油-吐温-醇-水体系伪三元相图在自微乳化制剂研究中的应用

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(6) 油一吐温 ．醇一水体系伪三元相图在自微乳化制剂研究中的应用 汪 杨，吴 伟}，阙 俐 (复旦大学药学院药剂教研室，上海 200032) ·345· 摘要：分别以油酸乙酯、亚油酸乙酯、乙酸乙酯为油相，吐温．80为面活性剂，无水乙醇、正丙醇、异丙醇、 乙二醇、l，2．丙二醇、丙三醇、正丁醇和聚乙二醇400为助表面活性剂，在37℃水浴中，用水滴定上述三组分不同 配比的混合物，绘制油．吐温．8O．醇一水体系伪三元相图，并对自微乳化系统进行研究。结果表明，相同条件下以乙酸 乙酯为油相的体系，相图中自微乳区面积大于以油酸乙酯和亚油酸乙酯为油相的体系。随着体系中吐温一80．醇重量比(^rm) 减小，形成的自微乳区面积减小；若表面活性剂黏度较大，则以油酸乙酯和亚油酸乙酯为油相的体系相图中可出现凝胶 区，随 减小，凝胶区减小直至消失。 关键词：自微乳化；伪三元相图；吐温 一80：醒 中图分类号：R944．9 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2005)06．0345—04 自微乳化释药系统⋯(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)由油相、表面活性剂 (用量40％以上)和助表面活性剂组成，遇水可自发 形成微乳。本系统为均一透明的含药液体，服用后 在生理体温、胃肠道蠕动作用下，遇胃肠液分散成 粒径在lOOnm以下的微乳。目前国内外SMEDDS上 市产品很少，包括 自乳化释药系统共有 4个： Sandimmune~、Sandimmun Neoral~、Norvir~和 Fortovase~[2]。这些产品的高生物利用度使自乳化和 自微乳化的研究日益受到关注。SMEDDS主要用于 收稿日期：2004．1l一24 作者简介：汪 杨 (1979)，女，硕士研究生，专业方向：微粒 与纳米粒给药系统。 E·mail：areana _ 032@etang．corn 通讯联系人：吴 伟(I97I)，男，硕士生导师，从事药物新剂型 新技术、微粒与纳米粒给药系统研究。 T l：021．54237099 E．mail：wuwei@shmu．edu．ca 难溶性、口服吸收差、生物利用度低的药物，通 过增大含药微乳与胃肠道的接触面积，改善药物的 溶出和吸收，提高生物利用度。SMEDDS多分装 于软胶囊中，剂量小而准确，服用方便。表面活 性剂和助表面活性剂是SMEDDS中最重要的成分， 选择时应充分考虑自微乳化性能、安全性、对药物 的溶解性、与胶壳的相容性等性能。目前，国内 可供药用的表面活性剂种类较少，其中以吐温 一80 应用较广泛，口服安全性高，乳化能力强。本研 究根据体系的伪三元相图，筛选以吐温一80和短链 醇为表面活性剂和助表面活性剂的SMEDDS。 1 仪器与试药 NicompTM 380型ZLS纳米粒度及Zeta电位检测仪(美国 PPS Nicomp公司)。 水飞蓟素原药(辽宁省盘锦华成制药厂，含量80．6 ，批 号20020607)；油酸乙酯(中国飞扬化工厂，批号20030222)； Preparation and in vitro／in vivo Evaluation of Naltrexone Microspheres HE Guang—An，LUAN Han—Sen ，WANG Hao，HOU Hui—Min (National Pharmaceutical Engineering＆Research Center,Shanghai 200437 ABSTRACT：NalWexone microspheres for i~ection were prepared using poly(1actic—co—glycolide)as carrier．The in vitro release，in vivo pharmacodynamics in mice and pharmacokinefics in rabbits were evaluated．Th e results showed that the in vitro release of the preparations and the in vivo release in rabbits as well as the antagonistic effects on morphine in mice could maintain for 30d． Key Words：naltrexone；mi crosphere；pharmacodynamics；pharmacokinefics；in vitro release 维普资讯 http://www.cqvip.com · 346 · 亚油酸乙酯(江苏奥奇海洋生物有限公司)；乙酸乙酯 (上海试剂一厂，批号 20030901)；聚乙二醇400(PEG 400， 上海浦东高南化工厂，批号020941)~ 吐温．80(上海大众药 业有限公司，批号0030414)。 2 方法与结果 2．1 伪三元相图的绘制 将吐温．80分别与助表面活性剂无水乙醇、正 丙醇、异丙醇、乙二醇、1，2．丙二醇、丙三醇、正 丁醇、PEG 400按 6：1、4：1、2：1、1：1、 1：2、1：4和 1：6(wlw)的比例混匀，作为混 合乳化剂，吐温 ．80与醇的重量比记为 。 精密称取3种油相(油酸乙酯、亚油酸乙酯、乙 酸乙酯)分别与混合乳化剂按 1：9、2：8、3： 7、 4 ：6、 5 ：5、 6 ：4、 7 ：3、 8 ：2、 9 ： 1(wlw)的比例混匀，37℃保温，逐滴加入水，涡 旋混匀，绘制伪三元相图。如所得混合液体呈乳白 色，平行光入射后有散射现象，则为乳剂；若澄清透 明或有蓝色乳光，平行光入射后有丁达尔现象，则为 乙酸乙酯 (100％) 水(1OO％) 混合乳化剂 乙酸乙酯 (1oo％) (100％) 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(6) 微乳；若澄清透明、稠厚，则为凝胶。沿相图中微乳 区边线由水的顶点作切线，朝向混合乳化剂顶点区 域内的体系可用水无限稀释，为自微乳化区域。 2．2 影响自微乳区面积的因素 2．2．1 油相种类 试验表明，乙酸乙酯为油相的体系相图中，自 微乳区的面积大于以油酸乙酯和亚油酸乙酯为油相 的系统。以乙酸乙酯为油相，采用吐温．80与黏度 较大的助表面活性剂1,2．丙二醇、丙三醇或PEG 400 (Km分别为6：1～1：6)，绘制伪三元相图。结果 表明，油．混合乳化剂为 1：9、2：8、3：7和 4：6时的处方均为无限稀释处方(指即使采用黏度 大的助表面活性剂也可得到透明、流动性好、无凝 胶区出现的体系)。在所有助表面活性剂中，以含无 水乙醇的处方形成 自微乳的能力最强。图1为以无 水乙醇为助表面活性剂、乙酸乙酯为油相的体系相 图。随 减小，自微乳区面积略有减小。 水(100％) ▲ b 混合乳化剂 乙酸乙酯 (1OO％) (1OO％) 水(1OO％) A：自微乳区；B：乳剂区；C：微乳区(下图同) a：Km=6 ：1；b： Km=l ：l； c：Km=l ：6 图1 乙酸乙酯．吐温．8o．无水乙醇．水体系的伪三元相图 以亚油酸乙酯为油相的体系，在助表面活性剂 为无水乙醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇 (K =6：1)，油．混合乳化剂比例 1：9～3：7时 亚油酸乙酯 (1OO％) 水(100％) 混合乳化剂 亚油酸乙酯 (10o％) (1OO％) 水(100％) 混合乳化剂 (1OOo／o) 有无限稀释处方存在。以含无水乙醇的体系相图为 例(见图2)，随 减小，自微乳区面积减小。 ▲ b 混合乳化剂 亚油酸乙酯 (1OO％) (1OO％) 水(1o0％) a： Km=6 ：l； b： Km=l ：l；c：Km=l ：6 图2亚油酸乙酯．吐温．80-无水乙醇．水体系的伪三元相图 混合乳化剂 (100％) 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(6) 油酸乙酯体系仅在油一混合乳化剂比例为 1： 9、2：8时有无限稀释处方，因此该体系的自微 乳化能力最弱。 2．2．2 助表面活性剂种类 试验表明，在黏度较大、流动性较差的助表面 活性剂乙二醇、异丙醇、1，2一丙二醇、丙三醇或 亚油酸乙酯 (100％) 水 (100％) ·347· PEG 400的油酸乙酯或亚油酸乙酯体系中，‰ 较高 时，油．混合乳化剂从2：8～8：2都有可能出现 凝胶区，随K 减小，凝胶区逐渐减小直至消失(见 图3)。含这些助表面活性剂处方的无限稀释液黏度 大、透明度差、微乳粒径较大，不利于药物的溶出。 水(1oo％) 水(1oo％) 混合乳化剂 亚油酸乙酯 三 混合乳化剂亚油酸乙酯 (100％) (100％) 水 (1o0％) 亚油酸乙酯 (100％) (100％) (100％) 水(100％) 混合乳化剂 亚油酸乙酯 (100％) (1OO％) 混合乳化剂 (1o0％) A： 自微乳 区；B：乳剂区 ：C：微 乳区；D：凝胶区 a： K =6 ：l； b： K =4 ：1； C： K =2 ：1； d： K =1 ：1； e：K =1 ：6 图3 亚油酸乙酯一吐温一80—1'2-丙二醇一水体系的伪三元相图 2．3 自微乳化性能考察 根据相图，选择 自微乳化能力最强的乙酸乙 酯一吐温一80一无水乙醇体系(Kin=6：1)，按表 1中 混合乳化剂 (1OO％) 的比例配制 自微乳500mg，加水至 10ml，混匀， 观察制品外观并测定粒径，见表 1。 表1 自微乳化系统外观及粒径考察 注：- 乳光++表示丁达尔现象明显，+表示乳光较弱； 所得自微乳粒径均呈现两相分布 选择油一混合乳化剂比为 1：9、水飞蓟素含量 为 11．1％(55．5mg)的处方进行稳定性考察。试验前 后含药溶液均一透明，室温(相对湿度60％)放置10d 未见药物沉淀。 3 讨论 3．1 自微乳区面积大小与油相的分子量有关，本试 验中乙酸乙酯的分子量最小。小分子油相的作用与 助表面活性剂类似，易嵌入到表面活性剂中，与之 共同形成界面膜，增溶能力大于大分子油相[ 。 3．2 在油一混合乳化剂比例不同的体系中，水所占 的百分比越高，形成自微乳的可能性越大，因此宜选 择油一混合乳化剂比例较小的体系。 维普资讯 http://www.cqvip.com 3．3 随‰ 减小，相图中自微乳区面积减小，表明 表面活性剂用量大有利于自微乳的形成。本试验表 明，表面活性剂用量在45％～77％的处方都存在 自微乳区。但用量过大可能产生毒性，一般不超过 60％ 。 3．4 本试验分别考察了8种助表面活性剂对体系自 微乳化能力的影响，结果表明长链醇体系的自微乳 化能力优于短链醇体系；碳链长度相同时，直链醇 优于支链醇。这可能与醇嵌入表面活性剂的位置和 调节亲水亲油平衡值的能力有关『4]。表面活性剂在 油水界面成膜时，短链醇易嵌入到表面活性剂的极 性端，而长链醇易嵌入到非极性端。醇的亲水基较 小，插入表面活性剂定向单分子层后将减小亲水基 的平均面积，使界面弯曲程度变小，符合形成微乳 的条件[5I。 3．5 本研究通过伪三元相图初步探讨了影响体系自 微乳化能力的因素。药物也可能影响自微乳化能 力。油相、助表面活性剂对药物的溶解性越强， 油．混合乳化剂比例越小，形成 自微乳的能力越 强。实际应用中还须考虑油相的刺激性、助表面活 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(6) 性剂用量[引、与胶壳的相互作用等因素。如乙酸乙 酯的溶解能力较强，但刺激性较大，用作油相，患 者口服依从性差。可采用混合油相减小刺激性。无 水乙醇易挥发，用量过大易使药物析出，并使胶壳 硬化变质，影响自微乳化能力，因此须筛选合适的 用量[6I。 参考文献 ： [1] Pouton cw．Formulation of selfoemulsilying drug delivery systems[J]．AdvDrugDelivRev，1997，25(1)：47·58． [2] Gursoy RN．Benita S．Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS)for improved oral defivery of lipophilic drugs[J]． Biomed Pharmacother,2004．58(3)：173．182． [3] Warisnoicharoen w Lansley AB，Lawrence MJ．Nonionic oil·-in··water microemulsions：the effect of oil type on phase behaviour[J]．／nt J Pharm，2000，198(1)：7-27． [4] 吴顺芹，李三鸣，赵国斌．微乳及其在药剂学中的应用[J]．沈 阳药科大学学报，2003，20(5)：381．385． [5] 徐辉碧，杨祥良．纳米医药[M]．清华大学出版社，2004．101． [6] 沈 熊，吴 伟．自乳化和自微乳化释药系统[J]_复旦大学 学报 (医学版)，2003，30(2)：180．183． Application of Pseudo -ternary Phase Diagrams for Oil·-Tween·-alcohol·-water System in Self-microemulsifying Drug Delivery System WANGYang，WUWei ，QUELi (Dept．of Pharmaceuticals．Schoolof Pharmacy,Fudan University,Shanghai200032) ABSTRAC’I’：Self-microemulsions were prepared by titrating the mixture of oil．surfactant and cosurfactant with distilled water in 37~C water bath and pseudo·ternary phase diagrams for these systems were conducted．Ethyl oleate，ethyl linoleate an d ethyl acetate were used as oil phase，Tween·80 as surfactant and anhydrous ethan ol，n·propan ol，isopropan ol， ethanediol，1,2一propanediol，propanetriol，n·butanol and polyglycol 400 as cosurfactants，respectively．The results showed thatthe self-emulsion regionareainthediagramsforthe systemsusing ethylacetateasoilphasewasbiggerthan thatof the systems using ethyl oleate and ethyl linoleate as oil phase in the same conditions．Th e self-microemulsion area decreased withthedecreasingofthe ratioofTween·80to alcohols(Km)．Thegel regionappearedinthediagramsforthe systemsusing ethyloleateandethyllinoleateasoilphaseifhigherviscosity cosurfactantwasused andthegelregionwoulddisappearwith the decreasing of ． Key W ords：self-microemulsification；pseudo--ternary phase diagram ；Tween··80；alcohol S36-37 从二卤甲基芳环制备芳香醛 Li w等 [Tetrahedron Lett， 2004，45：1071] 二卤甲基芳环加入DMSO中，中性条件于 100~120"C反应 2～1 8h得到相应的醛。本法简便，反应条件温和。12例收率 92％ ～ 100％ 。 [陈 捷摘] 维普资讯 http://www.cqvip.com