性细胞的活化程度,从而减轻过敏反应.基于以上的
特性,目前INS主要用于以下几方面疾病的治疗.
2.1变应性鼻炎
INS被认为是目前治疗变应性鼻炎最有效的药物”.其
作用机制主要是发挥药物的抗炎作用.INS对参与变态反应的
多种细胞有直接抑制作用,可有效地减少鼻黏膜中肥大细胞,
嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞的数量,从而降低炎
症反应水平和程度.此外,INS还可降低这些炎性细胞的活化
程度,减轻过敏反应.INS在缓解变应性鼻炎喷嚏和鼻部总体
症状方面优于口服抗组胺药.目前广泛应用于常年性变应性鼻
炎,季节变应性鼻炎,血管运动性鼻炎的治疗.
2.2慢性鼻炎
长期以来,慢性鼻炎的治疗通常是针对鼻塞的症状,单纯
地使用血管收缩剂,短时间内改善鼻塞的症状,对随之而来的
血管扩张和依赖性的问
,则没有适当的解决
,更未考虑
到对其他症状例如鼻分泌物增多,后鼻滴漏等的改善.INS的
出现,使这个问题的解决成为了可能.慢性鼻炎应用INS的主
要目的是通过治疗达到消除组织间隙水肿和病理性分泌.因
此,用药时间相对较长,且不会象治疗变应性鼻炎那样出现立
竿见影的效果.推荐剂量是200/lg?d-17至少持续3个月,然
后改为减量维持100g?d一,持续1,3个月左右,视具体情
况停药.如果经连续6个月的持续性治疗没有明显的效果,则
可以考虑物理或外科方法等.
2.3鼻窦炎
鼻窦炎的主要特征是炎症和水肿,目前用抗生素加局部类
固醇激素联合用药治疗鼻窦炎,比单纯使用抗生素疗程明显缩
短.研究发现,用阿莫西林/克拉维酸钾治疗鼻窦炎加用MF鼻
喷雾剂辅助治疗后,症状明显减轻.用药21d后,鼻窦和鼻道的
影像改善明显,产生了鼻窦和鼻道结构正常化趋势.近来已有报
道用FP和MF作为辅助治疗方法治疗鼻窦炎的效果,MF400
g,bid与安慰剂比较明显减轻了鼻窦炎的症状(P<0.05);亦
有用BUD100/lg,bid治疗鼻窦炎患儿,这项研究评价支持了
INS治疗急性鼻窦炎有直接的效果而不是通过改善鼻炎症状
得到的间接影响这一理论.但应该注意的是,局部类固醇激
素治疗鼻窦炎,疗程要够.急性鼻窦炎的治疗最短时间为病程
加1个月;对复发性急性鼻窦炎应为3个月(2ootlg?d)加
最低炎症持续状态时期的减量(100Pg?d-9继续应用3个
月;对慢性鼻窦炎和经鼻内镜鼻窦手术后的治疗至少应该维持
在6个月以上,再根据具体情况持续使用或者减量.’
2.4鼻息肉
鼻息肉是多种因素作用下的鼻黏膜慢性炎性病变,其中以
病变组织中嗜酸性粒细胞浸润增多为病理特征鼻息肉居多,约
占80%,90~/6.IL一5对嗜酸性粒细胞的活化,趋化和抗凋亡
具有重要作用.IL一5是鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞病理学机
制中的关键蛋白之一[13]o张罗等认为,应用INS后鼻息肉中
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I1,5mRNA阳性细胞数量呈下降趋势,表明INS可对组织
中IL一5mRNA表达产生抑制作用.Nishioka等[14对52例坚
持局部应用激素及74例没有应用激素的鼻息肉患者在内窥镜
鼻窦手术后观察,发现使用激素治疗的患者明显缩短了术腔愈
合的时间.INS在鼻腔内发挥强力抗炎作用,能增强内皮细胞,
平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性,抑制免疫反应和降低抗体形
成,从而使组胺等过敏活性物质的释放减少和活性降低,控制
囊泡,肉芽或息肉生长.认为局部应用激素可防止鼻息肉复
发.
2.5鼻内窥镜手术前,后的应用
近l0余年来,慢性鼻窦炎,鼻息肉的鼻内窥镜手术治疗在
临床上得到推广.研究发现,鼻内窥镜的围手术期术前,后全身
和局部应用INS对提高手术疗效有重要作用.术前应用INS
可明显减少鼻腔分泌物渗出,减轻鼻腔黏膜的充血水肿,减少
术中的出血和损伤,有利于鼻内窥镜手术的顺利完成.术后术
腔创面修复期全程应用INS可有效抑制囊泡,肉芽,小息肉生
长,促进黏膜再生和术腔上皮化,预防粘连及息肉复发,从而
提高手术疗效.通常情况下,INS一直应用到鼻内窥镜术后的
3-6个月.田省霞等.内窥镜术后应用INS6--12个月,总
有效率达97.6%,临床效果肯定,无不良反应,且局部给药量
少,减轻了全身应用INS造成的副作用,不产生中枢抑制作
用,未造成反跳性鼻黏膜充血,可以作为鼻内窥镜术后的辅助
治疗.鼻内窥镜术后鼻腔黏膜的创伤愈合需要10,14周,在这
个过程中,术腔的黏膜会相继出现水肿,结痂,囊泡增生,肉芽
生长,纤维组织增生等过程,只有经过恰当的局部处理和药物
治疗才能最终使术腔k皮化而愈合.INS是此环节必不可少的
辅助治疗之一.:
2.6在其他方面的应用
鼻内吸入皮质类固醇激素可明显改善气道高反应性和哮
喘症状.研究表明,鼻内吸入FP可使血液及鼻腔灌洗液中的
嗜酸性粒细胞减少,同时明显降低哮喘患者对乙酰胆碱的气道
高反应性;亦有研究表明,鼻内吸入皮质类固醇激素可降低哮
喘的急症就诊率和住院率”.用鼻腔喷雾剂FP治疗由扁桃
体,腺样体肥大引起的儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合
征,发现鼻用FP减少了儿童阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸困难
的发生次数,说明INS的应用对于减轻了儿童阻塞性睡眠呼
吸暂停低通气综合征是有益的”.
3结语
由于INS具有强大的抗炎,抗水肿作用,且在临床上疗效
肯定,安全性高,已愈来愈广泛应用于变应性鼻炎,慢性鼻炎,
鼻窦炎,鼻息肉等疾病的治疗,鼻内窥镜手术围手术期的处理
以及其他有关方面等,并正逐步改变传统鼻部炎症疾病的治疗
方式,成为一线的常规药物.相信随着对其药理作用及其应用
研究的不断深入,INS在临床中的用途将更加广泛.
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