大环内酯类药物的概况

大环内酯类药物概况 摘 要 大环内酯类药物包括大环内酯类抗生素和大环内酯类驱虫药。两者的结构相似，但作用机理及作用不同。该类抗生素的代表药物有红霉素，泰乐菌类药物；该类驱虫药的代表药物有埃维菌类药物。大环内酯类药物临床应用广泛。 关键词 大环内酯类抗生素 大环内酯类驱虫药 作用机理 药动学特征 临床应用 1．使用状况 目前广泛应用的大环内酯类抗生素为克拉菌素和阿齐菌素，它们是红霉素的衍生物，与红霉素相比，不仅稳定性有很大的提高，对血液内生菌、军团菌、衣原菌等菌种的抗菌活性也大大的增强。可结合其他的药物用于治疗胃溃疡，但细菌中的MRAS和肺炎链球菌对此类大环内酯药物的耐药性正逐步增加。 大环内酯类的酮酯化合物对青霉素和红霉素耐药肺炎链球菌具有极强的活性，且不会诱导细菌产生MLSB耐药性[1]。至目前为止，酮酯化合物中最引人注目的当数HMR3004和HNR3647，它们对诱导型红霉素耐药上呼吸道病菌有极强的活性，HMR3647对具有高度MLSB耐药性的肺炎球菌属有较强的活性[2]。 在应用中，大环内酯的肠胃反应的发现已有较长的一段时间，静注约200mg的红霉素会导致强烈的胃肠道收缩，提高胃十二指肠的协同性。据此研制出一类新的衍生物motilide。虽然它的抗菌活性减弱了,但促使肠胃道收缩的作用加强了。其代表化合物有EM523，GM611，ABT229[3]。 2．作用机理 2.1抗菌作用机理 大环内酯及其结构相关的林可霉素和链阳菌素B，通过与细菌的50s亚基结合从而抑制细菌蛋白的生长。大环内酯结合于细菌核糖体50s亚基的23s核糖RNA上的2058~2062区段，促使肽酰tRNA在移位过程中从核糖体上脱落下来。即通过选择性抑制菌体蛋白质合成而发挥作用[4]。 2.2抗虫作用机理 埃维菌素和美比菌素的杀虫机理是药物与靶细胞上特异性高亲和力强的结合位点结合，影响了细胞对氯离子的通透性，继而引起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放增加。GABA作用于突触前神经末梢，减少兴奋性递质的释放 ，使突触后膜产生兴奋性，突触后电位减弱突触后神经元固膜电位去极化程度达不到阈值而不能进入兴奋状态，从而引起抑制，虫体麻痹死亡，埃维菌素药物对吸虫与绦虫无驱虫作用。本类药物进入 体内极少分布到哺乳动物脑组织，并且与禽畜脑组织特异性结合较无脊椎动物低100倍多，因此可以选择性作用于体内外寄生虫，而对动物本身不表现作用[5]。 3．药动学特征 大环内酯类抗生素是抑制蛋白质合成的快效抑菌剂(生长期抑制剂)，因其药动学特征是组织浓度高于血药浓度，所以是向组织高浓度分布的抗生素，其化学作用结构中含有14圆环，15圆环或16圆环的内酯环[6]。 埃维菌素类药物可以广泛地分布到大多数组织包括胃肠道，肺和皮肤及脂肪组织。本类药物可在单胃动物中通过吸收药控制体内外线虫病或节肢动物感染。反刍动物用药后由于受廇胃微生物等因素的影响，其生物利用度较低(20-45%)。皮下注射其生物利用度较高，但口服比皮下注射吸收速度快[5]。 4．临床应用 4.1 红霉素的临床应用 红霉素的抗菌谱与青霉素相似，主要抗革兰氏阳性及某些阴性细菌。在医学临床上，它作为耐药金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物[7]。在兽医临床用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌所引起的严重感染肺炎，子宫炎，乳腺炎，禽慢性呼吸道病(CRD)等[8]。 4.2 泰乐菌素的临床应用 泰乐菌素是由弗氏链霉菌分泌的一种大环内酯类抗生素。泰乐菌素对各种革兰氏阳性菌都很敏感，对多数支原体有很强的抑制作用，同样对革兰氏阴性菌也有作用。因此，泰乐菌素适用于(1)支原体性疾病，如猪喘气病，鸡慢性呼吸道疾病，支原体性脓肿败血症，滑膜炎，支原体性关节炎，牛支原体性生殖器病，支原体性自体肺炎，沙眼飞沫等。(2)细菌性疾病，猪痢疾，萎缩性鼻炎，胃炎，支气管炎，丹毒，坏死性肠炎，鸡传染性鼻炎，气囊炎，输卵管炎，胃肠炎，母牛乳腺炎和子宫内膜炎，羊的弧菌性流产，羔羊关节炎，羊蹄腐烂等。(3)螺旋体感染(4)具有促进动物生长，改善饲料效率的作用[9]。 4.3 埃维菌素类的临床应用 埃维菌素类药物主要用于各种动物线虫病的治疗和预防，以及驱体外寄生虫如蜱，螨虱，蝇类，恙虫等。其最在的特点是在很低的剂量时产生良好的防治效果，并且内服后生物利用度高，在规定剂量条件下对体外节肢动物的杀虫效果高达100%[5]。 5．新药介绍 5.1 替米考星 化学名20-去氧-20-（3，5-二甲基-）-哌啶基脱碳霉糖泰乐菌素具有极好的抗菌活性及药动学特征，可用于治疗畜禽细菌及支原体感染。 5.1.1 替米考星的药动学特征 替米考星的药动学特征是吸收迅速，消除半衰期长，具有良好的组织穿透力，分布广，乳中，肺中药物浓度高且消除缓慢。 5.1.2 替米考星的毒副作用 替米考星毒性很低，急性毒性试验表明，小鼠经口半数致死量（LD50）大于800mg/kg，但非肠道给药，所表现的毒性比口服的大，静注，肌注7.5~3.0mg/kg的替米考星可引起多种动物的死亡。慢性毒性试验表明，每天以4mg/kg的替米考星连续饲喂犬，一年后剖检，犬无任何异常。另外，特殊毒性试验表明，替米考星无致癌性，致突变性，致畸性[10]。 5.1.3替米考星的临床应用 替米考星可用于预防和治疗牛，羊，猪，鸡等由细菌和支原体感染引起的疾病。例如肺炎，乳房炎，猪喘气病，鸡慢性呼吸道疾病等。 A．C．chin报道以10mg/kg的替米考星治疗犊牛肺炎，在给药3h内，溶血败血性巴氏杆菌数降低，24h内体温降低，嗜中性白细胞增加，吞噬作用增强，从而有效地治疗了犊牛肺炎，大大降低了死亡率[11]。Morck等报道用替米考星治疗肉牛呼吸道疾病，牛死亡率降低，增重明显高于长效土霉素组，牛体内致病菌全部被杀死，而长效土霉素组仍有相当数量的致病菌存在[12]。替米考星治疗奶牛乳房炎也有报道，一般都在奶牛干乳期进行治疗，取得了满意的效果[13]。 替米考星用于治疗家禽疾病特别是支原体病取得了良好的疗效。L.REEVE-JOHNSON等以75mg/L的替米考星治疗滑液支原体感染（MS）的父母代肉鸡产下的仔鸡，用药12d后，鸡死亡率大为下降，鸡群平均体重增加，病变鸡数量降低，鸡群平均病变记分下降，鸡群滑液支原体平均分离率下降，而且临床效果超过了泰乐菌数[14]。 替米考星可用于绵羊，山羊，猪等细菌及支原体感染。ACROFF报道分别用替米考星和安慰剂治疗羊乳房炎，结果替米考星组病变率明显降低，在50d时母羊所产的羊羔，替米考星组平均每只比安慰剂组的羊羔重0.5kg[15]。替米考星还可以通过拌料喂服治疗猪肺炎，胸膜炎，萎缩性鼻炎等疗效很好[16]。 5.2阿维菌素 5.2.1阿维菌素的应用 牛用阿维菌素0.2mg/kg体重时对牛的大多数胃肠道线虫的幼虫和成虫都有效 ，对虱，疥螨，牛皮蝇蛆均有效。 羊用阿维菌素后对捻转血矛线虫，奥化线虫，毛圆线虫，古相线虫，细颈线虫，羊夏伯特线虫，毛首线虫及乳突类圆线虫等常发内寄生虫的未成熟期和成熟期的效力为93-100%。对羊鼻蝇蛆所有三个幼虫阶段的幼虫均有效。 猪用0.3mg/kg的阿维菌素后，对猪蛔虫，红色猪圆线虫，食道口线虫和肺线虫等线虫的成虫与幼虫有效，对疥螨及吸血虱也有效。 阿维菌素对犬的很多寄生虫有效，对成龄蛔虫，类圆线虫和毛首线虫的剂量必须达到0.2mg/kg[17]。但某些品种的犬对阿维菌素较敏感，容易发生中毒，应慎用。 5.2.2耐药性 阿维菌素类驱虫药抗药性产生机制可能包括虫体对药物摄入量的减少，代谢增强和氯离子通道发生改变，三方面原因。频繁用药和亚剂量用药可能是导致抗药性产生的两大主要因素[18]。 5.2.3毒副作用 阿维菌素药物在正常使用剂量下由于血脑屏障作用，其进入中枢神经系统的数量很少，不会引起中毒。但对于一些幼畜，由于其血脑屏障尚未发育健全，较成年动物要敏感。动物发生急性中毒时，主要表现为神经症状，如：共济失调，振颤，精神抑郁，乃至最后死亡。其半数致死量（LD50）存在明显的种间和品系间差异[19]。阿维菌素无遗传毒性，无致癌作用，当毒性到达或接近母体中毒剂量时才出现低的致畸率。 参考文献 1. BonnefoyA,Girard AM,Agouridas C,et al.ketolides lack inducibility properties of MLSB resistance phenotype[J].J Antimicrob Chemother 1997.40:85 2. Malathurn K,Coque TM,IN vitro activities of two ketolirdes HMR3647 and HME3004,against Gram-pisitine bacteria[J],Antimicrob Agents Chemother 1999,43:9301 3. Verhagen Mamt.Samson M.Effects of a new motilide, ABT-229,on gastric emptying and postprandial.antroduodenal motility in healthy Volunteer[j] Aliment Pharmaclo Ther,1197.11:1077 4. Brisson –Noel A,Trien-CuotP,Courvalin P.Mechanism of laution of spiramycin and other macrdides [j] J Antimicrob chemother 1988.22 csuppleB.B 5. 操继跃，徐小兰，伍治等，埃维菌素类抗寄生虫 药理学研究进展[M]中国兽药杂志 ，200.3.47~51 6. DRLaurencre,PNBennett,MJBrown,Clinical Pharmcaology(8th Edition)[M]Harcourt Asia PTE.LTD.Singapore.40~46 187~209 7. Giancarlo Lancdini,Francessco Parenti,Gian Gual Berto Gallo Antibioticcs-A Multidisciplinary Approach[M] Plenum Press,New youk 1995 8. 安登魁，药物分析(第三版)[m]北京：人民卫 生出版社，249~252 9. 莫蔚，张莉，董越春：泰乐菌素的药用性能及促生长作用[m]兽药与饲料添加剂，2000.4.14~15 10. The European Ayency for the Evaluation of Medicinal Products Veterinary Medicines Evaaluation vnit:Tilmicosin,Summarey Report .SDB/olj.1996 11. ChinAc.Morck DW.Merrill JK.et alll ,Anti –inflummatouty benefits of tilmicos in calver with Pasteurella hamlmdytica=infectel lungs[j] American Journal of veterinary Research,1998,59(6):765~771 12. MorchDW,mrrillJk,Thoulakson B.et al Prophylactic efficacy of tilmicosin fprr bovine respinratouy tract disease[j].Jouraal of American Vererinary Medical Asociation,1993.202(2):273~27 13. Nickcrson SC.Comparison of –tilmicosin and cephapinrin as therapeutics for Staphybociews auea Mastitis at dry off [j].Journal of Dairy Science,1999,82(4):696~703 14. L.Reeve-Jhohnson,饮水中加tilmisin 治疗鸡滑液支原体的效果[A]世界病学第11届国际大会纪念专辑 [m]，北京：青岛市新闻出版局，1998，80 15. Croft A Duflield T,MenziesP,et al The Effect of Tilmicosin adiministered to wews prior to lambiag on incdidence of clinical mastitis and subsequent lamb Performacnce [j] .Canada Veterinary Jouranal,2000.41(4):306~311 16. Olson LB,Backstrom LR,The effect of tilmicosin minimiaing atrphic rhimnitis Pneumonia,and Pleuritis in Swine [J/ol]Journal of swine Health and Broduction ,2000,8(6):263~268 17. 张洪刚，李亚琴：阿维菌素在抗上的应用：四川畜牧兽医，1998。1.47~48 18. Mckellar QA,Benchaoui HA,Avermectins and milbermycins[j],Jurnal of veterinary Pharmacology and Therapentics,1996.19:331~351 19. Lankas.G.R,GoudonLR,Tocicolgy[m].In Ivemection and Abametin ED,campbell,Wc, springer-verlay,NewYork:1989,89~112 PAGE 4