药品注册现场核查管理规定及其相关问题

药品注册现场核查管理规定及其相关问题药品注册处陈泳宏2009年11月*主要内容起草背景指导思想设定核心章节主线责任分工工作流程实施过程中有关问题*起草背景作为2007年修订的新《药品注册管理办法》相配套的规范性文件，国家食品药品监督管理局（SFDA）于2008年6月3日发布实施了《药品注册现场核查管理规定》（国食药监注[2008]255号（下称《规定》），其目的是为进一步规范药品研制秩序，强化药品注册现场核查，保证核查工作质量。*指导思想（一）贯彻落实《药品注册管理办法》有关药品注册研制现场核查和生产现场检查的要求尽可能做到内容合法化，保持一致性过程程序化，保证可操作性统一化，保证核查质量分工合理化，提高行政效率*指导思想（二）围绕现场核查核心任务，设定核查工作目标确证真实性：实地确证药品研制、生产情况以及原始记录的真实性.确认申报资料的“三性”：真实性、准确性、完整性.确证工艺符合性：实地确证实际生产工艺是否与核定的或申报的生产工艺相符合.*设定核心章节主线（一）《规定》共分7章59条，含5个附件；明确各环节现场核查执行主体工作流程核查要点判定原则核查结果文书、表格格式*设定核心章节主线（二）《规定》按研制和生产阶段分类临床前研究现场核查临床试验现场核查申报生产研制现场核查生产现场检查（上市前样品批量生产）——对每一阶段的执行主体、程序、资料和样品的交接作出详细规定，保证核查工作的可操作性。*设定核心章节主线（三）《规定》按原因分类常规核查有因核查——《规定》设立了药品注册现场核查要点及判定原则，从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程等多方面列举了相应的核查项目，提示现场核查的重点环节和关键要素，确保核查标准统一化。同时，将仿制药和补充申请的临床试验纳入核查范围。*职责分工（一）国家局负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查负责组织进口药品注册现场核查负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查——组织协调和监督管理、三种情形研制现场核查、四种情形生产现场检查*职责分工（二）药品认证管理中心负责新药、生物制品批准上市前的生产现场检查—二类药品生产现场检查药品审评中心负责组织或参与对审评中发现的问题进行核查——可能涉及药品研制现场核查和生产现场检查*职责分工（三）省局负责所受理药品注册申请的研制现场核查；负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查；负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查；负责所受理药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查；负责本行政区域内的有因核查。——所有受理品种的研制现场核查、四种情形生产现场检查*职责分工（四）说明：研制工作跨省进行的药品注册申请，研制现场核查工作由受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责，研制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当予以协助。*现场核查分类新药（报临床和临床后报生产）新药管理（报临床、临床后报生产、直接报生产）仿制（报生产、报生产批临床）补充申请（生产工艺未变更、生产工艺变更）现场核查分类新药报临床：仅进行研制现场核查，不抽样。依据：《药品注册现场核查管理规定》第8条。现场核查分类新药临床后报生产：进行研制现场核查，抽取研制的连续3批样品；同时进行临床试验核查（含生物等效性）；国家局药审中心审评符合规定后由国家局药品认证管理中心进行生产现场检查，同时抽取1批样品。依据：《药品注册现场核查管理规定》第6条、10条、13条、15～18条。现场核查分类新药管理（化5，中7、8）报临床：仅进行研制现场核查，不抽样。依据：《药品注册现场核查管理规定》第8条。现场核查分类新药管理（化5，中7、8）临床后报生产：进行研制现场核查，抽取研制的连续3批样品；同时进行临床试验核查（含生物等效性）；国家局药审中心审评符合规定后由省局认证中心进行生产现场检查，同时抽取1批样品。依据：《药品注册现场核查管理规定》第13条、20～23条。现场核查分类新药管理（化5，中8）直接报生产：仅进行研制现场核查，抽取研制的连续3批样品；国家局药审中心审评完毕符合规定后由省局认证中心进行生产现场检查，同时抽取1批样品。依据：药品注册现场核查管理规定》第13条、20～23条。现场核查分类仿制直接报生产：进行研制现场核查和生产现场检查。同时抽取包括生产现场检查批次的连续3批生产规模样品。依据：《药品注册现场核查管理规定》第6条，第20～27条。现场核查分类仿制（口服制剂）批临床后报药审中心（一报两批）：口服制剂直接报生产，但国家局会先发进行生物等效性的临床试验批件，临床试验结束后，企业需打报告到注册处申请生物等效性的现场核查，核查结束后随省局药品研制现场核查报告表+生物等效性资料一起报到国家局药审中心。国家局审评符合要求，发生产批件。依据：《药品注册现场核查管理规定》第11条现场核查分类补充申请（生产工艺未变更）：仅进行生产现场检查，同时抽取连续3批样品。如变更生产场地，技术转让等。依据：《药品注册现场核查管理规定》第30、32条。现场核查分类补充申请（变更影响产品质量的生产工艺）：国家局药审中心审评完毕符合规定后由省局认证中心进行生产现场检查，同时抽取连续3批样品。如改变生产工艺或国家局认为可能改变生产工艺的补充申请。依据：《药品注册现场核查管理规定》第31、32条。生产现场检查类型第一种类型－报仿制：生产现场检查申请表5份，省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份，报国家局2份生产现场检查类型第二种类型－已批品种：均需向注册处申请进行现场核查的请示原件1份第一步：生产现场检查（以文号计）：生产现场检查申请表3份，省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份+2份批件及其附件的复印件（省局和认证中心各1份）（依据国食药监注【2007】596号文，与省所上市前三批抽样相结合，省局抽生产现场检查批次样品，另外2批样品由省所抽样；药品批准文号的范围为2007年10月1日前受理2007年10月1日后获得文号注册申请过程中未进行生产现场检查的品种。第二步：省局生产现场检查报告+企业主动送到注册处的生产现场检查批次的1份省所检验报告书原件------省局出具同意药品注册生产通知书-------企业才能生产销售该品种。生产现场检查类型第三种类型－补充申请：见附表，均为生产现场检查。生产现场检查申请表原件4份（省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份，报国家局1份）1、省局直接进行生产现场检查（变更生产场地，技术转让等）2、国家局审评完毕通知省局进行生产现场检查（改生产工艺等）生产现场检查类型第四种类型－待批品种或其他：依据国食药监注【2007】596号，待批品种指2007年10月1日之后受理但未进行生产现场检查品种，由国家局药品审评中心通知企业（转报省局）或直接通知省局（转报企业）进行生产现场检查。按新药管理的生产现场检查等。实施过程中有关问题研制部分：对于同时进行多品种研制的单位，查看原始记录、仪器设备的使用记录，其设备与检测仪器在同时间重叠使用的情况，人员同一时间出现在多个品种的试验中，特别是检验人员交叉试验情况、仪器的购入、调试与研制时间有出入。原辅料等购入时间或供货时间与样品试制时间不对应，购入量不满足样品试制的需求。对照研究所用对照药品无来源证明。*实施过程中有关问题对照品/标准品无中检所购货发票；工作对照品的制备、标化、赋值及使用管理等不严谨或不规范；研究原始数据格式与所用的仪器设备不匹配；数据不合常理（如装量等小数点的位数，非水滴定空白消耗值，卡氏测定不是每次标化滴定液；*实施过程中有关问题药学研究的数据和图谱方面数据及图谱溯源性问题比较突出未提供数据和/或图谱为结果提供支持图谱的规范性不符合要求数据内容和格式不符合要求*实施过程中有关问题数据图谱溯源性问题-第一类同一单位不同品种，或不同单位同一品种/不同品种之间的研究资料的问题、实验数据、照片/图谱相同或有较明确证据的雷同，包括：研究资料中主要试验数据一致，TLC照片特征明显、可以确认相同，研究图谱雷同（如HPLC图谱峰形相似可以重叠并有多数峰或全部峰保留时间相同）等*实施过程中有关问题数据图谱溯源性问题-第二类不同申请人申请原料药的合成工艺路线相同，且经试验摸索确定的工艺条件相同（只是投料量按比例放大/缩小的）；不同申请人申请制剂的处方工艺类同，且经试验摸索确定的关键工艺参数完全相同*实施过程中有关问题数据图谱溯源性问题-第三类（同一品种）HPLC/GC图谱各峰的保留时间、峰面积（和/或峰高）完全一致，或多个峰中仅个别峰有微小差别，或TLC照片完全一致，存在一图多用的问题（包括：同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等）。一点说明:即使并非所有的峰保留时间或峰面积一致，但如果试验日期相隔数日乃至数月仍出现较大的一致性，也在实际工作中几乎不可能出现，即使单峰也是如此同时考虑容量因子、图谱类型、保留时间的有效位数*某品种退审理由：经审查，本品申报资料存在严重缺陷或雷同现象，如①10号、14号资料中所附的所有图谱都没有详细的试验时间记录。②质量标准中规定，有关物质供试液浓度为2.0mf/ml。含量测定供试液为0.5mg/ml，而14号资料中采用“取含量测定供试液作为有关物质供试液”。*实施过程中有关问题数据图谱溯源性问题-第四类HPLC色谱图采集时间与运行时间矛盾该项问题主要依据连续试验得到的图谱中的采集时间先于研究资料中方法规定的时间和图谱显示的试验时间进行判定，还包括连续多张HPLC图谱中运行时间与采样时间衔接正好吻合的问题*实施过程中有关问题数据图谱溯源性问题-第五类HPLC色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾，或数据表与图中保留时间不一致*实施过程中有关问题数据图谱溯源性问题-第六类不同申报单位或同一申报单位不同批号样品的IR、粉末X线衍射、UV、核磁共振等图谱及相关数据（UV指波长和吸收度）完全一致）*实施过程中有关问题数据图谱溯源性问题-第七类HPLC色谱图中各峰保留时间的绝对差值相同或呈规律性变化，不符合色谱行为的基本规律（包括：同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等）*实施过程中有关问题数据图谱溯源性问题-第八类效价测定中，抑菌圈数据相同；或微生物方法学研究中，试验组的数据相同（包括：不同时间点、不同批号等）*实施过程中有关问题数据图谱溯源性问题-第九类图谱信息部分存在明显有悖常理之处如某抗生素原料的资料14中图14－8的采样时间为“28：18：26”如某头孢类粉针的资料14中一张HPLC图谱中数据采集日期为“Jnn05，2005”，而其它图谱上日期均为Jun*实施过程中有关问题我省某退审品种，退审理由之一定性研究加速试验中有关物质呈明显下降趋势，长期试验0时两各三批样品的有关物质约为1.26～1.29%，3至24个月时下降至0.7～1.0%左右，但36个月时又升高到2.0%左右，变化不合常理；同样批号两规格各三批样品的自检报告（报告日期2005.01.31）显示有关物质约为0.79～0.82%，而省所检验报告（报告日期2005.10.13）显示有关物质约为2.4～2.5%，二者相差较大。由于有关物质检查结果变异较大且未给予合理解释，根据现有数据无法准确判断本品中的杂质情况，也无法对药品质量和稳定性进行评价。*实施过程中有关问题未提供数据和/或图谱为结果提供支持既往品种中此种类型常有发生，尤以处方工艺研究中筛选数据和图谱缺失、质量研究和稳定性中有关物质图谱缺失情况为多常见稳定性研究资料中只提供部分时间点的图谱，不能了解有关物质等的变化趋势，无法对于产品稳定性情况做出良好判断，导致评价受限。*实施过程中有关问题某品种退审理由：质量研究资料中未提供有关物质检查的方法学验证图谱（TLC照片），无法判断方法的可行性；同时，稳定性研究资料中也未提供有关物质检查图谱（TLC照片），无法评价药品的稳定性。*实施过程中有关问题图谱的规范性不符合要求图谱的排列次序不整齐，未建立与资料一一对应的关系缺少标题，不清楚每张图谱的实际内容缺少必要信息（“秃头”图谱），对于进样时间、打印时间等没有体现部分信息采用非统一术语，难以理解和评价*实施过程中有关问题数据内容和格式不符合要求部分数据缺失某注射液提供的研究数据不完整，例如灭菌工艺研究中，未提供灭菌前的含量测定、有关物质检查和pH检查数据，也未提供灭菌后的有关物质检查数据，无法评价灭菌工艺选择的合理性。*实施过程中有关问题数据内容和格式不符合要求前后数据不一致某原料原报资料和补充资料中部分质控项目例如酸度、炽灼残渣等的数据前后有较大差距，且未能给予合理解释，导致无法确认研究数据的真实性。*实施过程中有关问题数据内容和格式不符合要求计算数据与图谱信息不相符对于需要通过计算获得的数据，要特别关注计算过程的准确性，避免出现与图谱信息不符，导致试验数据出错的情况，目前有部分研究资料出现该类问题*实施过程中有关问题数据内容和格式不符合要求缺少具体内容，如有关物质检查结果仅以“符合要求”标注某粉针有关物质检查的方法学及稳定性研究均未提供具体测定数据，所提供的HPLC图谱上未标明相应的保留时间、积分面积等必要的参数，无法确定有关物质的具体数据以及限度的合理性。*实施过程中有关问题检验方法：某品种退审理由：有关物质检查采用含量测定项下的等度洗脱条件，未经充分研究即弃用中国药典收载的梯度洗脱条件。高温、高湿、光照影响因素试验结果均显示，样品放置10天后含量下降5%以上，而有关物质增加上不到0.1%，提示所有方法不能有效检出本品中可能存在的降解产物，根据现有结果，无法评价药品质量和稳定性。*实施过程中有关问题药理毒理资料研究仪器购入时间与实验时间的衔接性；能饲养的动物数与实验所需的动物数的一致性；动物的购置凭证上显示的动物数量、购置时间和申报资料的对应性；组织病理切片是否整理归类，明确标示，保存规范而完整；*实施过程中有关问题病理照片与根据照片所下的病理结论不一致。过敏性、刺激性试验的具体方法未按照相应的指导原则进行。试验项目缺项。如膏剂，除做过敏外，还需做皮肤刺激性试验。*实施过程中有关问题处方工艺是国外授权的，其工艺筛选是否可免做？完全免不可以，因是生产场地发生变化，验证工作仍要做。*实施过程中有关问题申报生产研制现场核查的（三批）样品是否用上市包装？如果全部包装，易造成包材浪费（因不能上市销售），是否可仅包装部分？根据抽样规定，因有随机性的计算要求，如果不包装完毕，无法实施抽样的原则。可以不用上市的彩色标签，打印标签即可。在附件2《药品研制情况申报表中》已事先填写了样品试制批号、原辅料来源及用量、试制量等信息。抽样表中有“抽样量”和“完整包装数量”等内容。有试制量也就能计算出包装量，全部包装还是部分包装结合抽样原则。*实施过程中有关问题申请报生产注册申请时，要求样品在本企业进行，但对“三新”的情况，报生产的样品是在哪里做？《办法》第63条已有明确规定。新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。批量问题如何把握？目前SFDA没有具体规定，企业自己确定，根据设备、品种及以后上市生产量等进行估“量”。*实施过程中有关问题研制现场核查可以委托研制方省局进行，只要受托方（省局）愿意即可。对于真实性问题法规没有“缓冲地带”，有真实性问题一律否决！不允许原始记录是申报资料的翻版，原始记录的信息量大于申报资料；如：对于制剂，在原始记录中，有辅料种类的筛选、辅料用量的筛选、工艺参数的确定等研究内容关于辅料的问题：对于高风险品种（如注射剂）的辅料要采用注射级的、有文号的、有标准的辅料；对于其他剂型：尽可能采用药用标准的辅料。关于直接接触药品的包材问题：在对方有报告书的情况下，研究者仍需自检。*实施过程中有关问题临床部分临床研究在药品有效期内，因各种原因的影响完不成，是否可以换批号？方案中尽量采用同一个批号的样品，但因药品的有效期短（如生物药）只能换批号时，应专门建立一份文件，试验药的批号登记表，避免临床因不同时段不同批号的试验药出现不同的结论（包括疗效和不良反应）。有时候病例入选困难，拖延了时间，怎么办？如果确实因入选困难，解决的办法：增加分中心，不要因此延时，过了样品有效期而换样品批号。只要是双盲试验，统计员与申请人在开始时对样品已编号，换批号就不符合要求了。*实施过程中有关问题现行法规没有要求每个分中心至少应完成多少例病例，只要求试验组与对照组是相同的比例。不能由申请人提供随机表，必须是由统计单位产生随机表。除有总表外，还有补充编码表，按分中心、分层、分段给各分中心，随机号不会重复。如果分中心A已完成，B中心慢，此时不能把B中心的随机号调给A中心，只能从补充编码中调配。临床试验分在各地，现场检查如何进行的？省局至少抽查60％医院进行，到每个医院里查60％的病例。对临床样品制备是否核查视情况而定，且是静态地回顾性核查。*实施过程中有关问题临床试验核查常见问题:临床批件无SFDA批件或批件效期已过；伦理委员会无伦理委员会批件或先实施、后批准；知情同意书知情同意书丢失或不完整，且无合理解释；受试者知情同意书缺乏受试者和/或研究者签字；*实施过程中有关问题★与临床批件要求不符合某品种退审理由之一：本品生物等效性试验报告显示，受试制剂和参比制剂均用温开水200ml送服，给药方式与本品《药物临床试验批件》的要求不符。*实施过程中有关问题◆临床试验方案设计不合理某品种退审理由：1、本品完成的生物等效性试验中方法学研究不完整，方法的灵敏度不能满足测定的要求，不能进行等效性评价。2、试验中单次给药剂量（500mg）为批准单次用量（250mg）的2倍，此选择缺乏依据且不符合临床实际用量。*◆临床试验方案设计不合理某品种退审理由：本品生物等效性研究所用分析方法的灵敏度不能满足生物样本检测要求，半数受试者的血药浓度仅能测到12小时，未达到3个消除半衰期，同时血药浓度测定采用峰高定量，但提供的色谱图显示丁咯地尔峰的峰形较差，无法用峰高准确定量。综上，由于生物等效性试验所用分析方法存在问题，无法对试验结果进行评价。*实施过程中有关问题◆临床试验方案设计不合理头孢丙烯制剂：头孢丙烯为顺式和反式的混合物，本品生物等效性研究只检测了顺式异构体，未对反式异构体进行检测，不能真实反映血浆中头孢丙烯的浓度。现血药浓度测定的方法不可行，进而不能全面评价本品生物等效性研究结果。据《药品注册管理办法》的第一百五十四条（三）不批准本品的仿制药注册申请。 *实施过程中有关问题实施过程中有关问题违背试验方案未按随机编号入组，入组日期与编号顺序不符，未按药物编号依入组时间顺序发放药物；入组受试者不符合纳入或排除标准要求；未完成方案规定检查项目或未遵循规定的时间窗；未记录合并用药或应用禁用药物；*实施过程中有关问题原始病例溯源不能提供病例号；住院病历中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全；门诊受试者无门诊病历；*实施过程中有关问题检查结果溯源化验检查单存在信息不全（缺乏受试者姓名、编号、送检时间和检验报告时间等）、检验检查日期与试验日期不一致；化验检查单难以溯源（原始数据缺乏、丢失或暂时无法查询）；*实施过程中有关问题药物管理无药物管理相关记录或记录不完整；试验用药品数量在接受、使用、回收记录上不一致，且与实际用量不一致；药物分发不当；回收药物数量异常；药物储存不当或药物已过效期仍用于临床试验；试验用药检验报告所检批号非临床试验用药批号；*实施过程中有关问题原始病例、CRF表、申报资料内容不一致：用药记录、用法用量、疗程；合并用药情况未在CRF表中记录，统计报告表中也未相应体现，影响统计分析；疗效和安全性数据与CRF表记录内容不符；基线情况不一致；*实施过程中有关问题CRF表中存在的常见问题记录内容与所附化验检查单相应数据前后不一致；CRF中的涂改现象，不能溯源；统计报告或数据库信息与CRF、原始病历、甚至临床试验报告内容不符；*实施过程中有关问题图谱存在的问题某品种退审理由：本品生物等效性试验中血药浓度测定采用外标法且用峰高定量，但提供的色谱图未见明显的可分辩的色谱峰，米诺环素峰的峰形不佳，用峰高定量准确度差，试验数据不可靠。同时，未提供随行标准曲线数据和用于计算结果的回归方程。*实施过程中有关问题临床试验过程中的不良事件原始病例中无AE记录；AE未记录于CRF中；日记卡记录的AE未在CRF或/和原始病例中记录不按规定报告SAE；*实施过程中有关问题生产现场检查部分3+6类的品种如何检查？3＋6类的品种，当前还必须将原料和制剂分别申请分别检查，因为认证中心只有新药和生物制品的生产现场检查的职责，而省局负责的生产现场检查内容较多，这在当前不宜相互替做，并且在具体程序运作上也存在障碍。*实施过程中有关问题对于省局负责的如仿制药（6类）如何检查？2批静态，1批是动态。补充：《办法》第77条规定：“并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验”。此段法规文字描述是要抽样3批，但没有表述“生产现场检查”3批。*实施过程中有关问题验证三批与动态三批是否可合二为一，一起检查？《办法》怎么要求怎么做，SFDA不评判3＋3批或者是3＋1批。前面3批已成为过去，药检所已复核完毕；而生产现场检查是在药审中心审评后，回头检查工艺的重现性及一致性，所以要求重新生产1批（新药）或3批（仿制药）验证（可能不止三批）是在报生产前完成；动态检查是提出申请后（仿制药）或药审中心审评通过后进行的（新药）。两者目的不同，完成的时间点也不同，故两项工作不能合二为一。对于贵重药品是否可申请一批动态检查？（6类）一批或三批应执行《办法》规定，法规没有提出对特殊情况有特殊处理办法。*实施过程中有关问题三批试制样品是否可与GMP认证同时进行？不行，因为与《药品管理办法实施条例》第六条冲突。其规定：“应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定向药品监督管理部门申请GMP认证”。法规规定是先有文号后才有资格提出GMP认证申请，两者的顺序不能颠倒，但在以后修改的《药品管理法》中若有变化则另当别论，可关注。*实施过程中有关问题按《药品管理法》规定，产品必须是生产者全检后方可出厂，而生产现场检查的样品是企业自己未检便从生产线上取走送药检所，是否与《药品管理法》有冲突？不冲突，因前者指已有批准文号的产品，后者是在研究申报过程中还未正式批准上市的药品。《规定》26条细化了《办法》的第77条，明确了：仿制药的生产现场检查为批准上市前的样品批量生产现场检查，是：“对样品批量生产过程等进行现场检查”。*实施过程中有关问题《规定》31条细化了《办法》的第117条的规定，明确生产工艺发生变更的按照中心审定后的生产工艺进行生产现场检查（参照新药检查的程序和方法，省局承担，抽样3批）；生产工艺未发生变更的，依据原《注册批件》时的工艺进行生产现场核查，用仿制药的程序和方法（省局承担，抽样3批），涉及的“量”均为“批量”。在审评结束时，中心与申请人有交流生产工艺问题的机会，经双方确认的生产工艺才交给认证中心，是检查的工艺依据！*实施过程中有关问题申请生产的样品必须在本申请单位的GMP车间生产或符合GMP条件的车间（指“三新”的情况）。仅申请新药证书的，可以委托生产企业做样品，但要保证生产工艺是要在该企业接受生产现场检查，即在被委托的企业进行，以后技术转让时仅需在接受企业里重现生产工艺并按《技术转让》规定做生产现场检查。这是与过去不同的。要组织两次生产现场检查，前者生产现场检查通过后获新药证书，后者是实施技术转让后获得批准文号。*谢谢！*