头孢唑肟钠的合成

头孢唑肟钠的合成                       作者:张凤霞～董传明～窦振 国  【摘要】  简化头孢唑肟钠的合成路线。方法 以7 氨基 3 去甲基 3 头孢烷酸为原料～与2 ,2 氨基 4 噻唑基, 2 甲氧亚胺 乙酰 苯并噻唑硫酯 反应制得头孢唑肟酸～再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。 结果与结论 所制得的产品质量好～产率达87 4%。本方法 操作简便～适于工业化生产。 【关键词】  头孢唑肟钠,合成,7 氨基 3 去 甲基 3 头孢烷酸 Abstract:Ceftizoxime was prepared through the reaction of 7 amino 3 cephem 4 carboxylic acid with 2 (2 aminothiazol 4 yl) 2 (Z) methoxyiminoacetic acid S benzthiazolyl thioester, followed  by the reaction with sodium 2 ethylhexanoate. The yield was 87.4%. The synthesis is simple and suitable for industrial production of ceftizoxime sodium. . Key words:ceftizoxime sodium ;synthesis;7 amino 3 nor 3 cephem 4 carboxylic acid 头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发～并于1982年首先在日本上市～商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素～具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点,1~2,～临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。 有关头孢唑肟钠的合成～文献,3,报道了2条合成路线。第1条是以7 苯乙酰氨基 3 头孢菌素 4 羧酸对甲氧苄酯为原料～在C7位侧链引入2 顺 甲氧亚氨基 2 ,2 甲酰氨基,噻唑乙酸～之后脱去C4位引入侧链的保护基团～得到头孢唑肟酸～再与成盐剂制得头孢唑肟钠～此路线多次脱去保护基团～延长了反应步骤～增加了操作程序及生产成本。第2条是以7 氨基 3 去甲基 3 头孢烷酸,7 ANCA,为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐～此路线副反应较多～所得产物需经柱层析纯化。     结合国内实际情况～本文对第2条路线进行改进～以7 ANCA为原料～与2 ,2 氨基 4 噻唑基, 2 甲氧亚胺 乙酰 苯并噻唑硫酯,AE 活性酯,缩合制得头孢唑肟酸～再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。合成路线见图1。 1  实验部分 1.1  主要试剂和仪器 7 氨基 3 去甲基 3 头孢烷酸(7 ANCA,浙江台州新星制药厂)～2 ,2 氨基 4 噻唑基, 2 甲氧亚胺 乙酰 苯并噻唑硫酯,AE活性酯～山东沂源制药厂～HPLC法纯度99.7%,～其他试剂为工业品。 Brucker 400 核磁共振仪～Agilent 1100高效液相色谱仪。 1.2  头孢唑肟酸的合成,4~5, 取7 ANCA10 g,0.050 mol,加入二氯甲烷160 mL中～搅拌成混悬液～室温下滴加三乙胺14 mL,0 100 mol,～滴毕～搅拌10 min,将AE活性酯19 36 g,0.050 mol,加至上述溶液中～在25，30 ?反应5 h。反应毕～用200 mL×2水 提取～合并水相～滤过～将水溶液调pH至5.5～加入活性炭 0.2 g～室温脱色30 min,滤过～水洗滤饼～合并滤液～用2 mol/L盐酸将滤液pH调至2.0～析出淡黄色固体,滤过～用 二氯甲烷,30 mL×3,洗滤饼～真空干燥～得头孢唑肟酸17.3 g～收率90.3%,HPLC归一化法纯度99%以上。 图1  头孢唑肟钠的合成路线,略, Fig.1  Synthesis of ceftizoxime sodium    1H NMR (DMSO d6) δ:3.34~3.66,2H,m,,3.84(3H,s),5.09(1H,d,J=4.8 Hz),5.81(1H,dd,J=4.8 Hz,8.4 Hz),6.47~6.49(1H,m),6.73(1H,s),7.23(2H,s),9.61(1H,d ,J=8.4 Hz)～数据与文献,3,一致。 1.3  头孢唑肟钠的合成 取10 g,0.026 mol,头孢唑肟酸溶于20 mL去离子水中～搅拌成混悬液～ 在5 ?下滴加三乙胺4.1 mL,0.029 mol,～搅拌溶解～加 入活性炭0.2 g～脱色30 min～滤过,少量水洗滤饼,合并有 机层,5 ?下滴加异辛酸钠6 g(0.036 mol)与乙醇10  mL形成的溶液,加毕,搅拌40 min,缓慢滴加乙醇100 mL,析出类白色固体～搅拌2 h,滤过～30 ?真空干燥4 h～得类白色粉末9.2 g～收率87.4%,文献,3,收率84 2,,～HPLC归一化法纯度99%以上。1H NMR(DMSO d6) δ:3.35,2H～m,～3.47(3H,s),4.95(1H,d,J=3.9 Hz),5.62(1H,dd,J=3.8 Hz,6.6 Hz),5.96(1H,m),6.71(1H,s),7.23(2H,s),9.51(1H,d,J=6. 6 Hz)。 2  结果与讨论 2.1  C7位缩合方法的选择 文献,6,报道的C7位缩合方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺,DCC,直接脱水等方法。酰氯法要求无水操作～且需要在低温下进行,采用DCC做缩合剂时～侧链氨基需保护。综合以上方法～本文采用活性酯法～工艺简单～反应条件温和～所得产物杂质少～产率高。 2.2  成盐剂的选择 据文献,6,报道～合成头孢唑肟钠所选用的盐有碳酸氢钠和氢氧化钠～后者碱性太强易使β 内酰胺环断裂开环～前者在成盐后过量的碳酸氢钠难除去～本文采用异辛酸钠/乙醇溶液作为成盐剂～有 利于工业化生产～所得产品纯度高～过量的异辛酸钠易除去。 致谢:核磁共振由中山大学测试中心完成～高效液相 色谱法由本公司研究所分析室完成～在此一 1并感谢: 【参考文献】   ,1, 钟巍～肖永红.比较头孢唑肟与其他14 种β 内酰胺类抗生素对β 内酰胺酶的稳定性,J,.中国 临床药理学杂志～2006～22,1,:35. ,2, 于守汎.头孢唑肟,J,.国外医药抗生素分册～ 1995～16,6,:426. ,3, TAKAO T,HISASHI T.Cephem compounds:US,4427674,P,.1984-01-24. ,4, TAKAO T,HISASHI T.Cephem and cephem compounds:US,4604456,P,.1983-10-19. ,5, TAKAO T,HISASHI T.New cephem compounds and processes for the production thereof:US,4822888 ,P,.1986-02-19. ,6, IKUO U,TAKAO T.Alkoxyimino dioxy butyric acid derivatives:US,4298529,P,.1979-12-10.