制药企业清场管理问题的浅谈(2)

制药企业清场管理问题的浅谈所谓清场，是对每批药品的每一个生产阶段结束后所进行的清理与小结工作，其目的是为了防止药品的混淆和污染。清场是药品生产与质量管理的一项重要内容。2007年发生在上海医药（集团）有限公司华联制药厂重大药品安全事故，导致全国上百位患者下肢伤残，就是清场管理疏漏.其主要原因为：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等药品中,导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染,造成重大药品生产质量责任事故,教训极为深刻。2010版GMP实施以来，有关清场管理相关问题的讨论颇多，现提出如下问题，求教于诸同道。一、关于清场合格证问题截止目前,大多数企业仍然在使用“清场合格证",是批记录中的重要“附件”。企业一般的做法是,清场活动完成后，由现场QA发放清场合格证。清场合格证正本附入本批生产记录,为工序生产结束清场凭证；副本放现场,附入下批次本工序批生产记录，作为准予生产凭证.1998版GMP与2010版GMP都未有清场合格证方面的要求，但对清场记录的要求非常具体。新版GMP涉及的清场条款并不多,主要集中体现在194、199、201、203等几条中。这几个条款对清场问题均提出了明确的要求,包括生产结束后的清场要求及下次生产前对前次清场情况的确认等。条款中对填写清场记录的要求非常明确，但没有提及清场合格证问题.也就是说，GMP条款没有对清场合格证提出要求。为何企业会“多此一举”？据了解,有三方面原因:一是一些培训活动及有关书籍中，均有清场合格证的内容，甚至附有“样式”。二是部分认证检查人员沿袭既往思维，强调必须由清场合格证。三是企业的惯性使然，认为既然已经实行多年，没有什么坏处，就继续施行下去吧!GMP条款中为何未对清场合格证提出要求？本人理解，1998版和2010版GMP条款中，对清场的要求均比较具体，而清场记录记载的内容则较清场合格证更为详尽。也就是说，清场记录的功能已经包含了“清场合格证”的预期作用，就毋需多此一举了!二、关于有效期的问题新版GMP第201条规定“清场记录内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名.”条款中未涉及清场有效期问题.讨论清场有效期问题，首先需对清场的概念与具体内容有一个全面的理解.一般而言，清场工作包括三方面,一是物料的清理.将生产过程中所使用的所有物料（包括原料、辅料、半成品、中间体、包装材料、成品、剩余物料等）予以清理、退库、储存、销毁等;二是文件的清理。将生产中所用到的各种、、指令、记录（包括各类状态标识物等）予以清除、交还、交接、归档、销毁等；三是清洁.包括环境的清洁与设备、设施、容器、工具的清洁。清洁必须按照相关操作规程进行。从清场工作的内容来看,其有效期确定的依据很难得到统一.所谓清场有效，既包括现场的物料、文件等得到彻底清理,又包括工具、容器、设备、管道按规定进行了拆洗、消毒(灭菌）并处于经清洁验证确定的有效期内,还包括环境处理于清洁状态（如系洁净区，其洁净度因符合相应洁净级别标准）。上述任何一项内容与预定标准不符，就无法认定处于“清场有效期”内。如何解决“清场合格证”、“清洁有效期”这两个GMP条款中缺失而又实际存在的问题？本人认为，将清场记录正本按规定纳入当批生产记录中，副本留于操作间，作为下次生产开始前，对前次清场情况确认的依据之一,则可解决“清场合格证”问题。清场记录中不设“有效期”栏目,但设备清洁状态标识应包含清洁日期、清洁人、有效期、QA签名等内容。设备清洁状态的“有效期”(已清洁设备用于下次生产前的最长保留时间)，实际上体现了清场过程中关键环节的关键指标。三、关于大清场与小清场GMP条款中，并无大清场、小清场的概念,也有人将其表述为简单清场和彻底清场。也可以说，条款中所谓的清场，就是大清场的概念。大清场是常规，小清场是例外。所谓小清场,主要是针对同品种、多批次连续生产过程中，批与批之间的清场活动的简化,一般仅需将标识有上一批号的产品、文件等及与下批生产无关的物料进行清场，对设备外表面及环境进行清洁,不再对设备内部模具、冲头等进行彻底清洁.实施小清场应该遵循几条。第一、对小清场的实施应当进行验证与风险评估。验证内容主要围绕多批次生产后，设备中物料残留情况以及残留物料对微生物滋生等的影响.风险评估的目的在于确保小清场的风险可控。总的原则，通过验证应设定两个关键指标，一是实施小清场的最多批次,二是最长间隔周期。两项指标中的任何一项“达标”,都必须进行大清场。第二，鉴于小清场的程序、方法等与大清场存在差异，应制定相应的操作规程及清场记录。第三、小清场主要适用于非无菌制剂的生产，对注射剂及其它质量风险相对较高的品种，每批生产结束后，均应当实施大清场。四、关于清场的确认新版GMP194条、第199条明确要求，生产开始前,应当对前次清场情况进行确认。第201条则要求对生产阶段完成后的清场情况进行确认,这里所谓的确认，实际指的是对清场结果的检查与复核。清场确认过程涉及两个具体问题？一是由谁实施？对此,业内有不同看法。一种意见认为，清场检查属于生产过程控制的一部分,应有生产部门进行.另一种意见认为，清场是药品生产质量管理的关键步骤,对其复核确认是质量管理部门的重要职责.本人倾向于后一种意见。当然，具体清场操作应有生产人员完成。二是确认情况的文件记载。本人认为，无需对清场确认情况另行制定文件表格。检查复核结果,只需体现在清场记录的相关栏目中，有车间QA签字确认。