中药瑞香狼毒抗肿瘤作用研究概况

· 8O · 中国中医药科技 2008年 1月第 l5卷第 1期 Jan．2007 Vo1．15 No．1 中 药 瑞 香 狼 毒 抗 肿 瘤 作 用 研 究 概 况 梁秀艳 吴琳华’ (黑龙江省肿瘤医院·哈尔滨 150081 哈 尔滨医科大学附属二院·哈尔滨 150080) 狼毒，首载于《神农本草经>，属于不常用中药材。其味辛，性平， 有毒。入肺、肝、脾经。有逐水祛痰，散经杀虫的功效。狼毒在国内 同名异物很多，其正品应为《本草纲目)中所记载的瑞香科植物狼毒 (steu— e．hamaej~ e L．SC)，又名断肠草、红狼毒、火柴头花等，主要 分布在我国西北地区，故又被称为西北狼毒，为多年生草本植物。瑞 香狼毒的根，为药用狼毒的正品，狼毒用于治疗肿瘤在我国已有悠久 的历史，《本经)中就指出，“狼毒破积聚，治恶疮，消蛊毒”。《中药大 辞典)记载瑞香狼毒有逐水、祛痰、破积、杀虫之功效。其医药理论及 临床应用在古医书《神农本草经)、《集效方)、《滇南本草)等中也均有 记载。现代药理学实验研究和临床应用均表明，狼毒具有抑制肿瘤 细胞增殖、阻止细胞分裂、诱导细胞凋亡等作用，其抗肿瘤作用效果 显著。其治疗肿瘤基于中医的以毒攻毒的治则 ，抑制肿瘤的生长，同 时有部分扶正之功能，在抑 制肿瘤生长的同时可提高机体免疫 力[ ]。国内外对中药狼毒的抗肿瘤药理作用机制和化学成分的研 究较多，现将其研究概况分类表述如下。 1 瑞香狼毒的化学成分的研究 6o年代初 ，我国的研究者从瑞香狼毒的根中分离出一种酸性物 质，定为狠毒素(ehamaejamine)，后来确定了其双氢双黄酮的结构。 目前瑞香狼毒中已知的成分主要有倍半萜内酯，二萜生物碱、二萜环 氧内酯、三萜苷及香豆素等，而且新的化合物还在不断被发现，其中 主要有 7一甲氧基西瑞香素(命名为异西瑞香素)、西瑞香素、伞形花 内酯和胡萝 h苷以及苯丙烯酚糖苷类化合物【3 J。从瑞香狼毒的根中 还提取出了 l，5二苯基 一l一戊酮(I)、l，5一二苯基地 一2烯 一l一 戊酮(Ⅱ)、对羟基桂皮醇正二十二酯(Ⅲ)和咖啡酸正二十酸(Ⅳ)，其 中I、Ⅱ为新的天然产物，Ⅲ和Ⅳ是首次从该科植物 中得到的化合 物 ，还有黄酮类化合物，如新狼毒素甲(I)、表枇杷素(I1)、狼毒色原 酮(Ⅲ)、~ onee(Ⅳ)和芜花醇乙(V)，其中Ⅱ和Ⅳ为首次瑞香狼 毒中得到的黄烷 一3一醇类和双黄酮类化合物，Ⅳ为新的狼毒色原酮 衍生物[ 。此外，s一(+)一3一羟基 一l，5一二苯基 一l一戊酮也是 从瑞香狼毒分离出的新化合物，还发现了有旋光性的(～)一7一甲氧 基狼毒素【5]5，因其化学成分复杂，新的组分不断被确证，但其中任何 一 种的抗肿瘤作用还未被确定。 2 瑞香狼毒抗肿瘤作用及其机制的研究 2．1 瑞香狼毒水提物(sCLA)的研究 2．1．1 瑞香狼毒水提物体外抗肿瘤的研究 樊氏L6J以小鼠 P388为 靶细胞，研究瑞香狼毒和狼毒素的体外抗肿瘤作用，MTr比色法观察 对细胞生长的抑制作用，荧光显微镜观察凋亡细胞的形态变化，流式 细胞仪观察 DNA改变的实验，结果表明，瑞香狼毒水提物(SCLA)显 著抑制 P388细胞生长且抑制(白血病)P388细胞 ∞—．衄 生成， 抑制率与药物浓度及处理时间呈正相关。 2．1．2 瑞香狼毒水提物体内抗肿瘤的研究 樊氏L7J，观察 sCLA对 小鼠移植肿瘤 sl舶、HePs、Lewis肺癌生长的影响，结果显示 ，其 5～ 20# 体重(相当生药)腹腔注射 lO天，对 sl HePS、L~／i$生长抑制 率分别为 l6．2～47．8％、20．1～45．8％、10．9～40．6％，并与剂量呈正 相关 。 2．1．3 瑞香狼毒水提物药物血清抗肿瘤作用 樊氏is,9】研究观察小 鼠药物血清处理体外培养的人肝癌 BEL一7402及 K562细胞的结果 显示，药物血清表现出较强的抑制细胞 rr转化、克隆形成的效果， 有较强的抑制肿瘤细胞增殖的作用。SELA小鼠药物血清也可显著 抑制[’H]TdR掺入 L1210细胞 DNA[1o]。焦效兰等【II]采有血清药理 学方法，研究 sCLA(瑞香狼毒水提物)对体外培养的人胃腺癌 SGC一 7901细胞 rr转化率及集落形成的影响。结果表明，sCLA药物血 清对人 胃腺 SGC一7901细胞增殖的抑制作用与药物剂量呈正相关。 认为对细胞增殖的抑制作用是其抗肿瘤作用的重要机理之一。 2．2 瑞香狼毒醇提物的研究 2．2．1 瑞香狼毒醇提物的体外抗肿瘤研究 樊氏[ ]观察醇提物对 小鼠移植肿瘤 S1 HePS、L~~i8肺癌生长的影响，结果显示，其2．5 10g／kg体重(相当生药)腹腔注射 lO天，对 S180、HePS、Lo／i$生长抑制 率分别为 8．1～47．O％、4．9～20．8％、20．1～40．8％，并与剂量呈正相 关。冯威健[12,13]等从西藏产瑞香狼毒的甲醇提取物中分离得到了6 种二萜类活性成分。且发现其中尼地吗啉具有较强的抗癌作用。冯 威健等[13,16]用尼地吗啉对体外培养的人胃癌 Kat0，MKN一28、MKN～ 45形成抑制作用，结果显示，尼地吗琳对以上细胞的细胞增殖抑制 浓度均在 0．007～0．00012t~ ml范围。且用尼地吗啉与阿霉素作了 体外抑制癌细胞增殖的对比研究，结果尼地吗啉对人胃癌 Kato—m 细胞的 5o％抑制浓度(IC50)在 M'IT法和克隆形成实验 中分别为 0．00075mg／L和 0．002mg／L，而 阿霉 素 的实 验值 为 0．044mg／L和 0．05mg／L，而阿霉素被临床认为是抗癌活性是最强的化疗药物，而尼 地吗啉的实验值比阿霉素低，同样结果在 L1210白血病细胞 中也得 到了证实Ll 。因此认为尼地吗啉具有较强的抗癌活性 ，是瑞香狼毒 抗癌作用的主要成分。 2．2．2 瑞香狼毒醇提物的体内抗肿瘤研究 冯威健等【16]将瑞香狼 毒提取物尼地吗啉对小鼠腹腔注射 0．02～0．03rrg／kg，使小鼠白血病 P388和 L1210腹水型的生命延长 70～8o％；以0．01～0．02m#kg体重 腹腔注射，可使实体瘤 L~~i8肺癌，黑色素瘤 Bl6和结肠癌 26小鼠的 生命延长 40％、49％和4l％。 2．2．3 瑞香狼毒醇提物药物血清抗肿瘤作用 黄费样等【】’]以不同 剂量的分子量小于 l万的瑞香狼毒乙醇提取物小鼠药物血清处理 BEL7402、sC凹90l和 L1210细胞，结果 sCEs小鼠药物血清对上述 3 种细胞的增殖有 显著抑制作用，并与给药剂量呈iE相关。冯威健 等[16]将瑞香狼毒提取物分离纯化得到的尼地吗啉对体外培养的人 胃癌 Kato，MKN28、MKN45形成抑制作用，结果显示，尼地吗啉对以上 细胞的细胞增殖抑制浓度均在 0．007～0．00012~g,／ml范匿。说明尼 地吗啉具有较强的抗癌活性，是瑞香狼毒抗癌作用的主要成分。但 其活性剂量与毒性剂量接近，因而降低了临床应用的价值。 2．3 瑞香狼毒其它提取部位 王彬等[18]以人的肿瘤细胞系：人胃 癌 SGC一7901，人肝癌细胞 BEL一7402和人白血病细胞 HL一60为筛 选模型，以体外抗肿瘤活性为指标，对瑞香狼毒用系统溶剂法分离得 维普资讯 http://www.cqvip.com 到的提取部位抗肿瘤活性筛选后认为石油醚提取部位抗肿瘤的活性 最强。其次为氯仿，正丁醇和甲醇的提取部位的抗肿瘤活性最低。 2．4 瑞香狼毒复方提取物的抗肿瘤研究 邢氏 用瑞香狼毒和乌 梅，大枣组成复方 ，再制备成每克相当生药 6．6g的水提液浸膏，生理 盐水梯度稀释后x,td,鼠移植肿瘤进行治疗。复方狼毒水提物 5～ lOCkg腹腔注射 8天，对小鼠 sl鼬的生长抑制率为33．6％ ～46．2％。 在 10dkg腹腔注射情况下与环磷酰胺的抗肿瘤作用相近。孙志刚 等[2o一采用狼毒蛋液x,td,鼠体内的 HepA和Slso瘤株行抑瘤实验，结果 表明，狼毒蛋液具有明显的抗肿瘤作用，其抑瘤率与剂量呈正相关。 狼毒蛋液可单独或协同化疗药物用于某些肿瘤的治疗，提示其在中 西医结合治疗肿瘤方面是有前途的药物。刘志敏等 l_采用 自制的 瑞香狼毒复方提取液(瑞香狼毒为主药)对小鼠腋下艾氏腹水癌瘤株 行瘤体内注射，结果显示抑瘤效果显著(54．43％)，并能延长生存期 (70．67％)。 3 瑞香狼毒毒性研究 樊氏等[’]实验表明瑞香狼毒水、醇提取物一次腹腔注射的小鼠 LDso为 184．3g／kg和 132．7g／kg。许多致癌物质对 EB病毒有激活作 用，对腺病毒转化细胞有促进作用。胡氏等 ]报道，瑞香狼毒醚提 取物可促进腺病毒5型转化鼠胚细胞，从而提示瑞香狼毒可能具有 潜在的致癌性 ，这与前述报道不符。杨宝印等 ]研究发现，瑞香狼 毒水溶性和挥发物的 u 分别为7．5～12．5g／kg、125～300dks。而且 还证实醇提物的毒性要略大于水提物的毒性。 4 结论 近年来瑞香狼毒在抗肿瘤研究方面的药理实验国内外文献报道 较多，是一种很有前途的抗癌药物，动物实验表明对小鼠移植性肿瘤 有一定的抑制作用 ]。动物体内试验、体外肿瘤细胞系试验及动 物血清药理学试验均证明，瑞香狼毒有明显的抗肿痛作用，并可能与 多种成分有关。因此，瑞香狼毒抗肿瘤的作用机制也非单方面的，可 能的主要机理为：(1)对肿瘤细胞的细胞毒作用；(2)免疫调节作 用 ：瑞香狠毒多糖对 CYX处理小鼠的非特异性、细胞和体液免疫 功能有不同程度的改善作用，提示瑞香狼毒在抗肿瘤的同时可提高 机体免疫功能，体现了中草药调节机体生理功能平衡的特点；(3)协 同诱导作用[1]：瑞香狠毒小鼠药物血清可明显增强 DOX和 vP—l6 体外抗肝癌细胞活性 ，并可协同诱导肝癌细胞凋亡，降低 BCL一2蛋 白阳性表达，抑制肿瘤细胞生长于C2，M期。(4)Grtidimarin是蛋白激 酶 C(PKC)激动剂 J。进一步研究表明，其可抑制依赖细胞周期素 激酶 2(edk2)活性而控制细胞周期，从而产生抗肿瘤作用f7]。但是 ， 瑞香狼毒的抗肿瘤机制尚未完全明了，不断发现的新的化学组分的 抗肿瘤作用有待进一步研究确定，其不良反应和毒性研究也有待进 一 步加强。相信随着其抗肿瘤作用机制的逐步完善，其在抗肿瘤治 疗方面会有更好的应用前景。另外，开发这种有毒的植物还可以优 化天然草原资源，变废为宝，意义重大[28]。 参考文献 l 何郁芳，谢秀娟，王美英．狼毒的药理作用和化学成分研究进展． 河南科技大学学报(医学版)，2004，2(1)：79． ’ 2 樊俊杰，贾正平文．瑞香狼毒小鼠药物血清协同细胞毒化疗药物 抗肝癌及机制研究．世界华人杂志，2001，9(9)：1008． 3 Jin C，Michetich RG，1)ancshtalab M．Phenylpr~artiod glycosides from Stellera chamaejasme Phymechemistry，1999，50：677． 4 Jin C，Michetich RG，Daneshtalab M．Flavonio4s n Stellera chamacjas— n1e．Phytochemistry，1999，50：505． 5 冯宝民，韩冰．狼毒化学成分的研究．沈阳药科大学学报，2OOO。17 (4)：258． 6 樊俊杰，贾正平 ，谢景文，等．瑞香狼毒和狼毒素对体外培养小鼠 白血病 P388细胞生长的影响．中药材 ，1996，19(11)：567． 7 樊俊杰，贾正平，谢景文，等．瑞香狼毒x,td,鼠移植肿瘤生长的影 响．兰州医学院学报，1994．20(4)：228． 8 樊俊杰，贾正平，谢景文，等．瑞香狼毒水提物小鼠药物血清对人 肝癌细胞增殖的影响．西北国防医学杂志，2000，21(2)：90． 9 樊俊杰 ，贾正平，谢景文，等．瑞香狼毒水提物小 鼠药物血清对 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