中药新药治疗经前期综合征(肝气郁结、脾运失调证)临床研究

中药新药治疗经前期综合征(肝气郁结、脾运失调证)临床研究 中文摘要 中 文摘要 本文首先阐述了中医学对经前期综合征(又称经前期紧张综合征)的病因病机和辨证论治的相关认识，重点对近十年中医药治疗经前期综合征的研究进展进行了归纳总结，并从现代医学角度介绍了经前期综合征的发病机理、临床表现以及治疗方法的研究进展。通过分析对照经前期综合征的主要临床表现，拟订其主要证候属于肝疏泄失常、脾运化不利所致，故将该病定位于肝、脾，定型为肝气郁结、脾运失调，以养肝解郁，理气止痛为治疗大法，从根本上治疗经前期综合征。 在此基础上，通过临床试验探讨了中药新药治疗经前期综合征的疗效。试验设计采用随机、双盲、平行对照、多中心临床研究方法，以逍遥冲剂为对照药，评价中药新药治疗经前期综合征(肝气郁结、脾运失调证)的有效性和安全性。经全国,家医院药品临床试验基地对,,,例受试者临床试验结果表明，中药新药治疗经前期综合征(肝气郁结、脾运失调证)总有效率优于对照组逍遥冲剂，对经前期综合征的主要症状:经前情绪低落、郁闷不乐、经前乳房胀痛的改善率亦优于对照组，有显著性差异;治疗组和对照组不良事件的发生率均较低，无显著性差异。提示中药新药是治疗经前期综合征(肝气郁结、脾运失调证)安全、有效的药物。 该课题科研设计合理，先后,次召开集中研讨会，由研制单位与各中心科研人员、科研管理人员共同参加，对研究的设计与结果进行讨论。目前，研究已全部结束，资料已完成总结与分报告，并完成新药申报材料，呈报国家食品药品监督管理局。研究过程规范，严格按照方案执行，由研究者委派监查员进行监查。为进一步规范操作规程，建立完善了相关的#管理#，制定了监查手册、数据管理手册。 在研究过程中，在保障受试者的权益，规范化操作的同时，为了加快临床研究的进度，同时又能减轻研究者的压力，采取了广告、组织宣传会，向社会广泛征募和组织受试者的有效措施，对于促进受试者与研究人员的沟通，保证了受试者的依从性，从而保障研究工作的顺利进行起到了积极的促进作用，丰富了临床研究的形式，对于保障临床研究的质量也是一种有益而行之有效的尝试。主题词:经前期综合征 临床研究 中药新药, 生垫堑垫望翌墨堕塑鳖全堡～墅皇堡竺:壁茎叁塑垩～些堕竺垄 日, 百 本中药新药是由企业与科研单位共同研制的中药新药(第,类)，由当,,,、白芍、柴胡、人参等,,味中药组成，具有养肝解郁、理气止痛的功效，主治经前期综合征(肝气郁结、脾运失调证)，于,,,,年,月至, ,,,年,月经国家食品药品监督管理局批准在湖北中医学院附属医院、北京中医药大学东直门医院、中国中医研究院广安门医院、辽宁中医学院附属医院，长春中医学院附属医院等全国,家中心开展临床试验研究。 临床研究严格按照《药品临床试验管理规范》、《中药新药临床研究指导原则,等中药新药临床研究的有关规定进行，通过组长单位伦理委员会批准，在保护受试者权益的基础上，采用随机、双盲、平行对照、多中心临床研究方法，与逍遥冲剂进行对照，对中药新药治疗经前期综合征(肝气郁结、脾运失调证)的有效性和安全性作出客观评价。试验共观察经前期综合征(肝气郁结、脾运失调证)患者,,,例，治疗组,,,例，对照组, ,,例。 本文详细报告研究情况。 注:该中药新药已完成，,、，，，期临床，并报国家食品药品监督管理局待批准上市，同时已向国家专利局申请专利保护，由于专利保护要求在批准之前不得公开任何与该药有关的资料，所以我们将该药的名称省略，而以“中药新药”代替。其药物组成和方解在论文的?;临床研究”第五部分讨论中已加以说明。至于该中药新药的名称将在答辩中向各位评委加以说明。文献综述 文献综述 第 一部分 中医对经前期综合征的认识 经前期综合征是指妇女在月经前出现的一种或数种生理、精神或行为方面的改变，表现有烦躁、易怒、抑郁、易激动、头痛眩晕、失眠，乳房胀痛、腹胀下坠、浮肿等症状。其特点具有周期性，经前症状明显，经后立即消退。 中医学古代文献无经前期综合征病名，仅有“经行身痛”、“经行泄泻”及“经行发热”等零散记载。说明古代中医缺乏对该病的完整认识。《中医妇科学》四版、五版教材分别以“月经前后诸证”与“经行乳胀、头痛、情志异常”等论述，从中医主症的角度论述了经前期综合征的辨治要点。 ,(病因病机 经前期综合征属于中医学的“月经前后诸证”范畴，本病特点是与月经周期 有明显的关系，多在经前或经期出现，经行或经后症状逐渐消失。这一特点是由妇 女月经生理特点、体质因素和致病因素所决定的。在妇女的月经周期中，胞官气血 的变化是由空虚一旺盛一满盈一溢泻的循环往复过程，从空虚到满盈的变化是逐渐 形成的，而从溢泻到空虚的变化较快，也就是说在月经期及月经前后，生理上冲任 的气血较平时变化急骤，机体抵抗力相对较差。这种生理状态易受致病因素的干扰， 加之体质因素的影响，则很容易导致疾病的发生。行经前或行经期阴血下注冲任， 冲任血海逐渐满盈，气血旺盛，全身阴血相对不足，故易出现脏腑阴阳偏盛偏衰， 从而产生一系列证候。女子以肝为先天，肝体阴而用阳，妇女以血为本。经前阴血 下注血海，全身阴血相对不足，则肝失血养，肝气易郁为患，故本病的发生阻肝为 主。脾为后天之本，脾之运化水谷精微的功能是滋养阴血的来源，且肝病又易犯脾; 肝肾同源，肝之阴血不足又可影响肾精的充溢，导致肝肾两虚，肾水亏损，不能上 济心火，又会导致心火偏亢，扰动心神，所以，本病的发生与脾、肾、心又有密切 关系。 (一)肝郁气滞:忧愁思虑，恼怒怨恨等情志不遂，久则抑郁伤肝，肝失条 达，气机不畅，冲脉隶属于阳明而附于肝，经前、经行时阴血下注冲任，冲气偏盛， 循肝脉上逆，使肝经气血壅滞，乳络不通。 (二)肝郁化火:肝郁日久，气郁化火，上扰清窍，肝火上逆，热扰心神。 (三)气滞血瘀:肝气郁滞，气机不畅，肝失疏泄，则血行瘀滞，经前、经～ 主垫堑垫塑堑墨萱塑堡全堡～壁皇垫竺:壁垩叁塑至～～鱼壅堑壅 行之时气血下注冲任，因气滞血瘀，经脉阻滞，致气血流通不利。 (四)痍火上扰:肝郁化火，灼液为痰，或肝郁乘脾，脾虚运化无权，痰湿 内生，痰火壅积于胸，经期冲气旺盛，挟痰火上扰清窍。 (五)肝肾阴虚:素体虚弱，或久病、房劳、产育、七情所伤均可致阴血耗 伤，经前、经行时则阴血愈虚，肝肾精血亦感不足，阴虚则虚火偏亢，上扰清空， 肾水不能上济心火，又可致心火偏亢，扰动心神。 (六)脾虚湿盛:肝木犯脾，脾虚则逗化失司，水湿壅聚，泛溢肌肤。 ,(辨证论治 (一)肝郁气滞:症见经前精神抑郁，情绪不宁，胸闷喜太息，两乳胀痛， 胃脘痞闷，少腹胀痛，苔薄白，脉沉弦。治以疏肝解郁，方选柴胡疏肝散加减。 (二)肝郁化火:症见经前头痛，头晕耳呜，失眠多梦，口苦咽干，胸中烦 热，烦躁易怒，小便黄赤，大便干结，舌红苔黄，脉弦数。治以清肝泻火，方选龙 胆泻肝汤加减。 (三)气滞血瘀:症见经前小腹，乳房胀痛拒按，胸闷不舒，经血色暗，行 而不畅，或有血块，舌暗有瘀点或瘀斑，脉弦涩。治以行气止痛，活血化瘀，方选 血府逐瘀汤加减。 (四)痰火上扰:症见经前狂躁不安，头痛失眠，平时带下量多，色黄质稠， 面红目赤，心胸烦闷，舌红，苔黄厚或腻，脉弦滑而数。治以清热化痰，宁心安神， 方选生铁落饮加减。 (五)肝肾阴虚:症见经前头晕心悸，口燥咽干，腰膝酸软，胸胁疼痛，盗 汗潮热，舌红少苔，脉细数。治以养肝滋肾，方选一贯煎加减。 (六) 脾虚湿盛:症见经前脘腹胀满，神疲乏力，或伴大便溏泄，颜面、肢 体浮肿，舌淡边有齿痕，苔白腻或水滑，脉濡缓。治以健脾利湿，方选参苓白术散 合苓桂术甘汤加减。 第二部分 中医药治疗经前期综合征的研究进展 经前期综合征为妇科常见疾病，属于中医学的“月经前后诸证”范畴。其临床表现 一般是在行经前,—, ,天开始出现抑郁寡欢、多愁善感、胸闷不舒、头痛，眩晕、心烦 易怒(乳房胀痛或有结节、肿块，有时疼痛不能触摸，甚者腹胀呕吐、腹泻、周身浮肿， 因此而影响日常生活和工作，常常瞳月经周期反复发作，经净后其症状逐渐缓解，而,临文献综述 ,床检查多无器质性病变。中医学古代文献未有本病名的明确记载，但现代中医对此病进行辨证施治，取得了良好的效果，现将中医治疗本病的研究进展作一归纳总结。 ,(病因病机 近年来的文献报道表明，经前期综合征的发生多与脏腑功能紊乱有关。行经前或行经期阴血下注冲任，全身阴血相对不足，故易出现脏腑阴阳偏盛偏衰，从而产生一系列证候。目前，大多数医家均认为本病的发生与肝的关系最为密切。贺稚平…认为肝体阴而用阳，妇女以血为本。经前阴血下注血海，冲任血海逐渐满盈，气血旺盛，全身阴血相对不足，肝失血养，故肝气易郁为患。李雯”?论述本病多发于情志致病，与肝血尤为相关，其主要病机为肝郁气滞，气郁日久而化火，气滞血行不畅而血瘀，最终导致本病的发生。 此外，本病也常影响到脾、肾、心等脏腑。李霞”,认为本病病机以肝郁脾虚为主。肝主疏泄，藏血;脾主运化，为气血生化之源，且又统血。肝郁脾虚，气血匮乏或紊乱，故见本病。 亦有医家以肾虚为主要病因病机论述本病的报道。原荣”,认为本病起源于肾，发展于肝，最终累积于心脾。钱菁”,认为其病本在肾气不足，其标在肝郁气滞。肝气主疏泄，肝气的疏泄有助于排卵、行经。肾阳有温煦、气化的作用，肾阳不足，温煦、气化、推动无力，则肝气不能够舒发，肝失疏泄而致本病。 除脏腑功能紊乱外，冲任气血失调，痰湿瘀血阻滞，也是导致本病的重要病机。宋丈武“,认为若饮食不节，嗜食肥甘，或饥饱劳倦，病后、产后体虚，脾虚生痰，加之肝郁化火或心火偏亢，痰火内盛，适逢经期冲气偏旺，痰火夹冲气上扰清窍则可导致本病的发生。姜永珊”,认为经前期痤疮，多属肝旺(痰湿(瘀血(内热并重。 ,(辨证论治 目前对经前期综合征的辨证论治报道甚多，但总以从肝论治较为多见。贺稚平“,认为治疗本病应以肝为主，体、用并重，“治用”即调理肝的功能，舒其肝所，“治体”是指调补肝血和肝阴的亏损，遵循治肝以柔润为贵的原则，兼以资肾扶脾，选方以逍遥散为主，并随证加减。董陆,”运用疏肝理气法，选方为逍遥散加减;平肝清热法，选方为羚角钩藤汤合清肝汤加减;清肝降逆法，选方为龙胆泻肝汤加减;柔肝滋阴法，选方为清经汤加减，治疗本病取得了良好的效果。藿清平””认为治疗本病调肝为要，调肝之法可以“疏，清、滋(温”概之。具体而言，可分为疏肝解郁，理气散结法;清热泻火，一, 中药新药治疗经前期综合征(肝气郁结、脾运失调证)临床研究平肝潜阳法;滋阴润燥，养血柔肝法;温经散寒，活血化瘀法。 ,,,?，,，除从肝论治外，本病亦侧重从脾、肾、心等脏腑及气血辨证施治。陈小玲“”将本病归纳为气滞血瘀，经前乳结;脾肾阳虚，经前水肿;阴虚阳亢，经前头痛;肝木 乘脾，经前泄泻等四型。原荣…,归纳为肝郁气滞，久郁化火;心肝火炽，痰蒙清窍:病及脾土，水湿停留等三型。陈文英””认为肝气郁滞，心肝火旺，肝肾阴虚，脾肾阳虚为 本病的主要证型。申伟平“,?将本病归纳为肝郁气滞型;肝肾阴虚，肝阳上亢型:阴虚火 炎，心肾不交型;脾肾两虚，水湿停滞型;风热袭肺型等五型。 现将本病常见的辨证分 型归纳如下: (,)肝气郁结型:治宜疏肝解郁，理气散结。陈文英”,,治以柴胡疏肝散，藿清平““用自拟疏肝解郁汤加减治疗，董陆“,?以逍遥散加减治之。 (,)肝郁化火型:治宜清肝泻火。原荣””以龙胆泻肝汤治之。 (,)肝郁脾虚型:治宜疏肝健脾。李霞以自拟疏肝健脾汤(柴胡、郁金、白芍、 青皮，陈皮、炒谷芽，炒麦芽，术香、当归，党参、炒山药、白术、茯苓、甘草)治之， 原荣“”以参苓白术散合逍遥散治之，陈小玲““以四逆散合六君子汤治之。 (,)气滞血瘀型:治宜行气，活血，化瘀。霍清平””治以漫经汤合血府逐瘀汤。 (,)痰火上扰型:治宜清热化痰。原荣””以当归龙荟丸合黄连温胆汤治之，宋文 武””以温胆汤加味治之。 (,)肝肾阴虚型:治宜滋养肝肾。周征”,,以四逆散合杞菊地黄丸治之，陈文英“,, 以一贯煎治之。 (,)脾肾两虚型:治宜温肾健脾。陈文英””以参苓白术散合苓桂术甘汤治之，陈 小玲”,,以真武汤合实脾引治之。 ,(专方研究 在使用专方治疗经前期综合征的报道中，以逍遥散及其加减方最为多见。殷燕云”” 自拟逍遥散加味治疗肝郁化热型经前期综合征？,例，结果表明:逍遥散加味调节内分 泌、消除经前期综合征，疗效肯定。李仲平””运用在逍遥散基础上加减而成的经前舒液， 黄玲,，使用逍遥散化裁而成的坤月宁治疗本病，均取得了满意的疗效。 此外，周征四,使用四逆散合杞菊地黄丸以疏肝补肾，治疗经前期综合征;李传香”” 以解郁消胀煎治疗经前期综合征,,,例;钱菁自拟助阳解郁汤(仙灵脾、菟丝,,,,、巴戟 天，鹿角片、当归、赤芍、白芍、山萸肉、广郁金各, ,,，柴胡、青皮、陈皮各,,)，文献综述治疗本瘸,,例;曾真”。等以贯叶连翘合剂，(贯叶连翘、当归、川芎、芍药、茯苓、泽泻、白术，香附、生麦芽，益母草)治疗本病,,例;闫宏宇…,以桃核承气汤加柴胡、),,牛膝、路路通治疗本病;日本学者西村公宏”,,根据体液潴留说，用苓桂术甘汤治疗水气上逆型经前期综合征;姜永珊”,,用龙胆泻肝汤清肝凉血，化痰利湿，治疗经前期痤疮;曹文”“以养血柔肝、息风通络法治疗经前期偏头痛, ,例;吴雪华。”自拟玉屏定喘场治疗经前喘证，属肺卫不固，痰郁壅滞型，均取得了较满意的疗效。 在运用中药成药治疗本病的研究中，亦有相关报道。梁韶春…对抗脑衰胶囊治疗经前紧张综合征做了相关机理探讨，得出抗脑衰胶囊可改善本病症状及调整孕酮和雌激素水平的结论。王优快””使用口服经前平颗粒治疗经前期综合征，该药能明显改善症状，并降低雌激素水平。陈珊”“等用血府逐瘀胶囊治疗气滞血瘀型经前期紧张综合征,,例，治愈, ,例，显效, ,例，有效, ,例。 ,(其他疗法 除上述内服中药汤剂及中成药治疗经前期综合征外，临床尚有运用外敷(针灸、按摩、耳针等中医疗法治疗本病的报道，并与内服中、西药物做了相应比较，认为上述外治疗法除可达到内服药物的疗效外，还有操作简单，经济方便等优势。 药袋外敷治疗:江海身,“,等阻经前出现症状起佩戴护宫调经保元袋(药芯处方为:柴胡、香附、元胡、当归、川芎、艾叶、蛇床子等)的疗法治疗经前紧张综合征，属肝郁气滞、肝郁肾虚、气滞血瘀、寒凝血瘀者，取得了满意的效果。 针灸治疗:陆明霞””阻针刺疏肝理气法(主穴:肝俞、期门、膻中、内关、太冲，随症加减)治疗本病，在有效地改善肝郁证临床表现的同时，可显著降低,, ,尿液;,含量。郭淑颖…,等以针刺百会、膻中、关元、三阴交、内关、太冲治疗经前期综合征，与口服安宫黄体酮和安定比较，结果表明针刺组优于服药组，有显著性差异。 按摩治疗:张永英”,,采用按摩疗法，适当运用背腧穴，配合腹部相应穴位，重在脊背、督脉、两侧华佗夹脊、膀胱经线上施 术，亦可取得疏肝解郁，调畅气血之效，可明显改善症状，但远期疗效不够理想。 耳穴治疗:马志钦””等采用耳穴贴压疗法，取穴以肝、肾、心、脾、内分泌、内生殖器、交感、皮质下为主随证加减取穴，治疗本病效果满意，且本法操作简单，无创伤，无痛苦，经济方便。王全权,”,等用耳穴电针(取穴:内分泌、内生殖器、交感、皮质下、肝、肾、心、脾)配合口服西药治疗经前期综合征取得满意效果。兰 ?垫堑垫塑堑竺堕塑堡垒笙～墅皇塑竺:壁兰查塑堡～堕堕翌壅 头皮针治疗:洪钰芳””使用头皮针主穴取额中线、顶中线，随症配穴治疗本病，疗效满意。 ,(实验模型 近年来，在研究经前期紧张综合征的病因病机、临床辨证施治的同时，对本病的实验研究、动物模型的建立等方面亦取得了新的进展。张惠云””等使用脉冲电刺激大鼠模拟经前期综合征肝气逆证，造模后大鼠动情后期,,,明显升高，,,、,明显降低，外显行为变化与激素水平近似反映经前期综合征肝气逆证的临床特征与病理变化，提示造模成功。乔明琦”“等选择排卵期猕猴，运用择时挤压笼法复制经前期综合征肝气逆证，基本符合经前期综合征肝气逆证相应的微观激素水平变化。 第三部分现代医学对经前期综合征的认识 英国医生,,,,,于,, ,,年对经前期综合征(,,,)与月经的关系做了详细描述，如 “妇女经前,—, ,天有难以控制的紧张、不安、易怒、注意力不集中和全身疼痛;大多 数病例症状持续到月经来潮，但在月经来潮后,,,天消失，无论身体或精神症状均完 ,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,, 全缓解”。近年国际上取得较为一致的定义:，, ,, ;,,,,, ,,,,,,，,,,,,,,，,,,,,,,, ;,, ,,,;,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,, ;, ,;,, ,, ,,,,,。国内借鉴这一认识，将其明确为“妇女月经前出现的精神、?隋绪、躯体生理 功能及行为上的异常改变”。 ,(,,,的病因与发病机理 现代医学对,,,确切的发病原因尚无统一结论。近年来对于,,,的病因与发病机理 的研究涉及到环境、心理、激素、神经递质之间的相互作用，发展了多种有关,,,发病 机理的推测和假说。 ,(,社会心理因素 社会心理因素与,,,的关系越来越引起人们的重视， 认为经前期综合征是一种明 显的心身相关的疾病。翟氏…,指出,,,患者易于发生产后心绪不良和绝经期综合征，提 出这些妇女在不同应激条件下易于出现心理症状。 袁氏,,等对,,例,,,患者的应付方式类型和心理应激(抑郁、焦虑)变量进行了研 究，发现抑郁程度较高的患者在处理应激源时使用较多的是认知超脱和逃避应对方式， 而较少使用解决应对方式，表明抑郁情绪与患者使用的应对方式有关。 赵氏”,等以间卷方式调查了北京市, ,,,,岁的育龄妇女, , ,例,,,的发生情况，文献综述经统计分析发现孕产史、避孕方式、月经量、月经周期、行经天数与该病无关，而痛经、文化程度、抑郁症状、对生活的压力感、对月经的态度与,,,相关。可见,,,的发生是复杂的，不仅与生物因素有关，还与诸多的社会，文化、心理等因素有着密切联系。 王绍红””等对一至四年级女大学生, ,,人(年龄,,,,,岁)进行问卷调查，调查结果表明有, ,,名女大学生经前期常会出现腹痛下坠、烦躁易怒、乳房胀痛、心神不定、焦虑不安、头痛眩晕、失眠等症状，分析上述症状产生的原因发现，情绪波动、环境变迁、生活改变为主要诱因，可以导致患者的心理障碍而影响月经。 ,(,内分泌因素 现代医学认为，,,,主要与雌激素和孕激素平衡失调有关，即雌激素过高，孕激素相对过低。孕激素可以促进远端肾小管对钠和水的排泄，而雌 激素可以直接作用于肾脏或间接作用于血管紧张素一醛固酮系统，使水钠潴留而引起水肿;雌激素可使糖耐量增加，使葡萄糖耐量曲线变平，出现低血糖现象如头晕、震颤、饥饿、嗜甜食等;雌激素还可以通过影响脑内神经递质如儿茶酚胺、去甲肾上腺素和多巴胺而影响情绪。 有研究发现，本病证候类型与患者的基础体温(,,,)的动态变化有一定的相关性，肝气郁结、脾运失调证患者,,,多表现为锯齿形或波浪型，肝郁脾虚,,,呈现后期偏低偏短的变化。结合官颈、阴道涂片检查，提示该病患者多数有卵巢功能失调和雌激素代谢紊乱，由此提出经前期综合征有黄体不足的病理改变。 为探讨经前综合征(,,,)的发病与泌乳素(,,,)的关系，选择,,,患者, ,,例，无症状对照者, ,例，用,，,法测血中,,,浓度。结果显示:与对照组比较，,,,例,,,患者血清,,,浓度明显升高(,,,(,,)，证实,,,的发病与,,,升高有一定关系”“。 有研究表明:,,,患者促黄体生成素(,,)脉冲振幅的提高，反映了下丘脑,,,,脉冲振幅的增加，分析其原因可能是由于,,,患者经前期,—,,水平下降，对下丘脑,,,,分泌的抑制作用减弱，导致,,脉冲分泌异常，进一步导致卵巢性激素分泌紊乱，表明卵巢性激素分泌失调不是,,,的直接病因，而是由于更高级的神经内分泌功能失调所致,„,】 ,(,脑内神经递质因素 有研究者随机抽取, ,例有症状的及,,例无症状的,,,患者，用放射免疫法(,，,)研究其月经后半期或经前症状出现时血中,一内啡肽(,—,,)及催乳素(,,,)的浓度变化，结果显示,,,患者血浆,—,,浓度降低，,,,浓度升高。,—,,是一类具有吗啡样活二三 ～堑堑垫塑堑丝堕塑堡全堑～墅皇塑竺:壁垩叁塑堡～～堕壅堑窒 性的神经多肽。在体内具有广泛的生理作用，如在镇痛.