醋氯芬酸缓释片和普通片体内外释药行为的相关性研究

醋氯芬酸缓释片和普通片体内外释药行为的相关性研究 醋氯芬酸缓释片和普通片体内外释药行为 的相关性研究 2010年第l9卷第9期药物研究 醋氯芬酸缓释片和普通片体内外释药行为的相关性研究 谢魑 (四川省攀枝花市第二人民医院药剂科,四川攀枝花617001) 摘要:目的对比研究醋氯芬酸缓释片和普通片的体外释放行为和Beagle犬体内的药动学,分析体内,体外释药行为的相关性.方法以紫 外分光光度法测定两药的体外释放度,利用反相高效液相色谱法测定不同时间Beagle犬血浆中药物浓度,用DAS2.0统计软件计算有关 药动学参数,Loo—Riegelman法计算体内吸收百分数,并对体内外相关性进行评价.结果醋氯芬酸缓释片体外恒速释放14h累积释放百 分率在95%以上,普通片和缓释片的主要药动学参数达峰时间(t)为(2.833"1-1.169)h和(12.800?0.980)h,血浆半衰期(t:)为 (2.650?0.261)h和(6.859?6.029)h,峰浓度(C…)为(23.457?8.881)txg/mL和(5.674?1.903)tzg/mL,药时曲线下面积(AUC0一)为 (113.171?16.529)g?h/mL和(128.295?118.601)P,g?h/mL,且体内外相关性较好.结论醋氯芬酸缓释片血药浓度平稳,与普通片 相比可较长时间保持有效血药浓度. 关键词:醋氯芬酸;缓释片;普通片;体内;药动学 中图分类号:11969.1;R971.1文献标识码:A文章编号:1006—4931(2010)09—0011—03 RelativityStudyofinVitroand/nVivoDrugReleaseforSustainedRelease TabletsandConventionalTabletsofAceclofenac XieChi fDepartmentofPharmacy,SecondPeople'sHospitalofPanzhihuaCity,Pan.zhihua,Sichuan ,China617001 Abstract:0bjectiveTocompareinvitroreleaseandinvivopharmacokineticsinBeagledogsbetweensustainedreleasetabletsandcon— ventionaltabletsforaceclofenac,andtoanalyzeinvitro— invivocorrelation.MethodsInvitrodrugreleasewasdetectedwithuhraviolet spectrophotometryanddrugconcentrationsinBeagledogplasmaatdifferenttimeweretestedbyRP—HPLC.DAS2.0statisticalsoftware wasusedtocalculatethepharmacokineticparameters.Loo, Riegelmanmethodwasappliedtocalculateinvivoabsorbingpercentageandin vitro— invivocorrelationwasevaluated.ResultsAceclofenacsustainedreleasetabletsconstantlyreleaseddrugfor14hinvitroandthe cumulativereleasewasmorethan95%.Themajorp~ametemofsustainedreleasetabletsandconventionaltabletsweret(2.833? 1.169)hand(12.800?0.980)h;tl/2(2.650?0.261)hand(6.859?6.029)h;C… (23.4574-8.881)~g/mLand(5.674?1.903)p,g/mL; AUCo一(113.171?16.529)g'h/mLand(128.295? 118.601)g'h/mLrespectively,withagoodinvitro—invivocorrelation. ConclusionThebloodconcentrationofaceclofenaesustainedreleasetabletsissteady,anditseffectivebloodconcentrationcanbe maintainedforalongtimecompa~dwithconventionaltablets. Keywords:aceclofenac;sustainedreleasetablets;conventionaltablets;invivo;pharmacokinetics 醋氯芬酸(aceclofenac)是一种新型口服强效非甾体抗炎药,化 学名为2一【(2,6一二氯苯基)氨基】苯乙酰氧基乙酸,用于治疗骨 关节炎,类风湿性关节炎,强直性脊椎炎,风湿性关节炎,慢性多发 性关节炎,并行性骨关节炎等引起的疼痛和炎症【】1.醋氯芬酸为双 氯芬酸钠的衍生物,通过抑制环氧酶和脂氧合酶而产生抗炎,镇痛 作用,1992年首次在西班牙上市,1997年在美国,英国上市.醋氯 芬酸口服吸收完全,生物利用度达99%,1.25,3h达血药浓度峰 值,生物半衰期为4,4.3h,临床上常规给药剂量为每日200mg, 分2—3次服药.但普通口服制剂血药浓度波动大,患者依从性差, 不利于临床治疗.一日一次的缓释制剂则符合临床发展的需要,可 有效地避免体内血药浓度的峰谷现象,减少因峰浓度导致的药物 副作用,从而提高患者的顺应性.我院陆续引进了醋氯芬酸的普通 片和缓释片,笔者对其体外释放和Beagle犬体内药动学情况进行 了对比研究,分析两种制剂的体内一体外相关性,旨在为临床用药 提供参考. 1仪器,试药及动物 ZRCD6一B型药物溶出度测定仪(均为上海黄海药检仪器厂); UV一9100型紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司);离心 机(上海安亭科学仪器厂);HPLCPumpL一7110,uv—VISDeteetorl L一7420(Hitachi).醋氯芬酸(江西同和药业有限责任公司,批号为 20080321),醋氯芬酸片(商品名为美诺芬,西安海欣制药有限公 司);醋氯芬酸缓释片(浙江尖峰药业有限公司);其他试剂均为分 析纯.健康Beagle犬6只,由本院实验动物中心提供,雌雄各半,体 重9.5,11k异. 中国药业ChinaPharmaceuticals 2方法与结果 21体外释放度试验 2.1.1辅料干扰试验 按照配方量称取各辅料,溶于溶出介质中,在200,400nm波 长处进行紫外扫描.结果表明,在275nm波长附近辅料无吸收,对 测定无干扰. 2.1.2曲线制备 精密称取醋氯芬酸100mg,用磷酸盐缓冲液(pH=6.8)溶 解,定容至100mL,分别精密量取0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4, 1.6mL,置50mL量瓶中,以磷酸盐缓冲液(pH=6.8)定容,摇匀, 于275nm波长处测定吸光度,用吸光度(』4)与质量浓度(c)进行线 性回归,得回归方程c=40.611A一0.1794,r=0.9999(,l=7). 2.1.3释放度测定 参照2005年版《中国药典(二部)》释放度测定法第一法.溶出 介质选用磷酸盐缓冲液(pH=6.8),转速50r/min,介质温度37?. 分别于2,4,6,8,10,12,14,24h时取样5mL,过0.8m微孔滤膜, 并及时补充体积溶出介质.累积释放百分率 /% 取续滤液稀释后,于275nm一『 处测定,计算醋氯芬酸累积 释放百分率.醋氯芬酸普通 片和缓释片体外溶出释放结 果见图1.可见,普通片在服 用后几乎立即溶解,而缓释片 可以持续缓慢释药达15h. 图】醋氯芬酸普通片和缓释片 体外溶出释放曲线(n:6) 药物研究 2.2Beagle犬体内药动学研究 2.2.1色谱条件 色谱柱:DiamonsilC18柱(200nmx4.6mm,5m);流动相:甲 醇一水(O.3%三乙胺):60:40,磷酸调pH为7.0;检测波长:275nm; 流速:1.0mL/min;柱温:30oC;进样量:20L. 2.2.2溶液配制 分别配制1.0mg/mL的醋氯芬酸甲醇溶液和1.0mg/mL的 安定乙腈溶液(内标),作为贮备液,于4?保存.临用前将贮备液 精密稀释,作为工作液,用于制备标准曲线和质量控制样品;将内 标贮备液精密稀释至75p.g/mL,作为内标液每份样品加入200L. 2.2.3血浆样品预处理 取血浆样品0.5mL,置2.0mLEp管中,加入75~g/mL的内标 液200L,涡旋1min,加乙腈800p.L作为蛋白沉淀剂,涡旋3min, 离心(10000r/min)10min,取上清液进样. 2.2.4方法学考察 专属性试验:在上述色谱条件下,将空白血浆,空白血浆加对 照品和内标,Beagle犬服药后6h血浆的色谱图进行比较.醋氯芬 酸和内标的峰形良好,保留时间分别为14.2min和20.7min.空白 血浆中的内源性物质,其他杂质和代谢产物不干扰测定(图2). 21222 A l11211?21 BC 1.醋氯芬酸2.内标 A.空白血浆B.空白血浆+对照品(10I~g/mL)+内标 ' C.Beagle犬服药后6h血浆+内标 图2醋氯芬酸高效液相色谱图 线性关系考察:取空白Beagle犬血浆500txL,加入不同质 量浓度的醋氯芬酸工作液5OL,配制成质量浓度范围为0.5, 100p,g/mL的血浆样品,涡旋1min后加入内标,按2.2.3项下方 法操作,进样测定.以醋氯芬酸和内标的峰面积比值(1,)与药物质 量浓度(X,I-~g/mL)作线性回归,得回归方程Y=0.1192X+ 0.007,r=0.9910o结果表明,醋氯芬酸质量浓度线性范围是0.5, 100p,g/mL.将醋氯芬酸在血浆中的最低定量限定为0.5txg/mL. 精密度试验:取低,中,高3个质量浓度醋氯芬酸工作液制备 的血浆样品,各6份,按2.2.3项下方法操作,于日内测定3次和 连续3d测定,计算El内和日间精密度,结果见表l. 表1日内和El问精密度测定结果 回收率试验:取空白血浆500,加入低,中,高3个质量浓度 醋氯芬酸工作液,配制成质量浓度为1,5,50Ixg/mL的血浆样品, 每一浓度平行操作6份,按2.2.3项下方法操作,依法进行测定. 同时测定低,中,高3种质量浓度未经制备的质量控制样品,并与 相同质量浓度的标准样品制备成血浆样品后测定的结果进行比 较,计算绝对回收率.结果回收率分别为88.7%,91.1%,97.3%, RSD分别为8.7%,3.0%,0.7%(n=6). 稳定性试验:分别配制质量浓度为1,5,50I~g/mL的模拟血浆 ,按2.2.3项下方法操作,室温放置12h后分析.结果 样品各3份 ? 12? 2010年第19卷第9期 表明,处理后的醋氯芬酸血浆样品室温放置12h稳定(相对误差为 8.7%,7.4%,1.3%),经过3次冷冻解冻循环后亦稳定(相对误差 为3.3%,一5.3%,一12.3%). 2.2.5试验设计与结果 将6只Beagle犬随机分成两组,并随机确定服药顺序,分别服 用醋氯芬酸普通片(参比制剂)和醋氯芬酸缓释片(受试制剂),给 药剂量均为200mg.试验前禁食12h,分别于给药前和给药后0.5, l,2,3,4,6,8,10,12,14,24h时取静脉血3mL,离心取血浆,于 一 2O?保存.间隔1周后进行血药浓度/.L一- 交叉试验.药时曲线见图3.可 见,醋氯芬酸缓释片的达峰时 间()延长,峰浓度(c?)降低, 体内平均驻留时间显着延长, 体现了缓释制剂药物浓度变化 平稳,且维持时间长的特点. 2.3药动学参数 20 lO 0 0102O3040 图3Beagle犬口服受试制荆和参比制剂 后平均血药浓度一时间曲线(n=6) 将血药浓度数据用DAS2.0统计软件进行有关药动学参数求 算,结果见表2. 表2Beagle犬口服醋氯芬酸普通片和缓释片的平均药动学参数(?s,n:6) 参数普通片缓释片 达峰时间(t…h)2.833?1.169l2.8004-0.980 峰浓度(C…~g/mL)23.457?8.8815.674?1.903 0一t药时曲线下面积(AUCo-I,g?h/mL)112.810?16.50667.525?23.432 0一?药时曲线下面积(AUCo,g?h/mL)113.171?16.529128.295?I18.601 半衰期(fI/2,h)2.650?0.2616.859?6.029 2.4体外释放和体内吸收相关性分析 经拟合,醋氯芬酸缓释片Beagle犬体内药动学为二室模型,体 内吸收百分数(Fa)采用Loo—Riegelman方法(L—R法)计算: : 式中(X)是t时间吸收到人体内的药物量,(xA)是体内吸 收的药物总量,C是t时间的血药浓度,ko为药物从中央室消除 的一级速率常数,为周边室内药物量,为中央室表观分布容 积. 将t时间体内吸收百分数与相应时间体外累积释放百分率进 行线性回归,根据回归系数来判断体内外相关性是否显着.结果见 表3.以2,8h体外累 积释放百分率为自变 量,体内吸收百分数为 因变量,线性回归方程 Y=0.6014X+0.2935. r=0.9670(n=6).结果 表明,醋氯芬酸缓释片 体内外相关性较好. 3讨论 表3体外累积释放百分率和 体内吸收百分数(%) 在预试验中使用了蒸馏水,pH=1.2的盐酸溶液,4%0聚氧乙 烯烷基硫酸钠(SLS)以及pH=4.5的醋酸一醋酸铵缓冲液作为溶 出介质.由于醋氯芬酸溶解度太小,不能满足漏槽条件,因此释放 速率极其缓慢,24h不能完全释放.在pH=4.5醋酸一醋酸铵缓冲 液中,因不能形成良好的凝胶1层,药物只能通过被动扩散方式释 放到溶出介质中,在24h内同样不能将药物完全释放出来.在pH= 中国药业ChinaPharmaceuticals 2010年第l9卷第9期 莫西沙星阴道泡腾片的药效学研究药物研究 凌英蓉,郭彬,涂雪琼 (1.广东省深圳市中医院药学部,广东深圳518033;2.深圳致君药业有限公司,广东深圳518110) 摘要:目的研究莫西沙星阴道泡腾片(MVET)对豚鼠阴道感染的效果.方法用金黄色葡萄球菌,淋球茵及沙眼衣原体3种常见致病菌感 染豚鼠阴道,再用MVET高,中,低3个剂量阴道给药治疗,并与莫西沙星口服,注射给药治疗对比,以细菌转阴率和阴道病变治愈率评价 其疗效.结果3种给药途径疗效高低顺序为阴道给药,静脉注射,口服;MVET对豚鼠阴道细菌感染的疗效好,起效快,且量效关系明显.结 论MVET对豚鼠阴道细菌感染具有疗效好,给药剂量小,用药方便等优点. 关键词:莫西沙星;阴道泡腾片;豚鼠;阴道细菌感染;药效学 中图分类号:R965;R984;R978.69文献标识码:A文章编号:1006—4931(2010)09—0013一O2 PharmacodynamicStudyonMoxifloxacinVaginalEffervescentTablet LingYingrong,GuoBin,TuXueqionf r,.DepartmentofPharmacy,ShenzhenHospitalofTCM,Shenzhen,Guangdong,China5180 33; 2.ShenzhenZhii.nPharmaceuticalCo.,Ltd.,Shenzhen,Gaangdong,China518110) Abstract:ObjectiveTostudytheeffectofMoxifloxacinVaginalEffervescentTablet(MVET)onvaginalinfectionofguineapig.Methods Guineapigvaginawasinfectedby3kindsofcommonbacteriasuchasstaphylococcusaureus,diplococcusgonorrhoeaeandchlamydiatra? chomatis.MVETwasadministeredthroughguineapigvaginabylarge,middleorsmalldosageseparatelyfortreatingvaginalinfection.The controltestswereselectedasoraladministrationandinjectiontherapyofmoxifloxacin.Thetherapeuticeffectwasevaluatedbythenegative rateofbacteriaandthecurerateofvaginopathy.ResultsThetherapeuticeffectsoftheabove3routesofdrugadministration:vaginalad- ministration>venousinjection>oraladministration.MVETwasveryeffectiveandfasttotreatbacterialinfectionofguineapigvagina.The dose— effectrelationshipwasalsoobvious.ConclusionMVETfortreatingbacterialinfectionofguineapigvaginahastheadvantagesof bettereffect,smalldosageandconvenienceinadministration. Keywords:moxifloxacin;vaginaleffervescenttablet;guineapig;vaginalbacterialinfection;pharmacodynamics 妇女泌尿生殖道感染为妇科常见病,多为细菌,病毒,衣原体,Corporation,含量为 98.5%),碳酸氢钠216g,洒石酸438g,淀粉 支原体的混合感染.美国已有喹诺酮类药物环丙沙星缓释片直接250g,制成1000 片.自制低,中,高剂量的MVET(MVETI,MVET1I, 用于尿道给药.笔者研制了环丙沙星同类新药莫西沙星…阴道泡MVET?)中莫西 沙星的剂量分别为10,20,40mg,赋形剂(空白对 腾片(MVET),拟用于阴道给药直接治疗女性泌尿生殖道感染.本照品)为不含莫西 沙星的泡腾片,均为研制品;莫西沙星片(商品名 试验以阴道常见致病菌(金黄色葡萄球菌,淋球菌及沙眼衣原体)拜复乐,规格为 400mg/片,德国Beyer公司);莫西沙星注射液(商 感染豚鼠阴道,并用MVET治疗,效果满意,现报道如下.品名拜复乐,规格为400mg/250mL,德国Beyer公司). 1材料与方法动物:成年健康豚鼠,雌性,体重250,300g,由广东省卫生厅 1.1试验材料医用试验动物场供应,动物合格证号为070609. 药物:MVET处方为盐酸莫西沙星100g(印度HritikChemical病原体:金黄色葡萄球菌,沙眼衣原体,淋球菌均由广东省药 6.8的磷酸盐缓冲液中,药物骨架能较快形成凝胶层,药物通过扩 散及凝胶溶蚀而释放到介质中,24h的残留量很少;醋氯芬酸的溶 解度(13.53g/L)远大于0.22g/L,符合漏槽条件;且pH=6.8的 磷酸盐缓冲液又较其他介质更接近生理条件.因此,采用pH=6.8 磷酸盐缓冲液作为溶出介质. 对图2中醋氯芬酸缓释片释放度曲线分别进行零级,一级, HixonCrowell方程以及Higuchi方程模型拟合,结果零级为Q: 4.16t+5.29(r=0.9847),——级为In(100一Q)=一0.124t+4.814 (r=0.9770),Higuehi方程为Q=20.61t"一9.62(r=0.9776), HixonCrowell方程为(100一p)一0.125十4.741(r=0.9977), 其中Q为药物释放百分率(%),t为药物释放时间(h).可见,用 HixonCrowell方程较好,可以用其描述药物在体外的释放过程.而 药物的具体释放机制则用方程Q=Kt(K为常数)来评价,通过 拟合得到n值为0.788(r=0.9962),符合非Fickian扩散机制,药 物释放是亲水凝胶溶蚀与药物扩散共同作用的结果.由于n值在 0.45与0.89间但更接近0.89,可以推测,这两种机制中凝胶溶蚀 作用为主. 中国药业ChinaPharmaceuticals 动物试验显示,醋氯芬酸缓释片具有缓释特征,与普通片吸收 程度生物等效i.本院引进的醋氯芬酸缓释片为亲水凝胶缓释骨架 片,制剂遇水后骨架材料吸水形成凝胶,可通过凝胶层的黏度和厚 度控制药物的释放速度.本试验结果显示,醋氯芬酸缓释片的血药 浓度平稳,与普通片相比可较长时间保持有效血药浓度,由于每天 仅需服药1次,增加了患者的顺应性,值得向临床推荐. 参考文献: 【1】El—SahartyYS,RefaatM,E1一KhateebSZ.Stability—indicatingspec- trophotometricanddensitometricmethodsfordeterminationoface— clofenac[J】.DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,2002,28(5): 571—582. [2]XuG,SunadaH.Influenceofformulationchangeondrugreleasekinet- icsfromhydroxypropylmethylcellulosematrixtablets[J].ChemPharm 487. Bull,1995,43(3):483— [3]刘承统,黄开合,谢林,等.醋氯芬酸缓释片在犬体内药代动力学及 其相对生物利用度研究【J】.中国药科大学,2004,35(5):443— 445. (收稿日期:2010—01—28) ? 13?