锯齿状腺瘤研究进展

锯齿状腺瘤研究进展 --------------------------------------第X页 共X页------------------------------------------- 锯齿状腺瘤研究进展 锯齿状腺瘤研究进展 【关键词】 结直肠肿瘤;锯齿状腺瘤;腺癌 1BRAF及KRAS突变一般认为，大多数的散发性大肠癌源自APC等肿瘤抑制基因的缺失、突变，以及后天性染色体不稳定性。而锯齿状通路则不同，其基因突变一般不累及APC基因，且KRAS突变率较低，但却出现较高频率的p5 3、BRAF等基因的突变，以及TGFβR?、BAX和IGF?R等基因的突变。新近的研究报道多集中在原癌基因BRAF及KRAS突变上。我们知道，RAS蛋白参与生长因子活化的RAS RAF MEK ERK MAP激酶通路，介导细胞对生长信号的反应，调节细胞分化、增殖、逃逸和凋亡。体细胞RAS基因突变，导致这一信号通路激活及恶性转化在人类癌症中十分常见。而BRAF基因属于RAF基因家族，位于染色体7q34，(已知有3个家族成员，即Raf 1，BRAF和ARAF)。编码一个67,99KD的胞浆丝氨酸/苏氨酸激酶，该激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号激酶(MAPK/ERK)途径的入口处，它将细胞面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录因子相连接，从而调节细胞的生长、发育。BRAF突变可激活上述信号通路，在肿瘤发生发展中起重要作用。BRAF突变可见于恶性黑色素瘤、结直肠癌、卵巢交界性(低度恶性潜能)肿瘤，也可见于良性黑色素细胞痣及肺癌。在SA中，多宗资料显示BRAF及KRAS突变呈相互排斥现象。Tsun LC等的研究表明，SA发生BRAF突变及KRAS突变分别为100%、0;Lee EJ等的结果为77.1%、8.6%;Yang S等则是60%、28%。 Tsun LC等发现90%伴不典型的锯齿状息肉显示BRAF或KRAS突变，认为 RAS RAF MEK ERK MAP激酶通路在SA的发生上起重要作用，并认为BRAF突变可能与HP?SA演变有关，而KRAS突变则与HP?传统腺瘤演变有关。另一种观点认为， BRAS突变是SAs的早期、临界事件，结肠的大多数SAs是由微泡型HPs通过BRAF突变演变而来，而左侧结肠的有些SAs则是由KRAS突变而来。 2MSI与CpG岛甲基化 通过锯齿状途径发生的大肠癌多位于近侧端，与HNPCC类似的是，两者均不累及APC基因，但具有MSI H。基因 --------------------------------------第X页 共X页------------------------------------------- 组不稳定可能有两种: ?MMR基因缺失(MMR )，由于点突变、插入、缺失等所致; ?MMR基因不缺失(MMR+)，但发生甲基化等，致染色体结构易变。显然，在SA，hMLH1高甲基化是其MSI的主要原因。Konishi K等的一组数据表明，传统腺瘤、HP及SA的MSI H(两个以上位点)分别为5%、8%和21%，在9个显示MSI H的SA中，有8个(89%)显示hMLH 1缺失，认为SA，尤其是pure type SA较传统腺瘤更易出现基因的不稳定性和hMLH1的缺失。Oh K 进而发现，上皮不典型程度越重，hMLH1及MGMT缺失越为明显。Jass JR 认为在锯齿状通路中，基因的不稳定性很可能是恶性转化的重要限速步骤(rate limiting step)，而MLH1和MGMT(O 6 甲基鸟嘌呤 DNA转甲基酶)的甲基化及失活被认为是导致基因不稳定性的关键步骤(critical step)。除错配修复基因如hMLH1发生异常甲基化外，在锯齿状通路中还存在多种基因的异常甲基化。Dong SM等发现，在肿瘤发生的早期就出现SLC5A8(Tumor specific promoter)甲基化，并认为p16、 p1 4、 MGMT、 TIMP3及FHIT基因的甲基化在肿瘤发生中起重要作用。他们还发现，SA的CpG岛异常甲基化随着不典型程度增加而增加。此外，SA更易出现高甲基化聚集现象，即CIMP。Park SJ等通过检测p16、 bMLH 1、 MINT ，发现散发性SA甲基化明显，同时两个或两个以上位点甲基化(CIMP H)占68%(15/22)，明显高于TA(18%，6/34)。Yang S等报道， SA较HP有更高频率的甲基化，92%的SA为CIMP，HP为73.4%;其中CIMP H，在SA为80.0%， HP则为51.9%。而按SA的各亚型分析，伴异常增生的锯齿状息肉(SPAPs)、微泡型(microvesicular)锯齿状息肉(MVSPs)及杯状细胞(型)锯齿状息肉(GCSPs)发生CIMP的频率则依次递减，其中伴异常增生的锯齿状息肉(SPAPs)文献报道CIMP的最高发生率可达92.3%，而杯状细胞(型)锯齿状息肉(GCSPs)则为15.4%,46.2%。