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2007年美国肝病学会慢性乙型肝炎防治指南推荐意见介绍
陈 杰 ,贾继东
(首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 ,北京 100050)
收稿日期 : 2007 - 03 - 22
作者简介 :贾继东 (1962—) ,男 ,教授 ,博士 ,中华医学会肝病学分会
主委 ,本刊编委。
【中图分类号 】R51216 + 2 【文献标识码 】B 【文章编号 】1001 - 5256 (2007) 02 - 0083 - 05
本指南制定的目的在于帮助内科医师和其他保
健服务人员识别、诊断、治疗慢性乙型肝炎患者。指
南推荐意见为慢性乙肝患者的诊治提供基于循证医
学证据的方法。推荐意见主要依据以下几方面制
定 : 11截至 2006年 2月 Medline数据库发
的有关
慢性乙肝防治文献及 2003 - 2005年间会议摘要 ; 21
美国内科医师协会健康评估、指南制定手册 ; 31指
南制定原则 ,包括美国肝病学会指南完善及使用原
则和美国胃肠病学会指南制定的声明 ; 41作者的临
床实践经验。此外 ,本指南参照 2000年、2006年国
立卫生研究院“慢性乙肝治疗 ”大会的会议记要、
2002年欧洲肝病学会慢性乙肝防治指南、2005年亚
太地区慢性乙肝防治指南。本《指南 》只是帮助医
生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策 ,应灵活应
用。本指南的每项建议都基于相关证据。美国肝病
学会指南委员会制定了推荐意见所依据证据的等
级 ,并依据证据等级来反映推荐意见的推荐强度
(表 1)。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速 ,本《指
南 》将根据需要不断更新和完善。请注意新版指南
HBVDNA定量单位采用 IU /m l ( 1 IU /m l≈ 5cop ies/
m l)。
表 1 本指南所依据的证据分级
证据等级 定 义
Ⅰ 随机对照临床试验
Ⅱ - 1 有对照但非随机临床试验
Ⅱ - 2 队列研究或病例对照研究
Ⅱ - 3 多时间点病例系列分析 ,结果明显的非对照试验
Ⅲ 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究
一、有关高危人群筛查的推荐意见 :
11对下列人群应进行乙肝筛查 :出生于乙肝高流行
区者、男性同性恋者、静脉注射毒品者、接受透析者、
H IV感染患者、妊娠期妇女、HB sAg阳性者的家庭成
员及性接触者。这些人群应检测 HB sAg和 anti -
HB s,如 HB sAg和 anti - HB s均阴性 ,应接种乙肝疫
苗。 (证据等级 : Ⅰ)
二、有关慢性乙肝患者疾病临床咨询及防治疾病传
播的推荐意见 :
21乙肝携带者应接受预防疾病传播的临床咨询 (表
2)。 (证据等级 : Ⅲ)
表 2 为防止病毒传播 ,给乙肝感染者的建议
HB sAg阳性者应该 :
HB sAg使性伴侣接种乙肝疫苗
HB sAg如果性伴侣未接种乙肝疫苗或者未经自然感染产生免
疫 ,建议在性交时使用安全套
HB sAg不与别人共用牙刷和剃须刀
HB sAg包扎开放性创口及皮肤抓痕
HB sAg用清洁剂或漂白粉清理血迹
HB sAg不得捐献血液、器官或精子
HB sAg阳性的儿童和成年人 :
HB sAg可以参加所有日常活动 ,包括有身体接触的运动项目
HB sAg可以别人共用食物、器具 ,也可以接吻
31乙肝携带者的性伴侣或家庭成员如果 HBV感染
标志物阴性 ,则应接种乙肝疫苗。 (证据等级 : Ⅲ)
41感染乙肝的孕妇所产新生儿 ,出生后应立即注射
乙肝免疫球蛋白并接种乙肝疫苗 ,并按推荐
完
成全程接种。 (证据等级 : Ⅰ)
51感染 HBV危险性较高的人群 ,如感染乙肝的孕
妇所产新生儿、医务人员、接受透析者及乙肝携带者
的性伴侣 ,在接种乙肝疫苗后应检测其免疫应答效
果。 (证据等级 : Ⅲ)
●感染乙肝的孕妇所产新生儿应在 9 - 15月龄时检
测 ,其他人群应在注射最后一针疫苗后 1 - 2个月检
测。 (证据等级 : Ⅲ)
●建议对已经产生免疫应答的长期血液透析病人每
年检测一次抗体水平。 (证据等级 : Ⅲ)
61建议乙肝携带者戒酒或尽量减少饮酒。 (证据等
级 : Ⅲ)
38临床肝胆病杂志 2007年第 23卷第 2期
71对于来自乙肝低流行区、没有感染 HBV危险因
素且仅 anti - HBc阳性者 ,建议全程注射乙肝疫苗。
(证据等级 : Ⅱ - 2)
三、对慢性乙肝病毒感染患者首次病情评估的推荐
意见 :
81对新诊断出的慢性乙肝感染者的初次临床评估
应包括 :病史 ,体格检查及实验室检查 (表 3)。 (证
据等级 : Ⅲ)
表 3 慢性乙肝患者病情评价
首次评价
11病史及体格检查
21肝病、肝癌家族史
31评价肝病的实验室检查—全血细胞计数 (包括血小板 )、肝功能试验及凝血酶原时间
41检测 HBV复制水平—HBeAg/anti - HBe, HBV DNA
51除外其他病毒感染—检测 anti - HCV, anti - HDV (来自丁肝感染发生率高的国家的患者及静脉药瘾者 ) , anti - H IV (有感染危险因
素者 )
61做 AFP基线筛查 ,对高危患者还需行超声检查
71对达到慢性肝炎诊断
的患者 ,应考虑肝组织活检以便对肝病进行分析、分期
对 HBeAg阳性、HBV DNA水平 > 20 000 IU /m l但 ALT正常 ,因而不考虑治疗的患者的随访
●每 3 - 6个月检测一次 ALT,如果升高 ,应缩短检查间隔
●如果 ALT在正常上限的 1 - 2倍 ,则 1 - 3个月复查 ;如患者大于 40岁、动态监测 ALT轻度升高或处于临界值 ,应考虑行肝组织活
检。如果组织学显示中度 /重度炎症或严重纤维化 ,应考虑给予治疗
●对 ALT高于正常范围 2倍且持续 3 - 6个月、HBeAg阳性、HBV DNA水平 > 20 000 IU /m l者 ,应考虑行肝组织活检并给予治疗。
●在相关人群中进行肝癌筛查
对于非活动性的 HB sAg携带者监测
●每 3个月检查一次 ALT,随访一年 ,如正常 ,则其后每 6 - 12个月检查一次
●如果 ALT升高大于正常上限的 1 - 2倍 ,应检测血清 HBV DNA水平 ,并除外其他原因所致的肝病。对于 ALT轻度升高、在临界值 ,
或 HBV DNA水平 > 20 000 IU /m l者 ,应考虑行肝组织活检。如果组织学显示中度 /重度炎症或严重纤维化 ,应考虑给予治疗
●在相关人群中进行肝癌筛查
91对没有甲肝抗体的所有慢性乙肝病毒感染者 ,应
间隔 6 - 18个月接种 2次甲肝疫苗。 (证据等级 : Ⅱ
- 3)
四、关于慢性乙肝感染者病情监测的推荐意见 (图
1) :
101HBeAg阳性和 HBeAg阴性的患者 ,如符合慢性
乙型肝炎的诊断标准 ,应评价是否需要治疗。 (证
据等级 : Ⅰ)
111HBeAg阳性的患者 :
●HBeAg阳性、ALT持续正常的患者应间隔 3 - 6
个月检测一次 ALT水平。当 ALT水平升高时 ,应更
密切监测 ALT及 HBV DNA;每 6 - 12个月检测一
次 HBeAg(证据等级 : Ⅲ)
●对于经过 3 - 6月个观察仍为阳性、HBV DNA水
平 > 20 000 IU /m l、ALT升高在 1 - 2 ×ULN之间的
患者 ,或 HBeAg阳性、HBV DNA 水平 > 20 000 IU /
m l、年龄大于 40岁的患者 ,应考虑肝组织活检 ,如果
组织学显示中度 /重度炎症或明显纤维化时 ,应考虑
给予治疗。 (证据等级 : Ⅲ)。对于 3 - 6 个月后
HBeAg阳性、HBV DNA水平 > 20 000 IU /m l、ALT升
高大于 2 ×ULN的患者 ,应考虑给予治疗 (证据等
级 : Ⅲ)。
121HBeAg阴性的患者 :
●HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA < 2 000 IU /m l
的患者 ,在第 1年每 3个月检测一次 ALT水平 ,以
48 Chin J Clini Hepatol, Ap ril 2007, Vol123, No12
确定其是否为非活动性携带者 ;此后每 6 - 12个月
检测 1次。 (证据等级 : Ⅲ)
●如果 ALT或 AST水平升高至正常范围以上 ,应查
HBV DNA 水平、更频繁监测 ALT、AST。 (证据等
级 : Ⅲ)
五、肝癌筛查的推荐意见 :
131具有肝癌高危因素的乙肝携带者 ,如大于 40岁
的亚洲男性、大于 50岁的亚洲女性 ,肝硬化患者 ,有
肝癌家族史者 ,大于 20岁的非洲人 ,任何大于 40岁
且持续或间断 ALT增高者或 HBV DNA 水平 > 2
000 IU /m l的携带者 ,应每 6 - 12个月进行一次超声
检查。 (证据等级 : Ⅱ - 2)
141具有肝癌高危因素的乙肝携带者 ,如无法进行
超声检查 ,可考虑定期进行 AFP检测。 (证据等级 :
Ⅱ - 2)
六、哪些患者需要治疗以及应用何种药物治疗的推
荐意见
151HBeAg阳性的慢性乙肝患者 :
a. ALT > 2 ×ULN或肝组织有中至重度炎症坏死、且
HBV DNA > 20 000 IU /m l者 ,应接受治疗。 (证据等
级 : Ⅰ)
●对代偿期肝病患者应推迟治疗 3 - 6个月 ,以观察
是否能发生自发性 HBeAg血清学转换。 (证据等
级 : Ⅱ - 2)
●发生黄疸、ALT波动 (ALT flares)者应尽早治疗。
(证据等级 : Ⅲ)
●初治患者可选用 6种已经批准的抗病毒治疗药物
中的任何一种 ,但优先考虑 PegIFN -α、阿德福韦或
恩替卡韦。 (证据等级 : Ⅰ)
b. ALT持续正常或轻度增高 ( < 2 ×ULN )者 ,一般
不予治疗。 (证据等级 : Ⅰ)
●对于 ALT波动或轻度增高 ,尤其是大于 40岁的
患者应考虑肝组织活检。 (证据等级 : Ⅱ - 3)
●如肝活检组织检查显示中度或重度的炎症坏死或
纤维化明显者应给予治疗。 (证据等级 : Ⅰ)
c. 对于 ALT > 2 ×ULN的儿童 ,如 ALT > 2 ×ULN持
续 6个月 ,应考虑治疗。 (证据等级 : Ⅰ)
●开始可选用 IFN -α或拉米夫定 (证据等级 : Ⅰ)
161对于血清 HBV DNA > 20 000 IU /m l, ALT > 2 ×
ULN的 HBeAg阴性的慢性乙肝患者 ,应考虑治疗。
(证据等级 : Ⅰ)
●对于 HBV DNA 水平在 2 000 - 20 000 IU /m l之
间 , ALT处于正常参考值的上限或轻度增高的
HBeAg阴性的慢性乙肝患者 ,应考虑肝组织活检。
(证据等级 : Ⅱ - 2)
●如肝活检组织检查显示中度或重度的炎症坏死或
纤维化明显者应给予治疗。 (证据等级 : Ⅰ)
●初治患者可选用 6种已经批准的抗病毒治疗药物
中的任何一种 ,但鉴于这些患者疗程较长 ,故优先考
虑 pegIFN -α、阿德福韦、恩替卡韦 (证据等级 : Ⅰ -
PegIFN -α、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定 ; Ⅱ - 1
- IFN -α、拉米夫定 )
171对于普通或聚乙二醇化干扰素治疗失败的患
者 ,如果具有治疗指征 ,再次治疗可考虑应用核苷类
似物类抗病毒药物 (证据等级 : Ⅰ)
181如应用核苷类似物类药物抗病毒治疗 6个月仍
未发生初始应答 (HBV DNA水平下降至少 2 log) ,
应换用其他药物治疗。 (证据等级 : Ⅲ)
191应用核苷类似物治疗发生病毒反弹的患者
●应了解患者对治疗的依从性 ,由停药造成者应重
新治疗。 (证据等级 : Ⅲ)
●如条件允许 ,为区分原发性治疗失效抑或病毒反
弹或为发现多重耐药的证据 (曾应用多种核苷类似
物治疗者 ) ,应尽可能做病毒突变的确认试验。 (证
据等级 : Ⅲ)
●对所有发生病毒反弹的患者均应考虑补救治疗。
(证据等级 : Ⅱ - 2)
●对没有明确抗病毒治疗指征、肝功能尚处于代偿
阶段的患者 ,可考虑停药 ,但应密切监测 ,如发生病
情加重 ( severe hepatitis flares) ,应再次加用抗病毒
药物治疗。 (证据等级 : Ⅲ)
201对拉米夫定或替比夫定耐药的乙肝患者的治
疗 :
a. 如果使用阿德福韦 ,则需应继续使用拉米夫定或
替比夫定 ,以免在换药过程中发生病情加重 ,同时能
够降低阿德福韦耐药的危险性。 (证据等级 :拉米
夫定耐药者 : Ⅱ - 3,替比夫定耐药者 : Ⅲ)。
b. 如果使用恩替卡韦 ,则需要停用拉米夫定或替比
夫定 ,因为继续应用拉米夫定或替比夫定会增加恩
替卡韦耐药发生的危险性。 (证据等级 :拉米夫定
耐药者 : Ⅱ - 3,替比夫定耐药者 : Ⅲ)。
211对阿德福韦耐药的乙肝患者的治疗 :
a. 对于以前未使用过其他核苷类似物的患者 ,可以
加用拉米夫定或恩替卡韦 ; (证据等级 : Ⅲ) b. 对于
因拉米夫定耐药改用阿德福韦治疗的患者 ,可再加
用拉米夫定治疗 ,但拉米夫定治疗的疗效的持久性
尚不明确 ,且已有再次出现拉米夫定耐药的报道。
(证据等级 : Ⅱ - 2)
221对恩替卡韦耐药的乙肝患者的治疗 :
a. 可考虑应用阿德福韦 ,体外实验证实中 ,阿德福韦
58临床肝胆病杂志 2007年第 23卷第 2期
对恩替卡韦耐药者具有抗病毒活性 ,但尚缺乏临床
试验资料 (证据等级 : Ⅱ - 3)
231在处于代偿期肝硬化的患者 ,如果 ALT >正常
值 2倍 ,或 ALT正常或轻度增高但血清 HBV DNA
> 2 000 IU /m l,均需考虑抗病毒治疗。 (证据等级 :
Ⅱ - 2)
a. 由于干扰素治疗有导致肝硬化失代偿性的危险
性 ,处于代偿期的肝硬化的患者最好应用核苷类似
物治疗。鉴于需要长期治疗 ,故首选阿德福韦和恩
替卡韦。 (证据等级 : Ⅱ - 3)
241对于失代偿性肝硬化患者 ,则需选用能迅速抑
制病毒水平 ,且耐药发生率低核苷类似物治疗。
(证据等级 : Ⅱ - 1)
a. 初治首选联合拉米夫定和阿德福韦 ,以降低耐药
发生的危险性 ,并能够迅速地抑制病毒水平。 (证
据等级 : Ⅱ - 2)。亦可以替比夫定替代拉米夫定 ,
但在失代偿性肝硬化患者中其有效性和安全性尚缺
乏临床试验证据。
b. 恩替卡韦也是一种合适的选择 ,但同样在失代偿
性肝硬化患者中其有效性和安全性尚缺乏临床试验
证据。 (证据等级 : Ⅲ)
c. 治疗方案需要和移植中心进行协调。 (证据等
级 : Ⅲ)
d. IFN -α和 PegIFN -α不可用于失代偿性肝硬化
患者的抗病毒治疗。 (证据等级 : Ⅱ - 3)
251对非活动性 HB sAg携带者 ,不主张进行抗病毒
治疗 ,但此类患者需要进行监测。 (参见推荐意见
- 12) (证据等级 : Ⅱ - 2)。
七、给药方案 :
261 IFN -α和 PegIFN -α皮下注射给药 :
a. IFN -α成人推荐剂量为每日 5MU或 10MU每周
三次。PegIFN -α2a推荐剂量是每周 180mcg。 (证
据等级 : Ⅰ)
b. IFN - α儿童推荐剂量为 6MU /m2每周三次 ,最
大剂量 10MU。 (证据等级 : Ⅰ)。 PegIFN - α尚未
被批准用于治疗患有慢性乙肝儿童患者。
c. HBeAg阳性的慢性乙肝患者 :普通 IFN -α推荐
疗程为 16周 , PegIFN - α疗程为 48周。 (证据等
级 : Ⅰ)
d. HBeAg阴性的慢性乙肝患者 :普通 IFN -α和 Pe2
gIFN -α的推荐治疗疗程均为 48周。 (证据等级 :
Ⅱ - 3)
271拉米夫定为口服给药 :
a. 对于肾功能正常且未合并 H IV感染的患者 ,拉米
夫定的推荐剂量为 100mg/日 (证据等级 : Ⅰ)。对
于肾小球滤过率 < 50m l/m in的患者 ,需要进行剂量
的调整。 (证据等级 : Ⅰ)
b. 对于儿童 ,拉米夫定的推荐剂量为 3mg·kg- 1 ·
d - 1 ,最大剂量为 100mg/d。 (证据等级 : Ⅰ)
c. 对于合并 H IV 感染者 ,拉米夫定的推荐剂量为
150mg,每日两次。拉米夫定只能和其他抗逆转录
病毒的抗病毒药物同时使用。 (证据等级 : Ⅰ)
281阿德福韦为口服给药 :
a. 肾功能正常的成人患者 ,阿德福韦的推荐剂量为
10mg/日 (证据等级 : Ⅰ)。肾小球滤过率 < 50m l/
m in的患者 ,需进行剂量的调整。 (证据等级 : Ⅰ)
291恩替卡韦为口服给药 :
a. 肾功能正常 ,且先前未应用拉米夫定治疗的成人 ,
恩替卡韦的推荐剂量为 015mg/日 (证据等级 : Ⅰ) ;
对于拉米夫定不敏感或耐药的患者 ,推荐剂量为
110mg/日。肾小球滤过率 < 50m l/m in的患者 ,需进
行剂量的调整。
301替比夫定为口服给药 :
a. 肾功能正常的成人患者 ,替比夫定的推荐剂量为
600mg/日。肾小球滤过率 < 50m l/m in的患者 ,需进
行剂量的调整。
311核苷类似物的疗程
a. 对于 HBeAg阳性的慢性乙肝 ,在到达 HBeAg血
清学转换后 ,至少应继续治疗 6个月。 (证据等级 :
Ⅰ)
●停药后应密切监测是否有复发。 (证据等级 : Ⅰ)
b. 对于 HBeAg阴性的慢性乙肝 ,治疗应持续至 HB2
sAg阴转 (证据等级 : Ⅰ)
c. 对于代偿期肝硬化 ,应长期治疗。但对于 HBeAg
阳性患者 ,如果达到 HBeAg血清学转换 ,并完成至
少 6个月的巩固治疗者 ,可考虑停药。对于 HBeAg
阴性患者 ,如果达到 HB sAg阴转 ,可考虑停药。 (证
据等级 : Ⅱ - 3)
●停药后应密切监测病毒复发及病情加重 ( hepatitis
flare) (证据等级 : Ⅱ - 3)
d. 对于失代偿期肝硬化及肝移植后乙肝复发患者 ,
建议长期抗病毒治疗。 (证据等级 : Ⅱ - 3)
八、合并 HBV /H IV感染患者治疗的推荐意见 :
321符合慢性肝炎诊断标准者建议治疗。 (证据等
级 : Ⅲ)
●ALT波动或轻度增高 (1 - 2 ×ULN )者 ,建议肝组
织学检查。 (证据等级 : Ⅱ - 3)
331目前或近期不接受高效抗逆转录病毒治疗
(HAART)的患者 ,建议选用不作用于 H IV 的抗病
毒药物治疗 ,如 PegIFN - a、阿德福韦、恩替卡韦 ;尽
68 Chin J Clini Hepatol, Ap ril 2007, Vol123, No12
管替比福定也不作用于 H IV,但在这种情况下不应
使用。 (证据等级 : Ⅱ - 3)
341
联合抗 HBV及 H IV治疗的患者 ,需接受对
HBV及 H IV皆有效的抗病毒药物治疗 :首选拉米夫
定 +替诺福韦 ,或者恩曲他滨 +替诺福韦。 (证据
等级 : Ⅱ - 3)
351已经接受高效抗逆转录病毒治疗 ( HAART)的
患者 , HAART方案中无抗乙肝病毒活性的药物时 ,
可选用 PegIFN,阿德福韦或恩替卡韦。 (证据等级 :
Ⅱ - 3)
361对拉米夫定耐药的患者 ,应加用替诺福韦、阿德
福韦。 (证据等级 : Ⅲ)
371当高效抗逆转录病毒治疗 ( HAART)方案需改
动时 ,不能停用具有抗 HBV活性的药物 ,除非患者
以达到 HBeAg的血清学转换并已完成巩固治疗、或
改用药物同样具有抗 HBV活性。 (证据等级 : Ⅱ -
3)
九、接受免疫抑制、细胞毒药物治疗的慢性乙肝患者
抗病毒治疗的推荐意见 :
381在接受化疗或免疫抑制治疗前 ,存在 HBV感染
高危因素 (见推荐意见 1)者应检测 HB sAg。 (证据
等级 : Ⅱ - 3)
391在开始肿瘤的化疗或免疫移植治疗前 ,推荐预 防性的抗 HBV治疗。 (证据等级 : Ⅲ)a. 对于免疫缺陷的患者 ,如果基线 HBV DNA水平较高 ( > 2 000 IU /m l)应接受抗病毒治疗 ,直至达到抗 HBV的治疗终点。 (证据等级 : Ⅲ)b. 如仅需短期用药 ( < 12月 ) ,可应用拉米夫定或替比夫定。 (证据等级 : Ⅰ - 拉米夫定 , Ⅲ - 替比夫定 )c. 如需长期用药 ,首选阿德福韦或恩替卡韦。恩替卡韦较阿德福韦具有更快的抑制病毒的作用 ,更适用于这种情况。 (证据等级 : Ⅲ)d. 干扰素具有骨髓抑制作用 ,在这种情况下应避免应用。 (证据等级 : Ⅱ - 3)十、有症状的急性乙型肝炎的抗病毒治疗的推荐意见 :401仅暴发性乙型肝炎、迁延不愈的急性重型乙型肝炎有抗病毒治疗指征。 (证据等级 : Ⅲ)411首选拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦 (证据等级 :Ⅱ - 3)a. 治疗应持续至 HB sAg阴转 ,但对肝移植患者应长期应用。 (证据等级 : Ⅱ - 1)b. 对于急性乙肝 , IFN -α治疗属禁忌症。 (证据等级 : Ⅲ)
(摘译自 Lok AS FMcMahon BJ. Hepatology 2007; 45∶507 - 39)
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78临床肝胆病杂志 2007年第 23卷第 2期