福建省非人灵长类实验动物（猴）室开放共享情况介绍

福建省非人灵长类实验动物（猴）室开放共享情况介绍 福建省人口和计划生育科学技术研究所 2009.4.21 1986年，在经过WHO官员及国内的有关专家学者等对非人灵长类动物实验的必要性与可行 性进行充分考察与论证的基础上，福建省非人灵长类实验动物实验室正式成立，隶属省人口计 生科研所。 实验动物实验室包括两个部分，即福州的非人灵长类实验动物室（占地面积约11亩）和邵 武的非人灵长类实验动物（猴）饲养繁殖基地（占地面积117亩）两个部分。二十多年来，在国家、省人口计生委及省科技厅等主管部门的关心支持 下，实验室建设稳步发展，基本形成了实验用猴饲养、 检疫、繁殖、实验等一套科学管理方法与模式。同时， 通过逐步完善科研条件和扩大繁殖猴群，充分发挥非 人灵长类实验动物（猕猴）在生殖健康、生命医学及 新药研究等领域科研实验服务中的独特作用，先后完 成了省内外科研课（包括协、合作课题）60多项， 累计使用实验猕猴1000多只（次），取得了较好的社 会效益。2005年，省科技厅课题组的《福建科学实验 条件服务体系建设研究》（福建省软科学研究计划资助项目，计划编号2004R001）认为：“实验猕 猴属于国家二级保护动物，国家规定，用于动物实验的猕猴必须保证是人工繁殖个体。目前，国 际市场的需求基本维持稳定，但国内市场的需求呈上升的趋势。而从目前国内猕猴各猴场实际存 栏数的变动推测人工繁殖，尚不能满足出口和国内动物实验的需求。从维护各猴场的出口利益、 灵长类实验动物的饲养管理、技术含量的提高、国际市场竞争、公约的履行等方面来考虑，开展 这一工作是十分必要的”。根据这一研究成果，我所非人灵长类实验动物实验室，作为全省和全 国计生系统唯一的大动物（猕猴）实验基地，其建设项目被列入了福建省科技发展第十一个五年 规划。并于2006年10月，我所申报的“省非人灵长类动物实验技术服务平台的建立”被省科技 厅列入省科技创新平台立项建设（项目编号：2006F1005），并下拨了项目建设启动资金。国家人口计生委对该项目建设也十分关注，2008年，分管领导、科技司及财务司司长等分别到基地考察 指导，并根据全国计划生育、生殖健康科研实验需求，拟将我省的非人灵长类实验动物实验室列 入国家人口计生系统七大实验基地建设，届时将派专家考察指导。 （一）在生命科学和生物医药研究中的作用 1、必备的动物模型。动物模型是进行药理学、毒理学、营养学等研究的必备模型。如果 能够得到相同遗传背景的一群同基因型的动物，将会在药理 学、营养行为学、发育进化的研究方面取得事半功倍的效果。 所以，随着对人类医药和健康研究的深入，低等模式动物已经 不能满足需要，迫切需要建立灵长类模式动物和人类疾病的动 物模型，SARS的爆发充分说明了这一点。令人欣慰的是，恒 河猴作为SARS病毒感染的动物模型，其感染后出现的病理学 改变、体液免疫应答和排毒现象均可作为SARS发病机制研究、 1 药物筛选、疫苗的重要指标。恒河猴作为SARS病毒感染的动物模型已经通过了鉴定，这表明应用猴等灵长类动物作为动物模型具有特别重要的意义。对此，为推动和发展我国自主知识 产权的生物医药产业，应通过开发研制哺乳类模型动物，以分子手段建立高质量的疾病动物模 型，对新药的药理、毒理特性进行更加准确的评估，并及时淘汰疗效不佳、毒性大的候选药物， 从而提高临床试验成功的几率、降低新药研发成本。而这类工作是很难利用传统的低等动物来 完成的，因而，必须建立灵长类模型动物和人类疾病的动物模型。灵长类（猴）作为人类的近 亲，其形态结构，生理机能和生化代谢方面同人类非常相似，应用灵长类进行试验研究的结果 最容易应用于人类。如乙肝，用小型动物模型的肝炎病毒均无法精确模拟，只能做初步的药效 评价，而不能作为人类乙肝的疾病模型。HBV感染的动物仅限于灵长类如人或大猩猩，但猩猩模型因价格关系难以广泛应用；猕猴和食蟹猴等灵长类动物则是世界上用途最广泛的高级实验动 物，广泛应用于生命科学、环境保护、航天飞行医疗保健、计划生育、生态平衡等方面。 2、重要的药物试验对象。美国的FDA（食品药品监督管理局）和中国的SFDA（食品药品 监督管理局）都已明确要求二类以上的新药在进入临床实验前，必须取得非人灵长类动物实验 的可靠数据。我国还规定：“对神经类、精神类、麻醉类、生 物制品类、计划生育类药器具等必须经非人灵长类动物实验后 经批准方能进入人的临床实验”。对此，缺乏理想的动物模型， 难以准确评价药效的机理，筛选出有效的药物。随着我国人民 的生活水平的不断提高，各种生活习惯性疾病越来越多，如? 型糖尿病、高血压、心血管疾病等，用实验方法开发，生产出 大量的灵长类动物（猴）疾病模型并应用于药物试验等工作必 将极大地促进人类健康事业的发展。因为，猴和人是同源的动 物，在遗传基因方面96%以上是同源，如果经过实验猴的药物实验和安全性评估的药品，再用到人的临床上，安全性是最大的。同时，据统计，一种一类新 药的总研制费用高达几亿至十几亿美元，而其2/3以上的研发经费将用于临床前及临床研究，因此，建立灵长类实验中心和GLP动物实验平台极具市场前景。 3、具体的应用领域。迄今为止，已有46种灵长类动物被用于生物学和医学研究，其中猕猴和食蟹猴是应用得最多的动物（近年来，食蟹猴在我国发展较快，我所实验室饲养繁殖的是 猕猴），其主要应用领域： 1）脑功能、血液循环、呼吸生理、内分泌、生殖生理和老年病学等各项研究。 2）避孕药物研究。猕猴的生殖生理和人非常接近，特别是雌性猴具有规则的月经周期，是 人类生殖生理学、生殖健康研究临床前实验的理想动物模型，是人类的实验替身，尤其在避孕 药物研究方面是人类最为理想的实验动物。 3）复制疾病模型，研究人类疾病。猕猴的正常血脂、动脉粥样硬化病变的性质和部位、临 床症状以及各种药品的疗效关系等，都与人体的非常相似。选用猕猴来复制这方面的动物模型 十分理想。 4）寄生虫学的研究。灵长类动物可用人疟原虫感染，是理想的筛药模型，所得结果对临床 参考价值较大。 5）其他基础和临床的研究。如放射医学、行为学、实验肿瘤学、口腔牙科病、器官移植的 研究以及疫苗研究试验等。 6）细菌、病毒性疾病的研究。例如进行疱疹病、弓形体病、阿米巴脑膜炎、类风湿病、结 核病、病毒性肝炎等疾病的研究。 2 7）遗传代谢性疾病的研究。如研究新生儿肠道脂肪沉积，蛋白缺乏症、胆石症等疾病。 8）病理解剖和整形方面的研究等。 （二）国内外需求情况 从国内外需求情况看：2007年中国实验灵长类养殖开发协会对形势的分析认为，近年来， 一方面，国内需求不断上升，主要表现在：一是承担出口任务。到2006年，中国仍然是灵长类出口的第一供应国，如经中国实验灵长类养殖开发协会批准的符合驯养繁殖条件，并被许可的 28家猕猴生产单位（80%以上为出口销售的股份制民营企业，2006—2007年，全国猴的存栏数约14--16万只，其中，繁殖种猴约7万只，年生产实验猴仅为2万只左右）所生产出的仔猴90% 以上全被出口（其中，70%出口美国与日本）。二是境外资金（以日本、美国为代表）纷纷来华 合作，国外药品生产商和研发机构在中国寻求合作的愿望及主动性增强，国内承接国外动物实 验的数量大幅的增加（主要分布在广西、云南、广东、浙江、江苏、河南、安徽、上海等地）。 三是国内在新药研发及动物实验方面的投入呈现快速增长的势头。据全球知名医药调研公司IMS Health统计，2005年全球医药市场规模达到了2020亿美元，增长7%；而中国医药市场增长速度达到了20.4%，连续三年突破20%，预计到2009年将成为全球第七大医药市场。随着政策环 境进一步改善，灵长类动物养殖、开发、利用这个行业将迎来大的发展时期。四是国内新药研 发单位及安评中心纷纷寻求猴场合作伙伴，以满足日益增长的市场需求，这也促进和加快了养 殖场经营模式的转变，由单一的养猴卖猴，向承接国内、国外新药研发项目转变（正如一位灵 长类养殖与研究专家王晓明说的：“灵长类动物实验的水平可作为衡量一个国家生物医学研究水 平的标志。越来越多实验猴的使用，至少可以说明 我国在生物医药领域的自主创新越来越多，而非仅 仅生产仿制药。”）。另一方面，国际市场对资源的竞 争形势比较严峻。如日本已在柬埔寨建立了猴场； 美国已着手对东南亚的资源进行调查、评估。他们 将利用资金、技术和管理上的优势与我国竞争。由 此可见，将来，无论是我国医药事业发展的需要， 还是国际对灵长类的需求，都要求该产业不仅要做 大，而且要在提高猴的品质上下功夫，还要做强（专家预测，将来医药事业的竞争就是灵长类 动物或猴资源的竞争）。 从本省及全国人口计生需求看：一是我省经济发展需要。省十一五规划明确提出要将生物 制药业作为我省的主导产业。目前，据统计，全省现有生物制药企业130多家，包括有关的高等院校、医疗卫生单位及科研院所等，全省对实验动物的需求大幅增加，对实验动物科学技术 水平也提出了更高的要求。二是新形势下，控制人口数量，提高人口素质的人口计生工作需求。 受传统生育观念的影响，中国控制人口的任务依然艰巨。同时，随着工业的不断发展，科技的 日新月异，环境在受到严重污染的同时，出生缺陷率也在不断上升，出生人口素质面临着严峻 的挑战。对此，《福建省科技发展“十一五”规划纲要》中的“优先主题第27项——生殖疾病防控与出生缺陷干预研究”的主要任务，就是要“重点开展研究生育障碍疾病猕猴动物模型， 生育障碍疾病、生育障碍迟发遗传病分子生物学创新诊断技术，研究重点病种的干预措施，出 生缺陷干预评价体系”。而我省作为生物医药业的基础与支撑的动物实验技术服务水平却不高， 实验动物的资源与条件却十分有限，特别是灵长类动物实验室，全省及全国计生系统仅我所一 家。缺乏符合规范、的开放型、共享式的动物实验技术服务平台，制约着我省科研及相关 产业尤其是以非人灵长类实验动物为研究手段的科研及相关产业的发展。对此，建立和发展“福 3 建省非人灵长类动物技术服务基地”势在必行。 （一）开放共享条件 根据省科技厅平台建设的主要内容【即：?三年内（2006.12---2009.8）需增加猴群400 —600只，以基本实现自繁自供。?在对原有实验猴房及实验室进行改造的基础上，新建繁殖种 猴猴房1200平方米。?添置必要的仪器设备，建立并完善实验动物的检疫、检测系统，提升实 验室的检验、检测能力和实验水平；建立健全实验猕猴生理生化等数据 档案，为科学研究提供有价值的背景资料和为实验动物的高质量提供保 障条件。?制定科学的管理模式和运行机制，力争把实验室建成集计划 生育、生殖保健、生命医学、新药研究于一体的开放式的技术服务平台】， 按照GB14925-2001《实验动物环境及设施》的要求，在各级领导与主管 部门的重视与支持下，通过努力，实验室的基础条件得到了实质性的改 善。其中，经二次改造装修后有：动物活动用房300M2， 22动物生产室300 M 、96个笼位；动物实验室150M、48个笼位；功能 2及配套的功能实验室约900M ，功能实验室还相应配置了：手术室、手 术准备间、观察室、诊疗室、体液分析室、微生物检验室、B超心电图室、资料室等。 根据猕猴的饲养特点，请专家作了专项规划。目前，规划建设后的实验猴基地绿化 222面积达71亩，新建猴舍约900M，二次改造猴舍300M，检验检疫室300M。该猴基地规划科学，环境优美，空气清新，是猕猴生长的理想场所。此外，一谢软件建设也相继完成，如实验动物 网站、各项及数据库等。总之，目前，建设好的实验室既是一个具有一套实验用猴饲 养、检疫、繁殖等科学管理方法与模式的猕猴生产繁殖基地，也是一个全国少有的具备恒温、 恒湿并安装有监控摄像装备的，能为科研、教学及相关领域提供合格用猴、基本动物实验条件 和标准的动物实用技术的普通级开放型猕猴实验动物平台。 （二）开放共享的内容 1、猕猴资源。本实验室是同时取得实验动物生产许可和实验许可的极少数科研单位。现有 猕猴存栏总数408只（福州实验中心190只；邵武基地218只），其中，雌雄比例为：7：3，即 ?128只；?280只。年龄结构为：老年猴占27%，110只；中青年猴58%，238只；小猴占15%， 60只。种群结构：种猴占47%，为192只；目前，年可繁殖幼 猴60—90只，可提供实验用猴120--160只（次）。到2010 年，猕猴存栏将达到500只，年可繁殖幼猴100—130只，年 提供实验用猴160—220只（次）。希望在满足本省实验需求的 同时，辐射全国计生系统部分需求。2010年后，视市场需求 情况，再考虑进一步拓展规模，尽量辐射全国计生系统甚至其 他更多需求。 2、基本数据。在建立和提供猕猴动物模型（主要是生殖健康、老年性疾病）的基础上，健 全了一整套猕猴饲养繁殖、卫生检疫、疾病防治、检验检疫、个体电子档案等科学管理方法与 规章制度；积累了大量的实验用猴正常生理生化指标及猴实验手段、实验方法和实验技术。如 猕猴基础生理、血液生化、免疫学、内分泌学基础数据有：（1）雄性猕猴精液常规、精浆生化、生殖内分泌指标季节性变化背景数据；（2）雌性猕猴生殖内分泌指标季节性变化背景数据；（3） 猕猴基础生理、血液学各项指标、早孕模型B超各项基础值数据等。 3、相关设备。主要共享设备有：全自动免疫分析系统、生命体征仪、生化分析仪、动物血 4 球计数仪、高效液相色谱仪、紫外分光光度计、激素测定仪、精液全自动分析仪、全自动遗传 分析仪、血凝仪、全自动酶标仪、B超仪、心电图机、PCR仪、排卵测定仪、低温高速离心机、低温冰箱、电子天平、 高级生物显微镜、超净工作台等。 4、技术条件。非人灵长类实验动物实验室现有工作人 员19人。其中，专业技术人员 13人（正高 1人，副高 10人，中级1人、初级1人），饲养员 6人（福州3人、邵武3人）。专业技术人员中有实验动物学3人、药物毒理学2人、分子遗传学2人、实验诊断学1人、临床医学5人。这些技术人员在猕猴饲养、繁殖和实验等方面具有较为丰富的理论基础和实践，特别在饲养 管理和计划生育科研服务方面，具有比较独特的优势，完全能够配合前来实验的有关单位完成 科研课题和出具相关的实验报告。近年来，我们的研究领域主要涉及下列几个方面，并积累了 相关技术。 1）实验动物质量检测：根据国家（2001年）颁布的普通级实验猕猴健康及生活环境指标要 求，本实验室在具备恒温、恒湿条件的基础上，严把实验动物质量关，按常规对实验动物进行 定期质量检测，主要排除微生物、寄生虫及病毒等存在的可能【重点实验是（a）细 菌：结核 分枝杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌；(b)皮肤真菌：羊毛状小孢子菌、石膏样小孢子菌、石膏样毛 癣菌、猴类毛癣菌；(c)寄生虫：体外寄生虫（节肢动物）、弓形虫；(d)病 毒：猕猴疱疹病毒 ?型（B病毒）相关抗体等】，从而保证为实验单位提供合格（国家标准）实验用猴。 2）生殖生物学方面：猕猴的生殖内分泌，排卵、着床、抗着床，早早孕动物模型的建立、 诊断与检查、探索猕猴及人类的生殖基础与实验研究。如（a）猕猴直肠电刺激采精、精液常规及精浆生化测定技术；（b）猕猴单笼定时交配、直肠内子宫触诊早孕诊断、猕猴早早孕妊娠全 过程B超监测技术；（c）猕猴骨髓穿刺技术、孕猴剖腹产技术、手术取材等。 3）生殖疾病防控与出生缺陷干预方面：重点开展“研究生育障碍疾病猕猴动物模型、生育 障碍疾病、生育障碍迟发遗传病分子生物学创新诊断技术”。 4）人类疾病动物模型：老年性疾病、妊娠、白内障、近视眼、青光眼等的动物模型；与相 关高等院校、科研院所合作进一步探讨人类疾病的发病机制及治疗机理，研究治疗方法、治疗 技术及药器具的使用 。 5）药物的药代动力学、药效学及安全性试验研究：计划生育类药物、药器具，精神类，生 物制品类，麻醉类，升白类等药物的药效学及安全性实验研究。 （三）开放共享方式 以“立足本省、面向全国”的开放、共享、服务为原则，充分发挥非人灵长类实验动物（猴） 在计划生育、生殖健康及其它生命科学、生物医药领域科研实验服务 中的独特作用，在以下四个方面尽可能的为医学院校、相关科研院所 和企业提供服务。即： 1、信息平台。利用我所现有的网页平台，进行动态更新和网上 信息发布；并尽快与福建实验动物信息网链接，提供便捷的网上服务； 为我省各高等院校、科研院所、企事业单位乃至全国计生系统和相关 部门提供实验动物相关服务信息。 2、合作交流平台。与有关单位联合开展科学研究；与省科技厅、 省实验动物学会或医学院校联合举办实验动物从业人员业务技能培训；接受兄弟单位委托，培 5 养实验动物饲养、动物实验技能操作等专业人员；或作为本省相关高校的科教基地。 3、技术平台。接收实验单位的全权委托实验，并出具实验报告；配合实验单位实验，或为 实验单位提供技术支持和技术监督。 4、服务平台。单一为实验单位提供合格实验动物，或提供动物饲养管理、动物实验场所、 仪器设备服务。 （四）服务领域或功能定位 1、为教学、科研及相关产业提供合格的非人灵长类实验动物（猴）、基本的实验设施、规 范的动物实验技术服务。 2、承担相关实验动物专业人才培训，建立一支结构合理并 具有相当水平的动物实验技术专业人才队伍。特别是在生殖生 物学的研究与实验、人类疾病动物模型的建立、发病机制探讨 及疾病的治疗研究实验、药物的药代动力学、药效学、安全性 试验研究及药器具的开发等，为全省乃至全国计生系统提供全 方位的相关实验动物和动物实验技术服务。 3、为相关产业技术创新提供支撑。通过实验动物技术服务 基地建设,提升我省实验动物技术服务水平,为我省实验动物学科及相关产业技术进步提供支持，并力争成为我省GLP的一个组成部分。 （五）服务保障 1、组织机构。在先后成立“省非人灵长类实验动物（猕猴）管理委员会”和“省非人灵长 类实验动物（猕猴）伦理委员会”的基础上，还成立了对外工作协调小组，由分管业务副所长 任组长，科技管理员专门负责对外联络工作。 2、制度建设。一方面，严格按照国家、省有关动物管理规定，制定了《工作人员守则》、《实 验动物福利和保障措施》及《实验动物异常或死亡处理》等一系列规章制度，依法动物管理、 动物实验和动物福利。另一方面，根据我所工作实际，结合实验室特点，以建立开放共享的实 验动物基地为目标，以人才队伍建设为核心，以科学合作方法为手段，按照创新、高效、灵活 的原则制定符合实验室发展的管理模式和运行机制（当然，这方面需要进一步探讨，希望得到 各位领导和专家的指导）。 3、运行机制。在管理上，对内，实行实验室主任负责制，下设实验动物生产部、实验动物 检疫检测部、动物实验部以及对外工作服务部（后勤部）等。并通过各自岗位责任与绩效挂钩， 充分调动技术人员积极性；在人才的使用问题上，采取“送出去，请进来”的办法，在尽快解 决学科带头人这一制约实验室发展的瓶颈问题的同时，努力造就一支比例协调的高、中、初级 技术服务队伍。在具体运作上，以实验室为平台，以合同式管理为主要管理形式，通过（1）接 收实验单位的全权委托实验，并出具实验报告；（2）配合实验单位实验，或为实验单位提供技术支持和技术监督；（3）单一为实验单位提供合格实验动物；（4）提供动物饲养管理、动物实 验场所、仪器设备服务；（5）通过网络搭建科学数据共享平台，提供相关信息服务；（6）作为 相关高等院校的教学与培训基地等方式，实现平台开放服务，资源充分共享。并在收取部分服 务费（服务费用参考附后）的基础上，申请省科技厅依据平台对外服务量和服务水平，以动物 实验维持费或项目的形式给予实验室的支持。 4、服务设施。除了实验室的一些硬件设施外，实验室还具备较为完善的辅助配套设施，如： 水电供应系统，客房、食堂，互联网宽带等，能为前来实验室进行科学研究实验的专家、学者 提供优质便利的住宿环境及资料查询等一条龙服务。 6 7