[doc] 综合评分法优化银杏叶分散片处方
综合评分法优化银杏叶分散片处方
第l2卷第2期
2006年2月
中国实验方剂学杂志
ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae
Vo1.12,No.2
Feb.2006
综合评分法优化银杏叶分散片处方
胡容峰,朱家壁,彭代银,汤继辉
(1.中国药科大学药剂研究所,江苏南京210009;2,安徽中医学院药剂教研室,安徽合肥230038)
[摘要]目的:优化银杏叶分散片处方,制备中药口服固体速释制剂.方法:以颗粒的流动性,片剂的崩解时间,片剂的硬
度和片剂中有效成分的溶出速度为指标,采用正交
综合评分法优化干法制粒制备银杏叶分散片的处方和制备工艺.结
果:优化所得处方为微晶纤维素40%,羧甲基淀粉钠10%,糊精约15%.以此处方制备的银杏叶分散片在崩解时间不超过
3min,硬度为4.9KG,有效成分的溶出速度参数为3.4min.结论:优化所得处方合理稳定,银杏叶分散片具有明显的速释特
征.
[关键词】银杏叶分散片;正交设计;制备工艺
[中图分类号】R283.6[文献标识码】B[文章编号】
1005.9903(2006)02.0007.04
OptimizationofFormulationofGinkgobilobaImmediateReleaseTablet
HURong-feng,ZHUJia-bi’,PENGDai-yin,TANGJi-hui
(1.InstituteofPharmaceutics,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China;
2.DepartmentofPharmaceutics,AnhuiCollegeofTraditionalChineseMedicine,Hefei230038,China)
【AbstractJObjective:TooptimizetheformulationoftheGinkgobilobaimmediatereleasetablet.Method:The
immediatereleasetabletwaspreparedbyusingdrygranules.Theformulationandpreparationtechnologywasoptimizedby
usingorthogonaldesignwhichtooktheflowpropertyofgranules,thehardness,thedisintegratingtimeandthedissolution
rateofthetabletasindices.Result:Theoptimizedformulationcontained40%mieroerystallinecellulose,10%sodium
carboxymethylstarchand15%dextrin,Thehardness,thedisintegratingtimeand0ofthetabletwere4.9KG,3minand
3.4minrespectively.Conclusion:Itissuccessfultoprepareimmediatereleasetablet.Theoptimizedformulationis
rationalandstable,thetabletcouldbereleasedquickly.
1Keywords]Ginkgobilobaimmediatereleasetablet;orthogonaldesignproc
ess;preparetiontechnology
固体制剂在药物制剂中所占的比例超过80%,
而中药口服固体制剂普遍存在崩解溶出差,起效慢,
生物利用度低,服用剂量大等缺点,因此,研制开发
起效快,生物利用度高,服用方便的中药口服固体速
释制剂将成为中药制剂的主要发展方向之一.目
前,制备口服固体速释制剂的方法有改良压片法,冷
冻干燥法,喷雾干燥法,固体分散技术,微粒载体技
术等r】J.银杏叶分散片是我们研制的新中药制
[收稿日期]2005一O1.20
[通讯作者]胡容峰,Tel:(0551)5169060;Fax:5169061.E.mall
rongfenghu2003@hotmail.conl
剂,主要用于心肌缺血引起的心绞痛,心肌梗塞等
症J.根据适应症的要求与处方中药物的特点,
决定采用干法制粒后压片的方法制各其口服固体速
溶片.本文采用正交设计综合评分法优化了片剂的
处方与制备工艺.
1仪器与材料
WK微型摇摆式颗粒机(江苏泰兴制药机械二
厂);ZP17旋转式压片机(上海天和机械厂);PYCA
型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂);ZBS6智能崩
解试验仪(天津大学无线电厂);UV260紫外分光光
度计(日本Shimadzu公司);槲皮素,山柰素,异鼠李
素(中国药品生物制品检定所),甲醇为色谱纯(山东
?1’
第12卷第2期
2006年2月
中困实验方剂学杂志
ChineseJournalofExperimentalTraditionalMedicalFormulae
Vo】.12.No.2
Feb..2OO6
禹王实业总公司),磷酸等均为分析纯.
2方法与结果
经过预试验比较,选用干法制粒制备含药颗粒,
既可避免湿法制粒的加热干燥过程,又能使药物与
辅料粉末混合均匀,保证药物含量的均匀度.
2.1片剂的制备取药物细粉和辅料,混合均匀,
以滚压法制成薄片,于颗粒机中过18,22目筛,制
成千颗粒,加入1%硬脂酸镁,混合均匀,压片,片重
约为0.2g,即得.
2.2辅料筛选预试验选择合适的辅料是制备理
想的片剂的关键环节,根据干压法制粒的特点和药
物的性质,对辅料进行考察筛选.先后对淀粉,预凝
胶淀粉,糊精,糖粉,乳糖,微晶纤维素,羟丙纤维素,
羧甲基淀粉钠,交联聚乙烯吡咯烷酮,微粉硅胶等多
种药用辅料的不同配比进行制粒和压片,以颗粒的
流动性和可压性,片剂的崩解时间和硬度,片重差异
等为指标,对结果进行比较和分析.根据试验结果,
选择糊精,微晶纤维素(MCC),低取代羟丙基纤维素
(LHPC)和羧甲基淀粉钠(CMSNa)交联聚乙烯吡咯
烷酮(PVPP),作为片剂干法制粒的辅料.
2.3正交试验优化辅料配比为进一步确定各种
辅料的比例,采用正交设计优化微晶纤维素,低取代
羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠在片剂中的最佳用
量.在固定片重和药物含量的情况下,通过改变糊
精的用量来调节片重,使之达到规定要求.根据预
试验结果,三因素的考察水平见表1,正交试验设计
见表2.
2.3.1考察指标的测定采用多指标综合评分法
对试验结果进行判断.根据试验结果,选择颗粒的
流动性,片剂的崩解时间,片剂的硬度和片剂中有效
成分的溶出速度这4个对片剂质量影响较大的指
标,对试验的各个水平进行综合
.
2.3.1.1颗粒流动性的测定将颗粒放在固定丁
圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中,培养皿的半
径为r,颗粒从漏斗中流出,直至颗粒堆积至从平皿
上缘溢出为止.测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平
皿上缘的高度h,休止角a由下式计算:tana=
h/r.
2.3.1.2片剂硬度的测定取各试验水平干压法
制得的颗粒,加入1%硬脂酸镁作为润滑剂,混合均
匀,于压片机上进行压片,置片剂硬度仪进行测定,
读出不同处方压制片剂的硬度.
?
8?
2.3.1.3片剂崩解时间的测定作为一种急救制
剂,希望银杏叶分散片能够迅速的发挥疗效,既有效
成分能够在体液中快速溶出,而片剂的崩解常常是
有效成分溶出的限速过程,因此,希望片剂的崩解时
间越短越好.测定方法:取不同处方压制的片剂6
粒,于片剂崩解仪上测定其在37cc水浴中的崩解时
间.
2.3.1.4片剂溶出度的测定黄酮为银杏叶分散
片处方中的主药,因此采用以HPLC法测定总黄酮
的溶出速率为指标,考察不同处方制备银杏叶分散
片的体外溶出度.
色谱条件色潜柱:SperisorbC18(4.6mm×
250mm);流动相:甲醇一0.4%磷酸溶液(60:40);流
速:08rnL/min;柱温:25?;
波长:360nrn.
曲线分别精密称取槲皮素,山奈素,异鼠
李素对照品各10mg于lOmL量瓶中,用甲醇溶解并
稀释至刻度,再分别稀释成浓度为10,20,30,40,
50b,.g/mL的溶液,进样101~L.以峰面积(A)与浓度
(c)做回归曲线,线性范围为10,50btg/mL.回归方
程为:槲皮素:Y=I35718X一406491,r=0.9993;山
柰索:Y=91197X十447751,r=0.9998;异鼠李素:Y
;166038X一717919,r=0.9997.
回收率精密称取银杏叶分散片两份,其中一
份按含量测定方法测定其中黄酮醇苷元的含量,另
一
份定量加入槲皮素,山柰素,异鼠李素对照品,混
匀,按含量测定方法测定各自含量,计算回收率.结
果平均同收率分别为100.40%,97.55%,101.06%,
RSD分别为1.O1%,2.25%,2.09%(=5).
体外溶出度的测定照中国药典2000年版附
录溶出度测定法的转篮法测定银杏叶分散片的溶出
度(n=6).溶出介质为pH=1.2的人工胃液,体积
为900mL,温度为37+0.5?,转速为100r/min,并与
市售片对照,药片放入时开始计时,分别于30sec,1,
1.30,2,3,5,10,15min定位吸取溶液3mL,用0.45t~m
微孑L滤膜过滤,同时立即向溶出介质中补加同温介
质3mL,续滤液用无水乙醇稀释后,按含量测定方法
测定各自含量,代入同归方程计算溶出度.由所得
实验数据按威布尔概率法提取溶出参数T劬,结果见
表2.
2.4综合指标的计算在多指标的优化试验中,有
些指标欲求其最大值,而有些指标则越小越好.许
多情况下,这些指标之间可能互相矛盾,即在使一个
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指标得到优化的同时,可能会对另一个指标产生相
反的作用,所以,在优化过程中需对各个指标进行综
合考虑和权衡.因此,我们设计了一个综合指标
(overalldesirability,OD),将各个指标统一综合考察,
以综合指标进行直观分析和方差分析.在计算综合
指标之前,需先将各指标进行规格化.对于欲达
到最大化的指标,如硬度,其规格化方程为:;(
—
Ymin)/(Ymax—Ymin)其中,Ymax和Ymin分别为
各指标可被接受的最大值和最小值,最大值的选择
依据是:当指标值超过最大值时,产品的质量并不能
得到显着的改善,因此,当某各试验的指标值等于或
超过Ymax时,将设为1.相反,当某个指标值等
于或低于Ymin时,为0.对于要进行最小化的指
标,如崩解时间,,休止角等,其规格化方程为:di
=
(Ymax—Y/)/(Ymax—Ymin)此时,当实测指标值
超过设定的最大值时,di=0.当实测值等于或低于
Ymin时,为1.根据试验目的和试验结果,选定
了考察指标的最大和最小值,见表3.在根据规格
化方程计算出各指标的规格化值后,由下式计算综合
指标OD=(d1d2d3…)1/k,结果见表2.
表1因素水平表
表2{34)正交实验设计及结果分析表
表3各考察指标设定的最大值和最小值
表4方差分析表
Fo,
o5(2,2)=19.00;Fo.
ol(2.2)99.00.
表5验证实验结果
由表3直观分析和表4方差分析结果可知,各
考察因素对所压片剂质量的影响大小顺序为A>B
>C,A,B均有显着性影响.正交设计所得最佳实验
为A3B2C2,即微晶纤维素40%,羧甲基淀粉钠
10%,糊精约15%.
2.5验证试验为进一步验证上述辅料配比和制
?
9?
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备工艺的可行性和稳定性,以此辅料配比制备了三
批样品,进行验证试验,结果见表5.由表5结果可
见,优化处方所得试验结果综合评价优于正交设计
中各次试验,结果令人满意,说明优化成功.
3讨论
大多数常用中药制剂,如抗感冒药,呼吸系统用
药,心血管系统用药,消炎止痛药等,都希望能快速,
高效的发挥作用,液体制剂如注射剂,口服液等虽作
用较快,但存在生产成本相对较高,稳定性较差,贮
运不便以及安全性等问题而制备固体速释制剂的关
键在于辅料的选择,本文以制备银杏叶分散片为例,
对中药口服固体速释制剂的处方和制备工艺进行了
探讨,制备的分散片崩解时限小于3min,有效成分溶
出的T低于4min,均远低于普通片剂的要求,结果
较为理想.
为对试验结果进行综合评价,在处理试验数据
时,引入了综合指标的概念,从而可以方便地将具有
不同考察范围的指标转变成一个数值,使我们可能
预测出能够制备综合最优的制剂时各个因素的取
值.
将有效成分溶出的T与片剂的崩解时间进行
相关性检验,发现二者并无显着的相关性,说明崩解
时限检查还不能完全控制本品的质量,应结合有效
成分溶出速率的检验,以更好的控制产品的内在质
量,同时反映药物的生物利用度.
[参考文献]
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optimizgionofthereleasecharacteristericsusingresponse
surfacemethodology.JPHARMSci,1996,85(2):144?149.
?
基层园地?
泄泻的中医护理
张春红
(黑龙江省牡丹江市中医院.
黑龙江牡丹江157000)
泄泻是指排便次数增多,粪便稀薄,甚至泻物如水样的
病症,以湿邪偏胜和脾胃功能障碍为本症产生的重要素,
可发生于任何年龄,一年四乖均可发病,夏秋二季多见.我
们根据证型进行辨证施护,介绍如下.
1辨证分型
1.1寒湿型感受寒邪和湿邪,外来湿邪,攮易困阻脾土,
以致升降失调,清浊不分,水谷杂下而发生泄泻,表现为泄泻
清稀,甚则如水样,腹痛肠呜,晚问食少.苔白腻,脉濡缓,兼
外感风寒则恶寒发热头痛,肢体酸痛,苔薄白,脉浮.
1.2湿热型感受暑热之邪,除了侵袭皮毛肺卫之外,亦能
[收藕日期】2005—11-11
?
l0?
直接损伤脾,肠胃,使其功能障碍.表现为泄泻,腹痛,泄下
急迫,或泻而爽,粪便褐黄,气味臭秽,肛门灼热或身热口
渴,小便短黄,苔黄腻,脉滑数或濡数.
1.3伤食型饮食过量,停滞肠胃;姿食肥甘,湿热内生;过
食生冷寒邪伤中;误食腐馊不沽食物伤及脾,胃肠,化生食
滞,寒湿,湿热之邪,均能导致运化失职,升降失调,清浊不
分,而发生泄泻,表现为冯下稀便,臭如败卵,伴有不消化的
食物,脘腹胀满,腹痛肠呜,倡后痛减,不思饮食,苔垢浊或厚
腻,脉滑.
1.4脾虚型长期饮食不节,饥饱失调,或劳倦内伤,或久
病体虚,或素体脾胃虚弱,使胃肠功能减退,不能受纳水谷,
也不能运化精微,反聚水成湿,积谷为滞,致脾胃升降失司,
清浊分,混杂而下,遂成泄泻,表现为稍进油腻食物或饮食
稍多,大便次数即明显增多而发生泄泻,伴有不消化的食物,
大便时泻时溏,迁延反复,饮食减少,食后脘闷不舒.面色萎
黄,神疲倦怠,舌淡苔白,脉细弱.
1.5肾虚型命门之火,助脾胃之运化以腐熟水谷,若年老
体弱,肾气不足或久病之后,肾阳受损或房室无度,命门火
衰,致脾失温煦,运化失职,水谷不化,升降失调,清浊不分,
而成{II}泻,表现为黎明之前脐腹作痛,肠鸣即泻,泻下完谷,
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J]]]]]l二