心肌缺血和缺血再灌注损伤

null 心肌缺血和缺血/再灌注损伤 心肌缺血和缺血/再灌注损伤 朱妙章 缺血 是指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心肌缺氧（无血流障碍）要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，又不能及时清除各种代谢各种代谢产物带来的有害影响。 缺血 是指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心肌缺氧（无血流障碍）要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，又不能及时清除各种代谢各种代谢产物带来的有害影响。冠心病基本的生理过程是心肌缺血，故又称为缺血性心脏病。心肌缺血的原因心肌缺血的原因1.冠脉流量绝对不足 1)冠状动脉阻塞 冠状动脉粥硬化是引起冠脉阻塞最常见的原因。风湿性及细菌性心内膜炎脱落的附壁血栓引起的冠状动脉栓塞，冠状动脉内膜增生和纤维化以及冠状动脉血管瘤等，也可成为冠脉供血不足的原因。 2)冠状动脉痉挛 冠状动脉痉挛（CAS）是指各种原因引起的节段性或弥漫性的、可逆的冠状动脉平滑肌层的痉挛性收缩。自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱 交感神经兴奋和CA分泌的增多，通过其正性变力、变时作用使心肌耗量增加，心肌代谢增强，虽通过腺苷等代谢产物扩张冠脉，使冠脉血流量和供氧量增加，但耗氧的增加大于供氧的增加，此外，交感神经和CA还能使心内膜层血流转向心外膜层，促进冠脉内血小板聚集与血栓形成，CA类能促进糖原分解及糖酵解，使乳酸堆积，激活甘油三酯酯酶，使游离脂肪酸堆积，引起酸中毒。null强烈的精神应激可使心室纤颤的阈值降低，诱发心室纤颤，在早晨及上午易发生心肌缺血，可能与此时体内CA及肾上腺皮质酮分泌处于高峰，导致心肌耗氧量增加和冠脉痉挛。交感-肾上腺髓质系统的兴奋是导致CAS的原因之一。在冠脉痉挛时，交感和副交感活动均亢进，两者平衡失调。副交感神经兴奋时有CA释放，这是解释副交感神经兴奋引起冠脉痉挛的原因之一。 内皮细胞功能的异常 ACh可使动脉舒张，舒张程度与ACh浓度成正比；但若剥离了内膜，ACh呈现完全相反的作用，冠脉特别是大冠脉在正常时和病理情况下对神经和体液刺激的反应不同。麦角新碱是诱发冠脉痉挛的最有力物质。但麦角新碱并不引起正常的冠脉痉挛，它可使病变和狭窄的冠脉痉挛，且有剂量依赖性。扩张正常犬胃引起大冠脉舒张；但狭窄冠脉时，扩张胃却引起冠脉收缩。正常情况下，TXA2与PGI2保持动态平衡，粥样硬化和损伤的血管，其内皮细胞受损，PGI2减少，而TXA2生成增多，导致血小板聚集和血管收缩。 内皮细胞功能的异常 ACh可使动脉舒张，舒张程度与ACh浓度成正比；但若剥离了内膜，ACh呈现完全相反的作用，冠脉特别是大冠脉在正常时和病理情况下对神经和体液刺激的反应不同。麦角新碱是诱发冠脉痉挛的最有力物质。但麦角新碱并不引起正常的冠脉痉挛，它可使病变和狭窄的冠脉痉挛，且有剂量依赖性。扩张正常犬胃引起大冠脉舒张；但狭窄冠脉时，扩张胃却引起冠脉收缩。正常情况下，TXA2与PGI2保持动态平衡，粥样硬化和损伤的血管，其内皮细胞受损，PGI2减少，而TXA2生成增多，导致血小板聚集和血管收缩。 其它因素 剧烈运动、过度呼吸、体位变化、饱餐、寒冷刺激、过量饮酒等，可引起冠脉痉挛。 其它因素 剧烈运动、过度呼吸、体位变化、饱餐、寒冷刺激、过量饮酒等，可引起冠脉痉挛。 冠脉血流量减少的生理与病理因素 如心动过速主动脉粥样硬化，主动脉瓣关闭不全等。 2.冠脉血流量的相对不足 供氧降低或耗氧增加高原、高空或通风不良的矿井，吸入氧减少；肺通气或肺换气功能障碍可致血氧含量降低，红细胞数量和血红蛋白含量减少，或血红蛋白变性，使血液携氧能力和血氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制或脱耦联，都可引起组织细胞利用氧能力减弱。缺血对心肌的影响 缺血对心肌的影响 1.心肌收缩能力的降低 引起收缩性减弱的机制是 （1）心肌收缩成分破坏 （2）心肌能量供应不足 Ca2+的转运或是粗、细肌丝的滑行均要消耗ATP，物质的氧化产能过程受阻，ATP和磷酸肌酸生成减少。 （3）肌浆网提取Ca2+的能力下降 （4）酸中毒 一方面通过H+、Ca2+竞争与肌钙蛋白的结合，使Ca2+与肌钙蛋白结合减少，影响兴奋—收缩耦联，另一方面通过抑制糖酵解酶的活性，使ATP生成进一步减少。2.心肌舒张功能降低 2.心肌舒张功能降低 心肌缺血、ATP减少，钙泵不能使心肌胞浆内钙离子有效清除，部分钙离子仍然与肌钙蛋白处于结合状态；正常心室收缩时，肌动球蛋白与ATP结合后，肌动蛋白即与肌球蛋白分离，从而导致心室舒张，ATP不足使肌动-肌球蛋白复合体不能解离（仍处于结合状态），心肌在收缩后不能充分松弛，而仍然处于一定程度的收缩状态，结果心脏的充盈受到影响。null足够的冠脉灌流量是促进心室舒张的有利因素，当冠脉灌流不足时，使心室舒张受限。 心肌缺血时心肌发生水肿、坏死及纤维化，使心肌顺应性降低，心脏舒张受限。 3.血流动力学的改变 冠脉狭窄处血流阻力增大，狭窄远端血管的压力下降，有效灌注压下降，发生湍流。3.血流动力学的改变 冠脉狭窄处血流阻力增大，狭窄远端血管的压力下降，有效灌注压下降，发生湍流。4.心肌电生理的变化 （1）静息电位(RP)降低，传导速度减慢 （2）室颤阈降低 （3）ATP敏感的的K+通道（KATP）开放 K离子外流引起动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）缩短，改善供氧与耗氧的平衡。null （4）对缺血、高钾敏感性的变化 在正常心脏的内膜、中层和外膜心肌细胞的动作电位形态、时程不同，并对生理、病理和药物反应也存在差异，这种现象称之为电生理异质性。在缺血时心内、外膜心肌的反应性不同，外膜心肌的APD缩短较内膜明显，而正常情况下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，复极时K+外流大，心外膜的APD短于心内膜，心肌缺血使心肌内外膜的APD差值加大，导致室壁的复极离散度增大（复极过程不均一），在缺血条件下，因外膜心肌细胞的Tto明显增大。 且KATP开放早，外膜心肌细胞的KATP在缺血2-5min时激活，M细胞在缺血5-15min激活，内膜心肌细胞在缺血30min时激活，激活的幅度也是外膜心肌细胞最大，缺血状态下，三层心肌细胞的KATP开放时间和程度的差异是构成APD异质性的原因之一。外膜的KATP开放早、幅度大，引起K+外流加快，使心肌复极化加快和APD更为缩短，又M细胞的IK较内外膜显著减小，增加心室跨壁的复极离散度，促进跨壁折返的形成和心律失常的发生。因此，缺血时离子电流的变化是心室肌跨壁离散度增大的原因。且KATP开放早，外膜心肌细胞的KATP在缺血2-5min时激活，M细胞在缺血5-15min激活，内膜心肌细胞在缺血30min时激活，激活的幅度也是外膜心肌细胞最大，缺血状态下，三层心肌细胞的KATP开放时间和程度的差异是构成APD异质性的原因之一。外膜的KATP开放早、幅度大，引起K+外流加快，使心肌复极化加快和APD更为缩短，又M细胞的IK较内外膜显著减小，增加心室跨壁的复极离散度，促进跨壁折返的形成和心律失常的发生。因此，缺血时离子电流的变化是心室肌跨壁离散度增大的原因。5. 血小板功能和血液流变学的变化 血液流经冠脉狭窄处，横截面积小，血流速度快，因血流速度和横截面积成反比，而在狭窄远端的血流速度减慢，易形成涡流，血小板流向血管壁的边缘，增加血小板的粘着与聚集性，TXA2也增加，易形成血栓，血栓形成使局部血液中血小板数量和纤维蛋白量减少，可使脾收缩释放血小板，肝代偿性合成纤维蛋白。血小板的粘着和聚集，堵塞狭窄部位，释放TXA2收缩血管，使冠脉阻力增加，当血栓阻塞冠脉的分支时，可造成心肌梗死或心源性猝死。 5. 血小板功能和血液流变学的变化 血液流经冠脉狭窄处，横截面积小，血流速度快，因血流速度和横截面积成反比，而在狭窄远端的血流速度减慢，易形成涡流，血小板流向血管壁的边缘，增加血小板的粘着与聚集性，TXA2也增加，易形成血栓，血栓形成使局部血液中血小板数量和纤维蛋白量减少，可使脾收缩释放血小板，肝代偿性合成纤维蛋白。血小板的粘着和聚集，堵塞狭窄部位，释放TXA2收缩血管，使冠脉阻力增加，当血栓阻塞冠脉的分支时，可造成心肌梗死或心源性猝死。 null6. 缺血对心肌代谢的影响 心肌缺血后导致心肌内氧张力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸的氧化代谢严重受阻。缺氧使线粒体内呼吸链的运转减慢甚至停止，氧化磷酸化过程减弱，ATP生成减少。糖酵解增强后,乳酸和CO2堆积在心肌中引起酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸β氧化受阻，能量生成减少，而且各种对心肌有损害作用的物质（游离脂肪酸、脂酰CoA、肉毒碱CoA等）也增多。心肌缺血代谢紊乱最主要的变化是高能磷酸化合物生成明显减少，代谢产物在心肌中堆积。 7. 心肌形态学的改变 1）可逆性改变 ① 线粒体： ATP减少，基质颗粒减少或消失；嵴仍保存完整；② 肌膜：钠钾泵活性下降，③ 肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖原颗粒明显减少，脂滴相对增加。 2）不可逆性改变 ① 线粒体肿胀，出现无定形致密颗粒。② 肌膜微小缺损；③ 肌纤维呈波浪状，肌原纤维出现收缩带。 7. 心肌形态学的改变 1）可逆性改变 ① 线粒体： ATP减少，基质颗粒减少或消失；嵴仍保存完整；② 肌膜：钠钾泵活性下降，③ 肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖原颗粒明显减少，脂滴相对增加。 2）不可逆性改变 ① 线粒体肿胀，出现无定形致密颗粒。② 肌膜微小缺损；③ 肌纤维呈波浪状，肌原纤维出现收缩带。 8. 心肌缺血的分布和演变 （1） 心内膜易发生缺血 心内膜下心肌更易发生缺血，不可逆性改变先从心内膜下开始，逐渐向心外膜侧扩展。（2）改善缺血区的血供是关键 缺血区是一个“易变区”。（3）侧支循环的建立和发展 缺血区由于心肌缺血、缺氧和代谢产物以及扩血管活性物质的作用，使缺血区血管扩张，从而造成缺血区压力明显低于周围区压力，8. 心肌缺血的分布和演变 （1） 心内膜易发生缺血 心内膜下心肌更易发生缺血，不可逆性改变先从心内膜下开始，逐渐向心外膜侧扩展。（2）改善缺血区的血供是关键 缺血区是一个“易变区”。（3）侧支循环的建立和发展 缺血区由于心肌缺血、缺氧和代谢产物以及扩血管活性物质的作用，使缺血区血管扩张，从而造成缺血区压力明显低于周围区压力，null这样就可使血液经过侧支循环流入缺血区，这是缺血心肌底自身调节。有些扩血管药物在离体血管中有作用，但用到整体后，缺血区血液供应未能增加，甚至比用药前减少，这种现象称为“心肌窃血”。原因是缺血区的动脉已在腺苷作用下强烈的扩张，此时再用扩张冠脉的药物也难以奏效；而非缺血区域内没有腺苷堆积，故发生扩冠作用的药效，所以血液更多地流向非缺血区域，似乎是“窃”走了缺血区域的血液。（4）原来供血冠状动脉再通 供应梗塞区的冠状动脉血管由于血栓自溶，或给予溶血栓药物，或血管痉挛解除，可使原血管再通。应该指出，原阻塞的血管即使恢复了血液供应，也远非正常供血。这是因为：① 病变管腔仍存在病理性狭窄，一旦心肌组织需氧量增加时，仍会使受损的心肌细胞因缺血、缺氧而坏死。② 在管腔病变处易再次形成血栓或出血而发生阻塞。③ 在管腔病变平滑肌增厚，内皮细胞受损伤，故对任何局部或全身性刺激，都可使处于严重狭窄的冠脉发生痉挛或收缩，造成出血、血栓形成而再次发生梗塞。④ 氧从未梗塞区向缺血区弥散。（4）原来供血冠状动脉再通 供应梗塞区的冠状动脉血管由于血栓自溶，或给予溶血栓药物，或血管痉挛解除，可使原血管再通。应该指出，原阻塞的血管即使恢复了血液供应，也远非正常供血。这是因为：① 病变管腔仍存在病理性狭窄，一旦心肌组织需氧量增加时，仍会使受损的心肌细胞因缺血、缺氧而坏死。② 在管腔病变处易再次形成血栓或出血而发生阻塞。③ 在管腔病变平滑肌增厚，内皮细胞受损伤，故对任何局部或全身性刺激，都可使处于严重狭窄的冠脉发生痉挛或收缩，造成出血、血栓形成而再次发生梗塞。④ 氧从未梗塞区向缺血区弥散。（三）缺血心肌的损伤机制（三）缺血心肌的损伤机制 1.能量缺乏 缺血心肌ATP含量在正常的35%以上时，缺血性损伤是可逆的，而ATP含量如降至正常的20%，钙泵功能障碍，使胞浆游离钙浓度增加形成钙超载，ATP不足也可使细胞膜上的钠泵功能减弱，大量钠离子进入细胞内引起心肌细胞水肿。null 2.钙超载 （1） ATP合成减少 离子泵的功能减弱，可导致[Ca2+]i增加。Ca2+泵不能将胞浆内的Ca2+主动转运到细胞外和肌浆网内；Na+-K+泵功能减弱，细胞内Na+增加，此时Na+既可通过线粒体膜上的Na+-Ca2+交换，使Ca2+从线粒体转运到胞浆，又可以通过细胞膜上的Na+-Ca2+交换，使细胞外的Ca2+进入细胞内，导致[Ca2+]i增加，形成钙超载。（2）Na+-H+交换增加 有减轻酸中毒的作用，细胞内Na+浓度升高，又激活Na+-Ca2+交换，导致Ca 2+超载。（3）儿茶酚胺增多 通过α和β受体引起Ca2+内流增加，null 3. 自由基生成增多 4. 酸中毒引起的心肌损害 5. 细胞膜通透性增加 （四）心肌缺血防治的原则（四）心肌缺血防治的原则 1. 改善供血，减少氧耗 采用PTCA、溶栓、激光消斑、药物解除冠脉痉挛等治疗手段以改善缺血心肌的血供。 减弱心肌收缩力、减慢心率、减轻心脏前、后负荷的措施均能降低心肌耗氧量 null2. 补充能量来源，改善心肌代谢 采取措施增加能量来源，如补充糖酵解底物和ATP等，极化液（葡萄糖，胰岛素和KCl等)可显著改善心肌代谢，同时对恢复膜电位有好处。此外，透明质酸酶可加速营养物质向缺血区转运和促进有害代谢产物排出，糖皮质激素可稳定细胞膜及溶酶体膜，减轻细胞水肿，改善缺血区氧和能源物质的供应，因此，对缺血心肌也有一定的保护作用 null3. 输注碱性液体, 纠正酸中毒 4. 钙拮抗剂和自由基清除剂的应用二、 心肌缺血/再灌注损伤二、 心肌缺血/再灌注损伤（一） IRI的影响因素 （二）IRI对心肌的影响 1.心肌超微结构的变化 质膜破坏、肌原纤维结构破坏（出现严重收缩带或肌丝断裂、溶解）、线粒体损伤，既破坏膜磷脂也破坏蛋白质大分子及肌原纤维。受损最严重的是生物膜结构，细胞膜、线粒体膜和内质网膜等被氧化而变性，通透性增大、离子分布和运转异常，尤其是钙离子大量流入细胞内。细胞内一些酶可以通过膜而漏到细胞间隙，进而经淋巴和静脉到血液中。 null2．心肌能量代谢的变化 ATP含量在缺血时明显下降，再灌注后ATP含量虽恢复都非常缓慢，由于ATP合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌呤等）的含量减少，再灌注时从局部冲走这些物质。冠状动静脉氧差减小，与缺血/再灌注时心肌细胞线粒体受损有关。线粒体富含磷脂，又是再灌注时产生自由基的场所，因此，极易引起脂质过氧化造成线粒体的功能障碍。3. 心功能的变化 （1） 心肌收缩、舒张功能的降低 再灌注时静止张力增高，表现为心室舒张末期压力（VFDP）增大；发展张力降低，表现为心室收缩峰压（VPSP）降低，心室内压±dp/dtmax均降低。（2）再灌注性心律失常（reperfusion arrhythmia, RPA) 包括室性期前收缩、阵发性室速及室颤等。心律失常发生的时间在松解结扎后（即再灌注）早期多见。阻断犬冠状动脉后15～45min再灌注，心律失常的发生率最高，缺血时间过长，其发生率降低。 3. 心功能的变化 （1） 心肌收缩、舒张功能的降低 再灌注时静止张力增高，表现为心室舒张末期压力（VFDP）增大；发展张力降低，表现为心室收缩峰压（VPSP）降低，心室内压±dp/dtmax均降低。（2）再灌注性心律失常（reperfusion arrhythmia, RPA) 包括室性期前收缩、阵发性室速及室颤等。心律失常发生的时间在松解结扎后（即再灌注）早期多见。阻断犬冠状动脉后15～45min再灌注，心律失常的发生率最高，缺血时间过长，其发生率降低。 nullRPA发生基本条件是再灌注区必须存在功能上可以恢复的心肌细胞,这种心肌细胞存在越多，心律失常的发生率越高；其次，与再灌的速度、压力等有关，犬突然再灌注时室颤发生率为75%，实施缓慢再灌注，室颤的发生率为16.7%，溶栓治疗属于缓慢再灌注，其RPA发生率要低些。另外，还与缺血心肌的数量、缺血程度等有关，缺血程度重、缺血心肌多，RPA的发生率高。 （三）IRI的发生机制（三）IRI的发生机制 缺血与再灌注损伤是两个不同的病理生理过程，同时二者又密切相关。 1. 能量代谢障碍 心肌缺血时由于ATP减少，心肌细胞维持正常膜二侧离子浓度差的能力减弱（Na+泵、Ca2+泵功能下降），这为再灌后发生心肌水肿和钙超载奠定了基础。缺血时ATP大量分解的产物腺苷、肌苷、次黄嘌呤在再灌时被洗脱，使心肌失去再ATP合成的物质基础，因此，心肌ATP含量在再灌后一段时间内不能很快回升到正常水平，再灌注20min，ATP明显回升，但只接近正常的一半。再灌注24小时，仍维持在低水平上，只有在再灌注4天后，ATP和总腺苷酸才近于恢复，但仍低于非缺血区。另外，线粒体功能受损也是高能磷酸化合物减少的原因。因此，能量代谢障碍是IRI发生心功能下降的原因之一。 null2. 自由基的的种类、生成与作用 氧自由基的常见形式是：超氧化物阴离子（O-）、羟自由基（OH·）、过氧化氢（H2O2）、单线态分子氧（1O2）以及其他含氧的自由基，如脂质过氧化物（ROOH）等（表1）。正常机体内，氧自由基是生理上必需的物质，如合成ATP和前列腺素、中性粒白细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫等过程，都必需有氧自由基。通常氧自由基在体内的生成与清除保持着动态平衡，而且氧自由基在体内存在时间甚短（半衰期仅万分之几秒）。氧自由基的化学性极强，反应剧烈，过量产生对机体造成极大危害，已知许多疾病都与氧自由基量过多有关系。表1 常见的氧自由基表1 常见的氧自由基 过氧亚硝酸根（ONOO.—） NO是精氨酸在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS)的催化下产生的。单核巨噬细胞、中性粒细胞中的NOS是诱导型的NOS（iNOS), iNOS的活性不需Ca2+和钙调蛋白的参与，而结构型NOS（cNOS)的活性需Ca2+和钙调蛋白的存在，cNOS催化生成的NO没有iNOS多，催化作用时间也短，而缺血/再灌注损 伤时，白细胞被激活后iNOS的活性增强，可大量产生NO. 过氧亚硝酸根（ONOO.—） NO是精氨酸在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS)的催化下产生的。单核巨噬细胞、中性粒细胞中的NOS是诱导型的NOS（iNOS), iNOS的活性不需Ca2+和钙调蛋白的参与，而结构型NOS（cNOS)的活性需Ca2+和钙调蛋白的存在，cNOS催化生成的NO没有iNOS多，催化作用时间也短，而缺血/再灌注损 伤时，白细胞被激活后iNOS的活性增强，可大量产生NO.nullNO有一个不配对电子，故实质上是一种气体自由基。它能与氧自由基反应，产生多种毒性代谢产物。如NO与O2反应产生一种氧化性更强的自由基，即过氧亚硝酸根（peroxynitrite, ONOO—)，ONOO-很稳定，能扩散到邻近细胞造成强烈的细胞损伤。ONOO—在生理pH条件下易于质子化生成过氧亚硝酸（peroxynitrous acid,ONOOH)，它不稳定，能释放出OH·和NO2或经历分子内的重排产生NO3。（1）缺血/再灌注时自由基生成增多的机制（1）缺血/再灌注时自由基生成增多的机制 1)黄嘌呤氧化酶的形成增多 Ca2+进入细胞内激活Ca2+依赖性蛋白水解酶，使XD大量转变为XO；黄嘌呤氧化酶再催化次黄嘌呤并进而转变为尿酸的两步反应中，都同时以分子氧为电子接受体，从而产生大量的O2和H2O2，使用XO的抑制剂（别嘌呤醇），可使缺血/再灌注损伤的发生率降低。 null2)中性粒细胞 中性粒细胞被激活时，氧耗量显著增加，所产生的氧自由基也显著增加。内皮细胞释放的氧自由基作用于细胞膜后，产生一些具有化学趋化作用的代谢产物，例如白三烯（LT），使局部白细胞增多，粘附后的中性粒细胞也变成了氧自由基的另一个重要来源。nullATP合成↓→钙泵活性↓→细胞内Ca2+↑→Ca2+依赖性蛋白水解酶激活 ↓ ADP 黄嘌呤脱氢酶(XD) 黄嘌呤氧化酶（XO） ↓ AMP→腺嘌呤核苷→次黄嘌呤核苷→次黄嘌呤 O2 黄嘌呤+ O+H2O2 O2 尿酸+ O+H2O2 缺血再灌注黄嘌呤氧化酶源氧自由基的生成3）线粒体 Ca2+进入线粒体内，使含MnSOD减少和活性降低，同时线粒体内的过氧化氢酶和过氧化物酶活性下降，导致不断增多的O2和过氧化物进一步反应生成活性更强的羟自由基，羟自由基可损伤DNA。此外，缺氧时Ca2+进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基增多。 3）线粒体 Ca2+进入线粒体内，使含MnSOD减少和活性降低，同时线粒体内的过氧化氢酶和过氧化物酶活性下降，导致不断增多的O2和过氧化物进一步反应生成活性更强的羟自由基，羟自由基可损伤DNA。此外，缺氧时Ca2+进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基增多。 null4）儿茶酚胺的增加 交感-肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺，儿茶酚胺一方面具有重要的的代偿作用，过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物，往往又成为对机体的有害因素。儿茶酚胺的氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基。 null 5） 体内清除自由基能力下降 抗氧化物的作用机制有二：一是直接提供电子，以确保氧自由基还原；二是机体增强抗氧化酶的活性，以有效地消除或抵御氧自由基的破坏作用。后者包括酶类和非酶类。属于酶类的主要有三种：超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）。SOD多存在于细胞的线粒体内，作用是将氧自由基歧化，把氧自由基的一半转变成H2O，另一半转变成O2，从而就清除了氧自由基。null以后发现SOD中含有不同金属元素，主要有4种：Zn、Cu、Mn、Fe，如Cu、ZnSOD在肝脏和红细胞最多。CAT是血红蛋白酶类之一，作用是分解H2O2，并将其清除之。GSH是最为重要的代谢中的自由基清除剂，包括含硒和不含硒两类，也分解H2O2，并使脂质过氧化物还原为H2O和无害的羟基化合物。因此，SOD歧化体内的O，先使之成为H2O2，这是第一线防御作用，进而由CAT、GSH再分解H2O2和ROOH，这是第二线防御作用。null非酶类抗氧化剂有维生素E、维生素C、辅酶Q、还原型谷胱甘肽（GSH）、葡萄糖、含硫氨基酸和不饱和脂肪酸等，在缺血/再灌注损伤时，体内抗氧化酶类及抗氧化剂被大量消耗，使自由基的清除不足，最终造成自由基增多。 （2） 自由基在缺血/再灌注损伤中的作用（2） 自由基在缺血/再灌注损伤中的作用1）脂质过氧化增强损伤生物膜 改变膜的结构，降低膜的流动性，使膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜转运功能障碍，从而导致膜的通透性增加，酶活性降低等。 2) 引起细胞内Ca2+超载 使膜的液态性和流动性减弱，通透性增强，细胞外Ca2+内流；Na+泵活性降低，使细胞内Na+升高，Na+-Ca2+交换增强，使胞内Ca2+增多。钙泵活性降低，肌浆中过多的Ca2+不能泵出。 3) 诱导炎症介质产生 3. 钙超载（钙超负荷）3. 钙超载（钙超负荷）（1） Ca2+进出细胞的机制 1）Ca2+进入胞液的途径 ① 质膜钙通道 质膜钙通道有电压依赖性Ca2+通道性（voltage operated calcium channel, VOC), 其通道的开启和关闭受膜电位控制，另一类为受体操纵性Ca2+通道（receptor operated calcium channel, ROC)：又称配体门控Ca2+通道（ligand gated calcium channel).null② 胞内钙库（肌浆网）释放通道 肌浆网有钙释放通道（calcium release channel)，它属于受体操纵性Ca2+通道，包括三磷酸肌醇（IP3）操纵的钙通道（IP3受体通道）、ryanodine敏感的钙通道。 ③ 钙漏（Calcium leakage) ④ Na+-Ca2+交换。 2）Ca2+泵的作用 ① Ca2+泵即Ca2+-ATP酶，又称Ca2+-Mg2+-ATP酶。它存在于细胞膜、内质网及线粒体膜上。Ca2+-Mg2+-ATP酶被激活，水解ATP供能，并将Ca2+泵出细胞，或将Ca2+摄入内质网、线粒体中，从而使细胞内的Ca2+浓度降低。② Na+-Ca2+交换：转运方向取决于细胞内外Na+和Ca2+的浓度。通常是Na+顺着电化学梯度进入细胞，而Ca2+则逆着电化学梯度移出细胞。由于是3个Na+交换1个Ca2+，交换实际是一种产电性电流。③ Ca2+-H+交换：[Ca2+]i升高时，Ca2+被线粒体摄取，线粒体中的H+排至胞液。 2）Ca2+泵的作用 ① Ca2+泵即Ca2+-ATP酶，又称Ca2+-Mg2+-ATP酶。它存在于细胞膜、内质网及线粒体膜上。Ca2+-Mg2+-ATP酶被激活，水解ATP供能，并将Ca2+泵出细胞，或将Ca2+摄入内质网、线粒体中，从而使细胞内的Ca2+浓度降低。② Na+-Ca2+交换：转运方向取决于细胞内外Na+和Ca2+的浓度。通常是Na+顺着电化学梯度进入细胞，而Ca2+则逆着电化学梯度移出细胞。由于是3个Na+交换1个Ca2+，交换实际是一种产电性电流。③ Ca2+-H+交换：[Ca2+]i升高时，Ca2+被线粒体摄取，线粒体中的H+排至胞液。 null心肌存在钙诱导钙释放（calcium-induced Ca2+ release, CICR)机制。CICR是一种正反馈系统。在肌浆网（SR）膜上有钙释放通道或称作ryanodine受体（ryanodine receptor, RyR)。诱导肌浆网经RyR释放钙的触发剂主要是L-型钙电流，其次为经Na+-Ca2+交换进入细胞内的钙，后者的效率仅为前者的25%。Ca2+经RyR进入胞液要比经L-型钙通道大得多，其原因在于RyR处于开放状态的时间要比L—型钙通道更长，在心肌细胞收缩时，两者内流的Ca2+分别占80%和20%。（2） IRI时钙超载的原因 1） 生物膜受损，细胞膜通透性增加,H+-Na+交换和Na+-Ca2+交换而使细胞内钙增加。细胞内钙增加可激活磷脂酶，使膜磷脂成分受损而分解， Ca2+超载本身与氧自由基的大量生成有因果关系。Ca2+依赖性蛋白水解酶的激活，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，使缺血过程中的ATP分解成大量黄嘌呤，在通过有氧氧化途径生成尿酸的过程中，产生大量的氧自由基， 2）线粒体功能障碍 再灌注时，产生的氧自由基可破坏线粒体结构，使线粒体肿胀，膜流动性降低，氧化磷酸化功能受损，ATP生成减少，肌膜及肌浆网膜钙泵功能障碍，造成细胞内钙超负荷。（2） IRI时钙超载的原因 1） 生物膜受损，细胞膜通透性增加,H+-Na+交换和Na+-Ca2+交换而使细胞内钙增加。细胞内钙增加可激活磷脂酶，使膜磷脂成分受损而分解， Ca2+超载本身与氧自由基的大量生成有因果关系。Ca2+依赖性蛋白水解酶的激活，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，使缺血过程中的ATP分解成大量黄嘌呤，在通过有氧氧化途径生成尿酸的过程中，产生大量的氧自由基， 2）线粒体功能障碍 再灌注时，产生的氧自由基可破坏线粒体结构，使线粒体肿胀，膜流动性降低，氧化磷酸化功能受损，ATP生成减少，肌膜及肌浆网膜钙泵功能障碍，造成细胞内钙超负荷。（3）钙超载引起IRI的机制 （3）钙超载引起IRI的机制 1）线粒体ATP生成减少 一方面，缺血/再灌注损伤使[Ca2+]i升高，线粒体对Ca2+的摄取也随之增加，而线粒体的摄Ca2+过程是依赖ATP的，另一方面进入线粒体的Ca2+，与含磷酸根的化合物结合，形成磷酸钙沉积，破坏线粒体的结构和功能，干扰线粒体的氧化磷酸化，使能量代谢障碍，ATP生成减少null 2）激活钙依赖性降解酶 细胞内游离钙增加，使Ca2+与钙调蛋白（CaM)结合增多，除激活钙依赖性蛋白水解酶外，并且激活多种钙依赖性降解酶，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂，导致细胞膜及细胞器膜受损；蛋白水解酶和核酸内切酶的活化，又可引起细胞骨架和核酸的分解。细胞内游离钙增加，可使肌纤维挛缩和断裂，损伤（或破坏）生物膜和细胞骨架。 3）促进氧自由基生成 钙超负荷使钙依赖性蛋白水解酶激活，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增加，磷脂酶A2的激活，使花生四烯酸（AA）生成增加，后者通过环氧化酶作用产生大量H2O2和OH·。 3）促进氧自由基生成 钙超负荷使钙依赖性蛋白水解酶激活，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增加，磷脂酶A2的激活，使花生四烯酸（AA）生成增加，后者通过环氧化酶作用产生大量H2O2和OH·。null4）暂时性内向电流（ITi)和心律失常 细胞内钙增加，通过Na+-Ca2+交换形成一过性内向离子流，称为暂时性内向电流（ITi)，ITi主要以Na+介导，其它阳离子在心肌细胞动作电位后形成短暂后除极，后除极达到阈电位水平，引起新的动作电位称之为触发激动，它是再灌注诱发心律失常的主要原因之一。4. 白细胞等的作用 用除去白细胞的血液进行再灌注，可以防止水肿和减轻再灌注损伤，反之再灌注损伤加重，用补体抑制药降低补体，减少白细胞浸润，可减轻组织损伤。因此，白细胞在缺血/再灌注损伤中的作用日益受到重视。4. 白细胞等的作用 用除去白细胞的血液进行再灌注，可以防止水肿和减轻再灌注损伤，反之再灌注损伤加重，用补体抑制药降低补体，减少白细胞浸润，可减轻组织损伤。因此，白细胞在缺血/再灌注损伤中的作用日益受到重视。 null （1） 缺血/再灌时白细胞的作用 缺血/再灌注损伤释放炎症介质包括促炎的细胞因子有TNFα、IL-1、IL-8；脂质炎症介质如白三烯（LTs）、血栓烷A2（TXA2）、血小板活化因子（PAF）、补体和激肽等。它们有激活炎细胞（主要包括单核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞和血小板)的作用，它们有很强的趋化作用，吸引大量白细胞进入组织或粘附于血管内皮，炎细胞被激活后又能合成和释放多种有趋化作用的炎症介质，导致炎症反应的进一步扩大；使血管内皮细胞收缩，血管壁通透性升高，还有诱导粘附分子的表达等作用。 白细胞与内皮细胞的粘附反应以及白细胞穿过血管壁趋化游走，白细胞进入炎症灶内是炎症反应的主要环节，细胞粘附分子在其中发挥了重要作用。参与白细胞与血管内皮细胞粘附的粘附分子主要有：选择素家族、整合素家族和免疫球蛋白超家族等。在缺血/再灌注损伤时，炎症介质可促进白细胞和内皮细胞表达粘附分子，白细胞和内皮细胞的粘附分子分别作为配体和受体，介导两种细胞之间的粘附作用.白细胞与内皮细胞的粘附反应以及白细胞穿过血管壁趋化游走，白细胞进入炎症灶内是炎症反应的主要环节，细胞粘附分子在其中发挥了重要作用。参与白细胞与血管内皮细胞粘附的粘附分子主要有：选择素家族、整合素家族和免疫球蛋白超家族等。在缺血/再灌注损伤时，炎症介质可促进白细胞和内皮细胞表达粘附分子，白细胞和内皮细胞的粘附分子分别作为配体和受体，介导两种细胞之间的粘附作用.null（2） 白细胞介导缺血/再灌注损伤的机制 1)机械阻塞作用 2)白细胞可以增加血管通透性 引发水肿，其机制可能与白细胞释放的某些炎症介质有关。 3）激活的中性粒细胞可通过产生氧自由基或释放溶酶体酶，而损伤破坏组织。 （四）IRI的防治原则（四）IRI的防治原则1. 消除缺血原因，尽早恢复血流 2.采用低压、低流和低温再灌注 3. 改善线粒体功能 补充能量来源，应用氢醌、细胞色素等治疗，延长缺血组织的可逆性改变时限。细胞色素C能增加线粒体的ADP磷酸化；醌类化合物则能加速电子传递或将电子直接传递给氢。 4.清除自由基 给予低分子自由基清除剂，例如维生素E、维生素A、维生素C（抗坏血酸）和谷胱甘肽等；含巯基化合物具有清除OH·的作用。N-二硫醇丙烯甘氨酸（6-巯基嘌呤甘氨酸，MPG）在灌注前静注有效。含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）也有抑制O2形成的作用而对抗再灌所致心律失常。③别嘌呤醇也是OH·的清除剂。酶性自由基清除剂，例如过氧化氢酶（CAT）、过氧化物酶、超氧化物歧化酶（SOD）等； 4.清除自由基 给予低分子自由基清除剂，例如维生素E、维生素A、维生素C（抗坏血酸）和谷胱甘肽等；含巯基化合物具有清除OH·的作用。N-二硫醇丙烯甘氨酸（6-巯基嘌呤甘氨酸，MPG）在灌注前静注有效。含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）也有抑制O2形成的作用而对抗再灌所致心律失常。③别嘌呤醇也是OH·的清除剂。酶性自由基清除剂，例如过氧化氢酶（CAT）、过氧化物酶、超氧化物歧化酶（SOD）等； nullSOD和某些化合物偶联（如聚乙二醇超氧化物歧化酶，PEG-SOD）可延长半衰期（可达30h，且吸收迅速）。药中的甘露醇、潘生丁、布洛芬和氟碳乳剂（血液代用品）也具有清除自由基的作用。多种中草药也有抗氧化作用，如山莨菪碱、丹参、人参、生麦散、小檗碱、黄芪、何首乌、枸杞和紫苏等。 null5. 钙拮抗剂减轻再灌注损伤时细胞内钙超负荷 6.减轻炎症反应 注射中性粒细胞或血管内皮细胞粘附分子的单抗，阻断中性粒细胞与内皮细胞间的粘附反应，用前列环素干扰白细胞粘附，给予具有稳定溶酶体酶膜作用的糖皮质激素，均可以明显减轻缺血/再灌注的损伤。null 7.其它的防治措施 某些因素或药物（如牛磺酸、金属硫蛋白等）不是通改变器官组织的血流量，而是增强组织细胞对内环境紊乱的耐受力而起细胞保护作用。许多内、外源性细胞保护剂应用于缺血/再灌注损伤，收到了良好效果，具有抗脂质过氧化、调节Ca2+及稳定溶酶体膜的作用。提出利用心肌细胞内在的抗损伤机制来保护心肌，如过热或心肌细胞的缺血/再灌注，可产生应激蛋白如热休克蛋白和抗氧化酶，这种蛋白对缺血/再灌注有一定对抗作用， 血小板激活因子的拮抗剂、ATP敏感性钾通道开放剂、肿瘤坏死因子和腺苷等在防治缺血/再灌注损伤中也可能有应用前景。 （五）缺血与IRI的关系（五）缺血与IRI的关系 缺血期间的一些变化已为再灌注损伤的发生奠定了基础，再灌注损伤是缺血损伤的延续、扩大和恶化。可见，心肌缺血与再灌注损伤是彼此独立而互相联系的病理生理过程。因此，IRI的防治要从缺血期着手，一定要尽快解除缺血，缺血的时间越短，缺血的损伤性变化越轻，再灌后发生损伤的可能性也越小。null在认识到IRI的前提下，要尽快地实施低压，低流量的再灌注，因为缺血心肌得不到及时再灌注，经一定时间，这部分心肌将转化为不可逆性坏死；若及时给予再灌注，虽然会出现再灌注损伤的征象，但随着血流的重建，左心室功能将得到改善，这部分心肌将得以保全，如再能合理使用抗再灌注损伤药物，将大大减少再灌注损伤带来的危害；自由基清除剂、钙拮抗剂、膜稳定剂、能量底物等对缺血心肌都有一定的保护作用。研究表明，这些保护剂在再灌前（缺血期）或再灌注开始时使用，可明显防止或减轻再灌注损伤，但在再灌注开始以后才使用，其保护效应明显下降。三、有关缺血/再灌注损伤的几个热点课题三、有关缺血/再灌注损伤的几个热点课题（一）心肌昏晕（眩晕、顿抑，Myocardial stunning) 概念：指心肌一次或多次短暂缺血后，不发生心肌坏死，再灌后血流量已恢复正常或接近正常，但缺血所造成的心肌功能障碍仍持续存在的病理状态称之为心肌昏晕。 心肌形态、代谢、功能在再灌注后并不立刻恢复，常需数小时、数天或数周才能恢复正常, “这种在再灌注后尽管无不可逆性损伤和血流已恢复正常、但局部心肌收缩功能延迟恢复的现象称为心肌昏晕”。 　　null 接受再灌注的心肌组织发生损伤性的变化，这种心肌功能障碍是暂时的和可逆的，经一定的时间（约3h-24h）还能恢复正常，昏晕心肌收缩功能障碍的持续时间常常超过缺血时间，如狗心脏缺血15min后，心肌功能降低可持续24h。 1.心肌昏晕的临床现象 常见于心绞痛、冠状动脉成形术、心肌梗死溶栓治疗后等。如心绞痛后的患者有局部室壁运动异常，可在疼痛消失几天之后，室壁运动异常逐渐消失。在接受溶栓治疗之后的急性心肌梗死患者，心脏的局部和整体收缩功能并不在冠脉再通之后立即得到改善，而在几天之后或更长时间之后方能改善，心脏移植，冠脉旁路移植术CABG、体外循环（CPB）、PTCA及心脏手术之后，在没有心肌坏死存在的情况下，左心室功能仍然持续低下，在冠脉内成功地溶栓后，缺血心肌虽然恢复了血供，但心功能要两周后才恢复正常。因此，评价溶栓或心脏手术疗效应在再灌注后2周左右进行为宜。 1.心肌昏晕的临床现象 常见于心绞痛、冠状动脉成形术、心肌梗死溶栓治疗后等。如心绞痛后的患者有局部室壁运动异常，可在疼痛消失几天之后，室壁运动异常逐渐消失。在接受溶栓治疗之后的急性心肌梗死患者，心脏的局部和整体收缩功能并不在冠脉再通之后立即得到改善，而在几天之后或更长时间之后方能改善，心脏移植，冠脉旁路移植术CABG、体外循环（CPB）、PTCA及心脏手术之后，在没有心肌坏死存在的情况下，左心室功能仍然持续低下，在冠脉内成功地溶栓后，缺血心肌虽然恢复了血供，但心功能要两周后才恢复正常。因此，评价溶栓或心脏手术疗效应在再灌注后2周左右进行为宜。2.心肌昏晕的表现 ① 收缩功能障碍；②ATP含量下降，③ 耗氧量基本正常，④冠脉贮备功能下降，⑤ 肌纤维I带增宽，心肌细胞糖原颗粒减少，肌纤维及线粒体轻度水肿。2.心肌昏晕的表现 ① 收缩功能障碍；②ATP含量下降，③ 耗氧量基本正常，④冠脉贮备功能下降，⑤ 肌纤维I带增宽，心肌细胞糖原颗粒减少，肌纤维及线粒体轻度水肿。发生机制 心肌昏晕时合成高能磷酸化合物能力丧失或下降，微循环灌注障碍，氧自由基产生，白细胞激活，钙超载等。其中氧自由基和钙超载在心肌昏晕损伤中起关键作用。null 3. 心肌昏晕时心功能的变化 ① 局部心肌收缩与舒张功能降低。②整体心肌收缩功能变化不明显，舒张功能轻度降低，且恢复得快。丙二醛（MDA）含量升高，超氧化物歧化酶（SOD）活力下降等是导致心肌昏晕（心功能障碍）的部分原因。 4. 心肌昏晕的临床意义null（二）冬眠心肌（myocardial hibernation) 1.冬眠心肌概述 心肌经数月、数年慢性缺血，心肌有超微结构重塑（构），但未造成坏死，静息时心肌及左室功能持续低下，氧需求减少，使氧供需平衡，心肌通过减少血流，使心肌的血流-功能关系重新获得平衡，“少给血，就少工作”，心肌依靠这种自发的调节功能，使灌流量低下的状态。足以维持心肌代谢稳态和结构完整，以降低自身机械作功，降低氧的需求，维持氧的供需平衡，避免心肌向坏死发展，最大限度保存心肌存活，是心肌对缺血的适应性保护机制。null因此，冬眠心肌是指在持续存在静息血流灌注低下的状态下，心肌主动将收缩功能下调以维持氧的供需平衡，是心肌对持续的部分缺血的适应或自我保护机制，如恢复冬眠心肌血流灌注或降低心肌需氧量，其心肌功能可完全或部分地恢复正常。 冬眠心肌是适应慢性冠状动脉供血不足而降低心脏代谢、机能水平的一种病理生理状态。冬眠心肌通常发生在冠脉血流缓慢减少、持续时间较长的情况下，可见于不稳定性心绞痛、不明原因的左室功能不全，如充血性扩张型心肌病或扩张型心肌病合并冠心病慢性稳定型心绞痛，心肌梗死后的一段时间内及隐性冠心病等。 冬眠心肌是适应慢性冠状动脉供血不足而降低心脏代谢、机能水平的一种病理生理状态。冬眠心肌通常发生在冠脉血流缓慢减少、持续时间较长的情况下，可见于不稳定性心绞痛、不明原因的左室功能不全，如充血性扩张型心肌病或扩张型心肌病合并冠心病慢性稳定型心绞痛，心肌梗死后的一段时间内及隐性冠心病等。2．冬眠心肌的机制 冬眠心肌，对游离脂肪酸氧化减少，糖的利用显著增加，能量贮备降低，但ATP没有耗竭。冬眠心肌存在退行性变和适应性改变，心肌结构的退化和纤维化是时间依赖性的，心肌持续冬眠将逐渐丧失功能恢复的能力，适应性改变也是有限度和不完全的。应用钙通道拮抗剂、β受体阻断剂和转换酶抑制剂（ACEI）等可改善冬眠心肌的状态。2．冬眠心肌的机制 冬眠心肌，对游离脂肪酸氧化减少，糖的利用显著增加，能量贮备降低，但ATP没有耗竭。冬眠心肌存在退行性变和适应性改变，心肌结构的退化和纤维化是时间依赖性的，心肌持续冬眠将逐渐丧失功能恢复的能力，适应性改变也是有限度和不完全的。应用钙通道拮抗剂、β受体阻断剂和转换酶抑制剂（ACEI）等可改善冬眠心肌的状态。3. 冬眠心肌与心肌昏晕、心肌梗死的区别 冬眠心肌与心肌昏晕。有类似的地方，如心肌功能与代谢水平都处于较低水平，恢复血供后能完全或部分恢复。但恢复需要一定时间。但两者也有不同之处. 冬眠心肌在静息时心肌收缩功能的减弱及代谢水平下降是对缺血的一种保护性反应，而心肌昏晕是缺血/再灌注损伤的延续. 3. 冬眠心肌与心肌昏晕、心肌梗死的区别 冬眠心肌与心肌昏晕。有类似的地方，如心肌功能与代谢水平都处于较低水平，恢复血供后能完全或部分恢复。但恢复需要一定时间。但两者也有不同之处. 冬眠心肌在静息时心肌收缩功能的减弱及代谢水平下降是对缺血的一种保护性反应，而心肌昏晕是缺血/再灌注损伤的延续. null 两者缺血的时间与程度不同，冬眠心肌缺血的持续时间较长（数周、数月或数年），程度较轻，在恢复血供后需数月后才能从冬眠状态中恢复过来。心肌昏晕的缺血时间短（数分钟），但缺血程度重，在再灌后数天或数周恢复，发生的时期也不一样，冬眠心肌的功能，代谢降低主要发生在缺血期，在再灌后也有不同程度损害。而心肌昏晕则发生恢复血供之后（再灌注后）的一段时间内。 冬眠心肌与心肌梗死虽然在发生时间上，均发生在心肌缺血期，但它们也存在重要的区别，从性质上讲前者是保护性的，后者是损伤性的；从缺血发生速度来看，前者慢性，后者急性；从缺血严重程度来看，前者较轻，多为功能性，变化是可逆的，而后者较重，多为坏死性，病变是不可逆的。 冬眠心肌与心肌梗死虽然在发生时间上，均发生在心肌缺血期，但它们也存在重要的区别，从性质上讲前者是保护性的，后者是损伤性的；从缺血发生速度来看，前者慢性，后者急性；从缺血严重程度来看，前者较轻，多为功能性，变化是可逆的，而后者较重，多为坏死性，病变是不可逆的。（三）无复流现象（三）无复流现象 结扎犬的冠状动脉造成局部心肌缺血后，再打开结扎的动脉，使血流重新开放，缺血区并不能得到充分的灌注，而成为无功能的管道，故称此现象为无复流或无再灌注现象。它是再灌注损伤的一种特殊情况，实际上是缺血的延续和叠加，缺血细胞并未得到血液重新灌注，而是继续缺血，严重妨碍着缺血心肌的恢复。null 无复流现象多发生于心内膜下心肌，与心内膜下心肌的微小血管为冠脉分支的终末端、管径相对较细、且心内膜下心肌承受较大的张力，它受到心肌收缩的挤压和心室内较高压力的双重作用，氧耗较大、对缺血的耐受性较差有关。1.无复流现象的原因 （1）微血管痉挛和堵塞 缺血一定时间后，血管内血小板的沉积增加2倍。无复流区内白细胞（主要是中性粒细胞）的聚集增加10倍，可见白细胞嵌顿，阻塞毛细血管。1.无复流现象的原因 （1）微血管痉挛和堵塞 缺血一定时间后，血管内血小板的沉积增加2倍。无复流区内白细胞（主要是中性粒细胞）的聚集增加10倍，可见白细胞嵌顿，阻塞毛细血管。 注射兔抗白细胞血清，使白细胞数量从（45±17）×106/L降至（5.9±0.9) ×106/L，可明显减轻甚至消除无复流现象。微血管的堵塞还与花生四烯酸的代谢产物——前列环素（PGI2）和血栓烷A2（TXA2）之间的平衡失衡密切相关。缺血缺氧时，PGI2生成减少，又可使血小板释放TXA2增多，因而发生强烈的血管收缩和血小板的聚集并进一步释放TXA2，从而使血栓形成和血管堵塞。应用TXA2合成酶抑制药可以使缺血/再灌注以后的冠状血流改善. 注射兔抗白细胞血清，使白细胞数量从（45±17）×106/L降至（5.9±0.9) ×106/L，可明显减轻甚至消除无复流现象。微血管的堵塞还与花生四烯酸的代谢产物——前列环素（PGI2）和血栓烷A2（TXA2）之间的平衡失衡密切相关。缺血缺氧时，PGI2生成减少，又可使血小板释放TXA2增多，因而发生强烈的血管收缩和血小板的聚集并进一步释放TXA2，从而使血栓形成和血管堵塞。应用TXA2合成酶抑制药可以使缺血/再灌注以后的冠状血流改善.null（2） 心肌细胞肿胀 引起细胞内渗透压升高伴细胞肿胀。同时缺血引起Na+-K+泵功能障碍，从而使钠、水在细胞内潴留，因而再灌注缺血区心肌细胞发生肿胀，压迫微血管。 （3）血管内皮细胞肿胀 缺血及再灌注时也发生内皮细胞的肿胀，阻碍血液灌流。内皮细胞的肿胀与氧自由基的增多有关，因为氧自由基可使血管内皮细胞膜受损。（4）心肌细胞的收缩 缺血的心肌细胞收缩形成收缩带，压迫微血管使血流阻断或减少。冠脉结扎后40min行再灌注，未见无复流现象发生；若结扎后90min行再灌注，则可观察到明显的无复流现象。表明心肌和内皮细胞的肿胀，微血管的阻塞都有一个发展过程，从无复流现象的机制中，抑制白细胞的作用很重要。已知前列腺素E有减少白细胞产生氧自由基的作用。近年发现NO（EDRF）也可能抑制中性粒细胞引起的心肌收缩功能低下的状态。 2.无复流现象的诊断与治疗 硝酸甘油制剂常难奏效，溶栓剂也无治疗价值。超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、腺苷和钙拮抗剂对治疗无复流现象有效。冠脉结扎后40min行再灌注，未见无复流现象发生；若结扎后90min行再灌注，则可观察到明显的无复流现象。表明心肌和内皮细胞的肿胀，微血管的阻塞都有一个发展过程，从无复流现象的机制中，抑制白细胞的作用很重要。已知前列腺素E有减少白细胞产生氧自由基的作用。近年发现NO（EDRF）也可能抑制中性粒细胞引起的心肌收缩功能低下的状态。 2.无复流现象的诊断与治疗 硝酸甘油制剂常难奏效，溶栓剂也无治疗价值。超氧化物歧化酶、过氧化