痤疮发病中毛囊皮脂腺导管异常角化的机制_王大光

难,最后均经病理检查及免疫组化证实为EAH。Michel 认为通过对该病临床及病理的特征现及与其它疾病 的仔细比较,是确诊EAH的关键3。 6 � 治疗及预后 由于该病为一种良性错构瘤, 故手术切除是治疗 该病的有效措施。其它治疗方法的疗效目前还不能证 实。Lee1 曾用脉冲激光治疗 2例 EAH 病人,结果 1例 疗效较好,另 1例则基本无效。由于该病会引起局部 的疼痛,尤其发生在四肢关节处,可能导致肢体的运动 受限,严重的可出现肢体肌肉的废用性萎缩, 故早期切 除,尤其是对儿童患者, 是极为必要的。Pelle6 对 4例 病人均采用单纯手术切除治疗,结果证明,术后患者的 局部疼痛明显减轻。由于是良性肿瘤,绝大多数生长 缓慢,故该病的预后较好。Michel3 曾对 1例 3. 5月的 患儿进行15年的追踪观察,患者的皮损并无扩大,且疼 痛逐渐减轻, 既往报道的所有病例中也未发现有恶变 的病例。 参 考 文 献 1 Lee SY, Chang SE, Choi JH, et al. Congenital eccrine angiomatous hamartoa: report of two patients. J Dermatol 2001; 28: 338- 340. 2 Requenq L, Sangueza OP. Cutaneous vascular anomalies. Part 1. Hamartomas, malformations, and dilatation of preexisting vessels. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 523- 549. 3 Michel JL, Secchi T, Balme B, et al. Congenital eccrine angioma- tous hamartoma. Ann Dermatol Venereol 1997; 124: 623- 625. 4 Morrell DS, Ghali FE, Stahr BJ, et al. Eccrine angiomatous hamar- toma: a report of symmetric and painful lesions of the wrists. 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(收稿: 2003- 12- 29) 痤疮发病中毛囊皮脂腺导管异常角化的机制 王大光 � 综述 � 朱文元 � 审校 � � 摘要 � 痤疮发病的前提是毛囊皮脂腺导管的角化过度。皮脂成分的改变、局部雄激素的作用和痤 疮丙酸杆菌导致炎症因子的分泌均有促进角化过度的作用。现就这一方面的研究进展作一综述。 关键词 � 痤疮 � 毛囊皮脂腺导管 � 角化过度 � � 粉刺是痤疮最基本的病理变化, 粉刺形成的最初 表现为毛囊皮脂腺导管发生角化过度。现就参与促使 毛囊皮脂腺导管角化过度的几个因素综述如下。 1 � 毛囊皮脂腺导管角化过度的形成 毛囊皮脂腺导管的角化过度是由于导管的角质形 成细胞过度增生和导管内皮角化的细胞脱落减少引 起。导管细胞过度增生已被试验支持,通过使用细胞 增殖的标记抗体Ki67进行免疫组化研究发现,痤疮的 毛囊上皮基底细胞染色明显强于未被痤疮侵犯的毛 囊。角蛋白 16是角质形成细胞异常分化和过度增殖 的标志,痤疮毛囊皮脂腺导管的角质形成细胞表达角 蛋白16说明了上皮的角化过度和细胞的异常增殖1。 痤疮毛囊中角化的角质形成细胞变的致密, 细胞间黏 作者单位:南京医科大学第一附属医院皮肤科, 210029 附增加且不易脱落。导管角质形成细胞的增殖过度和 内皮的脱屑障碍导致角栓形成,并阻塞了毛囊口,从而 诱发粉刺的形成。 2 � 细胞连接成分的改变导致脱屑的障碍 电镜研究发现痤疮毛囊上皮细胞中张力微丝和桥 粒大量增多,细胞中的透明角质颗粒增多并变大,许多 的被膜颗粒(Odland小体)被分泌到细胞间导致了细胞 内被膜颗粒减少。但是在受痤疮侵犯和没有侵犯的毛 囊之间比较桥粒中抗原成分未见差别。桥粒是细胞间 的连接方式,细胞内被膜颗粒可能参与了脱屑,因此细 胞间桥粒增多增加了细胞间的连接,细胞内被膜颗粒 的减少导致了脱屑的障碍2。细胞基质中存在一种糖蛋 白叫细胞黏合素, 它可以和细胞相互作用来改变细胞 的黏附、移行和增殖,有研究表明痤疮毛囊皮脂腺导管 中黏合素表达增加,它可能也影响了细胞的黏附3。 36 China J Lepr Skin Dis. Jan 2005, Vol. 21,No. 1 在兔耳的模型中,外用油酸可以导致粉刺的形成, 组织学观察显示油酸处理后毛囊导管上皮出现多层紧 密的角化细胞,透明角质颗粒的数量和大小增加了,角 化的细胞通过桥粒紧密结合在一起。维 A酸能够抑制 粉刺的生成,电镜可以观察到维 A酸作用后毛囊漏斗 的几个特征性变化: �毛囊上皮细胞明显水肿,角化细 胞不能被识别; �透明角质颗粒和张力丝较少而不能 识别; �桥粒的数量和大小明显减小; �Odland小体特 征性增加, Odland小体可能作为细胞外溶酶体酶参予 脱屑。因此,粉刺形成中主要超微结构的变化是细胞 间桥粒的增加和细胞内 Odland小体的减少,这两种因 素导致了脱屑的障碍。 3 � 脂质成分的改变与毛囊皮脂腺导管角化过度 痤疮皮损中含有大量的痤疮丙酸杆菌, 它可以生 成酶,分解皮脂,因此导致皮脂成分的改变。如甘油三 酯可以被分解生成甘油和游离脂肪酸,皮脂中的游离 脂肪酸主要来源于此, 但最近的研究表明皮脂腺细胞 本身可以生成少量的游离脂肪酸。在痤疮患者皮损中 游离脂肪酸生成增加。最早Kligman发现游离脂肪酸 可以引起毛囊导管的角化增加,在动物模型中,外源性 游离脂肪酸可以诱导粉刺生成。皮脂成分中的鲨烯和 鲨烯过氧化物由痤疮丙酸杆菌代谢皮脂生成, 鲨烯具 有轻度促粉刺生成作用,但是鲨烯的过氧化物有强的 促粉刺生成作用,鲨烯和鲨烯过氧化物的主要作用机 制是诱导毛囊皮脂腺导管上皮的角化过度。 在痤疮患者的皮肤中亚油酸水平比正常人低,它 可能与导管的角化过度相关4。亚油酸是多不饱和脂 肪酸,在食物中缺乏亚油酸可以引起鳞屑性皮肤病,局 部外用亚油酸可以溶解粉刺,并且使粉刺缩小。 4 � 雄激素在毛囊皮脂腺导管角化过度中的作用 雄激素在痤疮的发病机制中主要是增加皮脂腺的 活性,但是也有研究表明雄激素在控制毛囊皮脂腺导 管角化过度中起重要的作用。I 型 5�- 还原酶是皮肤 中雄激素代谢的关键酶,毛囊皮脂腺单元不同部位的 I 型5�- 还原酶的活性不同。漏斗部的角质形成细胞有 更强的代谢雄激素的能力, 这可能与漏斗的角化过度 有关5。在兔耳模型中,外源性局部注射雄激素可以诱 导毛囊导管的角化过度。 5 � 微生物和炎症因子在促进毛囊皮脂腺导管角化中 的作用 在毛囊皮脂腺单元中, 尤其是微粉刺形成的基础 上,皮脂可以为痤疮丙酸杆菌提供良好的培养基和厌 氧条件,痤疮丙酸杆菌可以大量增殖而致病。痤疮丙 酸杆菌在痤疮的发病中主要作用是诱导机体免疫反应 和局部炎症的发生, 但是它也参与了毛囊导管上皮的 角化过度6。新生成的皮脂主要成分是甘油三酯,带有 一定量的蜡脂、鲨烯和少量的胆固醇与胆固醇酯, 然而 分泌到导管以后, 由于细菌分泌脂酶, 其成分发生改 变,游离脂肪酸增多, 95%的游离脂肪酸是由痤疮丙酸 杆菌产生的脂酶作用生成的,同时生成了鲨烯及鲨烯 过氧化物。通过引起脂类的异常微生物间接促进了毛 囊导管的角化。另一方面,痤疮丙酸杆菌在诱导炎症 过程中产生的细胞因子可促进细胞的角化。研究表明 痤疮丙酸杆菌和白介素 1�( IL- 1�)的活性有相关性,痤 疮丙酸杆菌可能刺激免疫细胞释放 IL- 1�,在培养的 痤疮丙酸杆菌上清液中含有组胺、色胺和短链脂肪酸 等成分,在活体中这些成分可以促进 IL- 1�的释放,皮 脂组成和分泌率的变化也参与了漏斗部角质形成细胞 释放 IL- 1�7,8。Guy 等9 体外分离培养的漏斗部模型, 加入 1ng�ml的 IL- 1�, IL- 1�可以促进漏斗部的角化 过度和鳞屑生成增多,而1000ng�ml的 IL- 1�的受体拮 抗剂可以拮抗这种作用, 同时作者发现表皮生长因子 和转化生长因子 �能够促进毛囊皮脂腺导管的破裂。 在其它的皮肤病中 IL- 1�的促进角化过度作用也为 IL - 1�参与毛囊漏斗的角化提供了佐证。IL- 1�参与毛 囊皮脂腺导管角化的其它支持点还有, 开放性粉刺中 含有高浓度的 IL- 1�,在人的皮脂腺和漏斗的切片中 IL- 1�具有免疫反应性10 ,在漏斗部的角质形成细胞中 IL- 1�的浓度是其它组织的 1000倍11。 IL- 1�通过与其受体结合或是刺激其它生长因子 的释放引起了漏斗的角化过度, 其它因子包括血管内 皮细胞生长因子9。在培养细胞中, IL- 1�还可以引起 胞浆维 A 酸结合蛋白 II ( cytoplasmic retinoic- acid - binding protein II, CRABP)和小的富含脯氨酸蛋白 1 ( small, proline rich protein 1)的上调,因此作者推断 IL- 1�可能是漏斗部角质形成细胞角化的信号9。 6 � 维A酸和毛囊角化 维生素 A和其活性形式视黄醛在维持表皮细胞分 化中是必须的,视黄醛影响细胞的增生和分化,调节免 疫反应,调节DNA合成从而调节蛋白的表达,抑制皮脂 的生成并具有抗炎作用等。视黄醛的作用机制依赖于 所作用的组织。在表皮角质形成细胞中, 细胞核中具 有视黄醛的受体,属于类固醇受体家族12。视黄醇转变 为视黄酸, 即维 A酸,在胞浆中与 CRABP 结合, 通过 CRABP的转运维A酸进入细胞核, 与维A酸受体( ret-i noic acid reeptors, RARS)结合形成复合体,此复合体与 另一 9- 顺维A酸及其受体形成的复合体聚合在一起, 9- 顺维A酸的受体是否与维 A酸受体相同目前未知。 在细胞核中,维 A酸复合体作为转录因子调节了基因 的表达,进而调节表皮的活性13。天然维A酸的缺乏可 以引起皮脂腺细胞分化异常和毛囊导管角化过度。 CRABP可以控制表皮角质形成细胞中维 A酸的浓度, 从而间接调控基因的表达。 在培养的人角质形成细胞中,维 A酸诱导了超微 37中国麻风皮肤病杂志 � 2005年 1 月第 21卷第 1期 结构的变化,抑制了细胞的增生。动物模型的研究中 发现维A酸减轻了毛囊导管的角化,对粉刺具有溶解 作用。在培养的人毛囊皮脂腺单元中具有相同的作 用14。临床中,对于粉刺外用或是口服维A酸均有较好 的疗效。由此可见维A酸异常可以影响毛囊导管的角 化。 7 � 毛囊导管角化过度受遗传控制 由于皮脂分泌率与毛囊角化相关,遗传因素通过 控制皮脂生成来控制毛囊角化。鼠 X染色体前端可发 生以断裂片段为表现型的突变,此突变与雄性鼠产前 死亡率相关。这种相对应的片段在人体中也已发现。 具有此突变的杂合鼠产后 5天背上取皮肤做组织 表明,基因的突变导致了上皮和毛囊的角化过度, 同时 皮下有炎性细胞浸润15。 维生素A,内源性维 A酸及它们的代谢产物能够 影响皮脂腺形态和毛囊皮脂腺导管的角化, 细胞色素 P450IAI( CYPIAI)在三者互变中表现最为活跃, CYPIAI 由不同的基因表达可有多种同功酶, 功效也有很大差 异。对痤疮患者的 CYPIAI基因的多态性进行研究,发 现M1型等位基因在痤疮患者中高效表达。M1型调控 了酶调节部位的改变,由于这种改变,天然维 A酸迅速 代谢成为无活性复合物,导致天然维A 酸的生物活性 受到极大削弱。天然活性维A酸缺乏的结果引起皮脂 腺细胞分化异常和毛囊导管的角化过度16。因此遗传 因素通过控制维A酸的代谢进而调节毛囊皮脂腺导管 的角化。 8 � 结语 毛囊皮脂腺导管角化过度是多种因素共同作用的 结果,影响痤疮发生的全部因素几乎均参与其中, 导管 角化是痤疮发生的基础,在此基础上发生了其它病变。 但是目前对毛囊皮脂腺导管角化过度的研究还有很多 未知处,如为什么在进入青春期后毛囊皮脂腺导管才 出现角化过度? 雄激素在毛囊皮脂腺导管角化过度中 的确切作用机制是什么? 在毛囊皮脂腺导管角化过度 中所有细胞因子的分布特点是什么, 它们之间是一种 什么样的作用机制? 对于这些问题的解决将有助于阐 明痤疮的发病机制,寻找更为有效的治疗痤疮的方法。 参 考 文 献 1 Cunliffe WJ, Holland DB, Clarl SM, et al. 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