null特发性肺纤维化(IPF)治疗展望 呼吸科 朱元珏
2008 9月 西安
特发性肺纤维化(IPF)治疗展望null
正确的治疗在于正确的诊断现今对IPF的共识现今对IPF的共识弥漫性肺疾病(DPLD或ILD)
≠ 特发性间质性肺炎 (IIP)
间质性肺炎≠特发性间质性肺炎(IIP)
特发性间质性肺炎≠特发性肺纤维化(IPF)
UIP/IPF,但是UIP病理
现不限于IPF
DPLDDPLD混乱的名称
DPLD 弥漫性间质性肺病(ATS专家共识)
ILD 间质性肺病(第23版希氏内科学2008)
DLD 弥漫性肺病(第3版呼吸内科学2008)
疾病侵犯部位: 弥漫,双侧
异质性:多种多样
有别于:气道病,感染性疾病,肿瘤性病, 血管性疾病……..DPLDDPLDDPLD的分类也是众说纷纭,2000年发表的欧美专家共识是大多数人的认识
一般说来:不是急性, 不是肿瘤,不是一般生物源性感染nullDPLD≠IIPDPLD≠IIPDPLDDPLD间质性肺炎≠IIP举例1 药物相关-胺碘酮举例1 药物相关-胺碘酮施举红等,胺碘酮致肺损伤的临床病理分析 中华结核和呼吸杂志 2006,35 :394 null举例3 结节病举例3 结节病 慢性外源性过敏性肺泡炎-HP 慢性外源性过敏性肺泡炎-HPDPLD-IIPDPLD-IIPIPF不等于
NSIP
COP
DIP
RBILD
LIPDPLD-IIPDPLD-IIPUIP 不等于 特发性肺纤维化UIP/IPFUIP/IPFCRP 的有机结合是正确诊断的必要
而正确诊断是正确治疗的基础IPF现状IPF现状诊断不足 – 有之
过度诊断 – 同样存在
不恰当的治疗同样给患者带来痛苦IPF诊断共识IPF诊断共识主要指标
排除其它已知原因的间质性肺疾病
异常肺功能结果
HRCT显象示:双肺基底部网状异常改变
经支气管肺活检(TBLB)或支气管肺泡灌洗液结果均,无组织学或细胞学改变支持其它疾病诊断
Am Resp Crit Care Med.
2000; 161:646-664
IPF诊断共识IPF诊断共识说明:
(1)肺活检显示UIP的组织病理学改变
(2)排除其它间质性肺病,如药物所致,环境接触,胶原结缔组织病等
(3)肺功能异常改变
(4)影像学异常
(5)当无肺活检时需有4条主要
和至少3条次要标准
nullnullIPF的治疗IPF治疗IPF治疗药物治疗
抗炎症性药物:皮质类固醇,效果不满意
抗纤维化药物:目前学界热切探索的目标
N乙酰半胱氨酸(福露诗,易维适….)
其他已曾被临床应用但效果欠佳:
INF-gamma,免疫抑制剂,秋水仙碱,雷公藤甙……
正在开发和研究的新途径和新药:很多,
如吡非尼酮, 酪氨酸激酶抑制剂….
IPF治疗IPF治疗非药物治疗
器官移植-单肺或双肺移植
胚胎,间充质或其他体细胞移植IFIGENIA studyIFIGENIA study“Study of the effects of high-dose N-acetylcysteine (NAC) in idiopathic pulmonary fibrosis”Idiopathic pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I AnnualDemedts et al., NEJM 2005IFIGENIA hypothesisIFIGENIA hypothesis“Treatment of IPF with prednisone and azathioprine plus NAC has a better effect on FVC and Dlco than with prednisone and azathioprine plus placebo”Demedts et al., NEJM 2005N-acetylcysteine in IPFN-acetylcysteine in IPFVital capacity (% pred.)Months0612-0.1-0.2nullDL,CO (% pred.)
Months
Months0661212p=0.00300-8Demedts et al., NEJM 2005NAC治疗IPFNAC治疗IPF安全,副作用不大
部分患者维持一定时间的稳定
未能防止急性加重的发生
明确适应症,探求合宜的剂量
提高其疗效吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗Cat.No. Product Name 1093 Pirfenidone Chemical Name: 5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridinone 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮是一种口服具有活性的小分子药物,它能够抑制胶原的合成,减少多种细胞因子的产生,抑制成纤维细胞的繁殖及其相应细胞因子的兴奋作用。
主要药效学实验结果显示,该药具有良好的抗肺纤维化作用。我们的实验室结果显示,吡非尼酮可以明显抑制体外成纤维细胞的增殖,从而减少胶原纤维的生成。
动物急性毒性试验表明:小鼠灌胃给药的 LD50为1112.4mg/kg。动物长期毒性研究结果表明未见明显毒性反应,提示本品使用较为安全IPF治疗IPF治疗由于基础研究的进展,许多学者认为IPF是肺上皮细胞受损后,成纤维细胞过度增生,导致肺内胶原过度沉积的结果。
从抑制肺内胶原纤维过度生成入手,对IPF进行干预治疗。应当是一条合理的途径吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗临床研究的背景资料
Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(4 Pt 1):1061-1069.吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(9):1040-1047
Selman M, Carlos EG, Adrian S, et al. A Double-blind, Multicenter Study Comparing Pirfenidone and Prednisone for Moderate-to-Severe Pulmonary Fibrosis. Chest. 2003;124(4):S116. 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗日前日本盐野义公司已经完成了治疗IPF的Ⅲ期临床试验。
据 2008年4月美国胸科学会的学术会议介绍:入选的患者随机接受吡非尼酮或安慰剂治疗,52周后,163例给药的患者与104例服用安慰剂的患者相比,其肺活量较为稳定。吡非尼酮的主要副作用为日光性皮炎和食欲下降。吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗
几乎在同期,(2005-2008年)国内也在上海睿新基因技术有限公司支持下开展了:
吡非尼酮胶囊治疗特发性肺间质纤维化的Ⅱa期临床试验IPF治疗IPF治疗本试验管理结构
主要研究者:朱元珏教授,徐作军教授 北京协和医院
参加研究人员:
康健教授,李振华教授 中国医科大学附属第一医院
李惠萍教授 上海市肺科医院
陈萍教授 沈阳军区总医院
代华平教授 首都医科大学附属北京朝阳医院
王思勤教授 河南省人民医院
管理人员:吴骏,王漪 上海睿星基因技术有限公司
监查人员:张岭,周丽,刘湘丽,张华,马彦丽,赵瑞,陈学峰,王晓婷 上海睿星基因技术有限公司
统计学负责人:苏炳华教授 泰格医药科技有限公司
统计分析人员:魏朝晖博士 泰格医药科技有限公司
吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗监查、稽查情况
申办单位先后委派刘湘丽、周丽、张岭、张华、马彦丽、赵瑞、陈学峰、王晓婷监查本试验,从2006年3月至2008年4月,共进行了145次现场监查吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗严格按照GCP新药临床试验
保证每一位入选患者诊断符合要求
严格按照
随访和治疗
3年多的共同工作,大家均在多方面有了提高:对疾病,对患者,对新药观察,对共同合作
吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗 试验总体设计
采用随机、双盲、多剂量、安慰剂对照、有基础治疗的多中心研究方法。
治疗组: 400mg,tid组,24例
600mg,tid组,24例;
安慰剂组(零剂量组):也分为4粒,tid,12例
6粒,tid,12例治疗组和安慰剂组的分配比例为2:2:1:1,采用分层随机的方法分配病例。
观察时间 1年
IPF治疗-吡非尼酮IPF治疗-吡非尼酮观察指标
疗效主要观察指标:肺功能变化(包括动脉血气分析)
六分钟步行试验(6MWT)结果变化
生存率比较
疗效次要观察指标:
试验期间病人急性加重事件(频率和 严重程度)
临床症状变化(呼吸困难、咳嗽)
胸部X线/ HRCT所显示肺间质变化情况
生活质量变化(St. George医院呼吸困难问题调查问卷)
安全性指标:不良事件
生命体征、体格检查、实验室检查IPF治疗IPF治疗本试验管理结构
主要研究者:朱元珏教授,徐作军教授 北京协和医院
参加研究人员:
康健教授,李振华教授 中国医科大学附属第一医院
李惠萍教授 上海市肺科医院
陈萍教授 沈阳军区总医院
代华平教授 首都医科大学附属北京朝阳医院
王思勤教授 河南省人民医院
管理人员:吴骏,王漪 上海睿星基因技术有限公司
监查人员:张岭,周丽,刘湘丽,张华,马彦丽,赵瑞,陈学峰,王晓婷 上海睿星基因技术有限公司
统计学负责人:苏炳华教授 泰格医药科技有限公司
统计分析人员:魏朝晖博士 泰格医药科技有限公司
IPF治疗IPF治疗目的是通过临床试验观察吡非尼酮胶囊对IPF患者肺功能(包括动脉血气分析)、六分钟步行试验(6MWT)、生存率、生活质量和X线影像学的治疗效果,以评价吡非尼酮胶囊的安全性和有效性,同时确定最适当的临床治疗剂量。
吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗受试者评价
例数: 72例 男 61 女 11
平均年龄 61.8±7.4岁
平均病程 23.6±33.1月
SGRQ评分为45.6±19.9分
CPR呼吸困难评分平均为5.9±3.6分
FAS中,除吸烟史外(P<0.05,无临床意义)
治疗前各组受试者在年龄、性别、病程、其他吸烟情况、环境接触、身高、体重、SGRQ评分、症状、各项体征、咳嗽评分和呼吸困难评分等一般情况方面均没有统计学差异(P >0.05)。
各组情况详见表2和表3。 吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗基线时:平均VC占预计值的百分数为67.7±18.8%;
平均FEV1.0占预计值的百分数为72.0±18.0%;
平均TLC占预计值的百分数为66.8±14.4%。
平均DLco占预计值的百分数为47.1±17.8%。
平均DLco/VA占预计值的百分数为73.0±19.7%。
平均PaO2为74.8±11.6mmHg。
平均SaO2为94.6±2.3%。
6分钟步行试验:试验前平均即刻SpO2为94.9±2.2%,
停止平均即刻SpO287.9±7.2%
平均距离为410.7±104.3m。
FAS中,治疗前各组受试者的肺功能检查、血气、影像学积分及6分钟步行试验等各项指标没有统计学差异。P值均大于0.05。各组情况详见表4至表6。
吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗疗效评价
表11.1显示FAS中,受试者治疗前后DLco的变化在12个月时较基线的差异三组之间有统计学差异。经两两比较,这种差异主要来自于安慰剂与600mg治疗组之间,P值为0.0016。
表11.2显示结果与表11.1FAS相似,在PPS中,受试者治疗前后DLco的变化在12个月时较基线的差异三组之间有统计学差异。经两两比较,这种差异主要来自于安慰剂与600mg治疗组之间,P值为0.0084。
(表11.1和表11.2见第36和37页)
IPF治疗IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗DLco%的差异。FAS中各组患者治疗前后受试者动脉血DLco%的变化,可见治疗12个月时三组间的DLco%较基线的差异有统计学差异,P值小于0.05。经两两比较,这种差异来自于安慰剂组与600mg组之间(P=0.014)。
但在PPS中三组间差异的P值为0.1745,没有统计学意义吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗治疗前后受试者动脉血SaO2的变化
治疗12个月时三组间的SaO2较基线的差异有统计学差异,P值小于0.05。经两两比较,这种差异来自于安慰剂组与400mg组之间(P=0.0055)
PPS分析中各组患者治疗前后SaO2的变化,与FAS分析的结果相似,可见治疗12个月时三组间的SaO2较基线的差异有统计学意义,P值小于0.05。经两两比较,这种差异来自于安慰剂组与400mg组之间(P=0.0085)。吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗治疗前后6分钟行走终止即刻的SpO2变化
三组间在治疗12个月时显示出统计学差异,P值为0.0168,这种差异来自400mg治疗组与安慰剂组之间,P值为0.0062。
表17.2显示的是PPS中,治疗前后6分钟行走终止即刻的SpO2变化,三组间在治疗12个月时显示出统计学差异,P值为0.0234,这种差异来自400mg治疗组与安慰剂组之间,P值为0.0084。吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗安全性观察是新药II期试验中的最重要的部分
安慰剂、400mg和600mg治疗组三组受试者的严重不良事件的发生率分别为29.17%,20.83%和20.83%,三组间比较没有统计学差异。导致住院的发生率分别为16.67%和4.17%和8.33%,
全组共死亡死亡的发生率分别为20.83%,20.83%和16.67%。统计学均能没有显著性差异,提示在本组受试者中,吡非尼酮没有显现出减少死亡或住院次数的作用。
吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗吡非尼酮-IPF治疗总之,在对治疗组与安慰剂为期12个月的疗效观察中,吡非尼酮治疗组在试验12个月时,其动脉血氧饱和度、6分钟步行中的最低需氧饱和度(400mg治疗组)和肺弥散量(600mg治疗组)几方面较安慰剂组显示出统计学差异,提示吡非尼酮在IPF的治疗中可能存在一定减缓疾病进展的作用。
本次试验与已见到的报告相同,吡非尼酮是相对安全的
IPF治疗-小结IPF治疗-小结对间质性肺病我们应如何对待?
发病机理,诊断,治疗皆是挑战!
COPD已经提出是可治疗的(treatable)
哮喘,肺癌,肺动脉高压…都在大步前行,
我们不甘心留在最后,希望学会,学组组织相关学科有志之士,大家一道迎头赶上!nullnull
谢谢大家的耐心!