镇静催眠

nullnull 第十五章 镇静催眠药 sedative-hypnotics null镇静催眠药概念 镇静药（sedative）—— 缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪 催眠药（hypnotics）—— 引起近似生理性睡眠的药物 两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，无本质区别。 小剂量催眠药—— 镇静作用 大剂量镇静药—— 催眠效果 null觉醒------网状结构上行激动系统(ascending reticular activating system) 睡眠------上行抑制系统(ascending inhibitory system) null睡眠的生理意义 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。 学习和工作必须处于醒觉——清醒的头脑，高效率 机体必须有足够的睡眠——使机体恢复疲劳，得到休整 生理意义： （一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能null正常生理性睡眠 1. NREMS(non-rapid-eye-movement sleep) 1期、 2期、 3期、4期 slow wave sleep,SWS 2. REMS(rapid-eye-movement sleep) 巴比妥类苯二氮卓类nullNREMREM NREMREM NREMREM NREM快动眼睡眠期 rapid eye movements REM1期 2期 3期 4期 0期 睡眠 潜伏期非快动眼睡眠期（NREM)null 睡眠时相及药物作用特点 慢波睡眠（Slow wave sleep，SWS）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关 快动眼睡眠（ rapid eye movement sleep, REMS）。神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关null睡眠的生理意义 REM NREM脑电图 去同步低电压快波 慢而同步 肌紧张 更降低，有时部分抽动 降低（颈肌例外） 眼球活动 有快速运动 无 植物神经功能 BP、P升高，R不规则 均下降，但稳定 做梦 多 80％ 少 7％ 交替持续时间 刚入睡20-30’,逐增 刚入睡80-120’，渐少 生物学意义 蛋白合成，神经发育 生长素分泌 突触联系，促进记忆 促进生长 精神恢复 恢复体力null镇静催眠药分类 苯二氮卓类（地西泮、氟西泮） 巴比妥类（苯巴比妥、异戊巴比妥） 其它类（甲苯氨酯、水合氯醛）nullnull第一节 苯二氮卓类（benzodiazepines，BZ / BDZ）分子结构属1,4-苯并二氮卓的衍生物 激动剂:5位-苯环 R7位-吸电子基团 (Cl或NO2) 拮抗剂: 5位-酮基 4位-甲基 (氟马西尼)null长效类：地西泮（diazepam，安定） 氟西泮（催眠强、持久） 中效类：硝西泮（催眠、抗癫痫强） 艾司唑仑（镇静催眠、抗焦虑强） 短效类：三唑仑（催眠强、短）苯二氮卓类常用药物null一、体内过程 1.吸收：脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织， 2.分布：血浆蛋白结合率高，地西泮达95%。 3.代谢：很多中间代谢产物都具药理活性 4.排泄：连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。本品可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。地西泮（diazepam，安定Valium）nullnull二、药理作用及临床应用 1.抗焦虑 焦虑状态或焦虑症均为首选。 持续性--长效类；间断性--中,短效类 ① 小剂量时具有良好的抗焦虑作用，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状。 ② 可能作用机制：与边缘系统BDZ受体作用，抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。地西泮（diazepam，安定Valium）null二、药理作用及临床应用 2.镇静催眠（首选）: 主要延长非快动眼睡眠的第二期，而对快动眼睡眠影响不明显。 特点：治疗指数高 伴有短暂性记忆缺失 少/不缩短REM——依赖性小，不良反应轻。 无肝药酶诱导作用 用于：失眠、麻醉前、心脏电复律、内窥镜检查地西泮（diazepam，安定Valium）null二、药理作用及临床应用 3.抗惊厥、抗癫痫：子痫、破伤风、小儿高热所致惊厥 静注是癫痫持续状态的首选药。 4.中枢性骨骼肌松驰 机制：小剂量抑制脑干网状结构下行系统对γ神经元的易化作用；大剂量增强脊髓神经元突触前抑制，抑制多突触反射。 用于：脑血管意外，脊髓损伤，腰肌劳损所致肌僵直。地西泮（diazepam，安定Valium）null二、药理作用及临床应用地西泮（diazepam，安定Valium）5.其他作用 （1）较大剂量可引起短暂记忆缺失； （2）呼吸抑制作用。 （3）小剂量对心血管的作用作用轻微，较大剂量可降低血压，减慢心率。 （4）麻醉前给药减少麻醉药用量。 （5）减少消化液分泌。nullGABA受体 ：GABAA作用部位：CNS——γ-氨基丁酸（GABA） 能神经末稍的突触部位。null有5个结合域：GABA、 苯二氮卓类、 巴比妥类、 印防己毒素 神经类甾体化合物。null三、作用机制 GABAA受体：配体门控Cl-通道分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓null GABAA-R上的BZ-结合点结合易化GABA 受体功能CL— 离子通道开放开放频率↑nullgluGABAClchannelGABAreceptorGABA glucosemitochondriaPostsynapticmembranevesiclesbenzodiazepinebarbituratebinding sitebenzodiazepinebinding siteGABA binding sitenull三、作用机制 主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸(GABA) 的抑制性作用来实现的。 BZ + BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）超极化（中枢抑制）null四、不良反应 苯二氮卓类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应。 一般不良反应 过敏反应 静注不良反应 滥用或长期应用可产生耐受性和依赖性 过量中毒 A、除毒——洗、泻 B、拮抗剂——氟马西尼（flumazenil） C、对症——吸氧、CNS+等null五、药物相互作用： 中枢抑制药、乙醇和本品合用，中枢抑制作用可相加或增强，易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。null长效 苯巴比妥 0.5~1 6 ~ 8 抗惊厥 巴比妥 0.5~1 6~8 镇静催眠 中效 戊巴比妥 0.25~0.5 3~6 抗惊厥 异戊巴比妥 0.25~0.5 3~6 抗惊厥 短效 司可巴比妥 0.25 2~3 抗惊厥镇静催眠 超短效 硫喷妥钠 立即iv 0.25 静脉麻醉 巴比妥类作用与用途比较分类 药物 显效时间h 维持时间h 主要用途第二节 巴比妥类null一、体内过程 1. 吸收、分布: 口服或肌肉注射都易吸收, 吸收后迅速分 布, 进入脑组织的快慢主要取决于脂溶性高低。 再分布 2.蛋白结合: 与脂溶性有关。脂溶性高则蛋白结合率高。 硫喷妥80%, 巴比妥5%。 3.消除 :高脂溶性者主要为肝药酶代谢, 作用维持时间短; 脂溶性低者大部分以原型经肾脏排泄，排泄慢, 作用维持时间较长。 尿液碱化使肾小管再吸收减少, 促进药物的排泄, 是解救巴比妥类药物中毒的重要之一。null二、药理作用及临床应用 选择性抑制中枢神经系统，随剂量增加出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，剂量过大可抑制呼吸而致死 1.镇静催眠: 小剂量→镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态 中剂量→催眠: 缩短入睡时间，减少觉醒次数、延长睡眠时间 缺点：可缩短REMS，改变正常睡眠模式，停药REMS易反跳性延长，伴多梦。另外，易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶；过量可产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）null二、药理作用及临床应用 2.抗惊厥: 用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中 枢兴奋药中毒引起的惊厥。苯巴比妥可用于治疗癫痫 大发作及癫痫持续状态。 3. 麻醉及麻醉前给药: 硫喷妥钠作静脉麻醉或诱导麻醉用。 4. 增强中枢抑制药的作用null 1、中枢作用与激活GABAA受体有关。 ≈地西泮，但巴类延长CI- 通道开放时间 2、还能减弱谷氨酸引起的去极化GABA谷氨酸三、作用机制镇静催眠剂量时抑制脑干网状结构上行激活系统 null　　网状结构上行激动系统：在脑干网状结构内存在的具有上行唤醒作用的功能系统。通过非特异投射系统发挥作用，易受药物影响。 null四、临床应用 镇静、催眠 因本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依耐性，故目前已很少应用。 2. 抗惊厥 用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫或中枢兴奋药过量引起的惊厥等。 3. 抗癫痫 可用于癫痫持续状态。 4. 麻醉和麻醉前给药null1. 催眠量，后遗效应： 宿醉( hangover) 2. 耐受性：长期用药机体对药物的敏感性降低 3. 依赖性 长期连续服用 4. 抑制呼吸中枢 抑制程度与剂量成正比 5. 其他：过敏五、不良反应null六、急性中毒及解救 中毒: 10倍于催眠剂量→中毒 15～20倍→严重中毒 表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克、肾功能衰竭。 中毒解救：维持呼吸循环功能、清除毒物、碱化尿液、强迫利尿、对症处理、血液透析等。null【药物相互作用】 苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。 null 苯二氮卓类 巴比妥类 缩短REM + +++ 依赖性 轻 重 肝药酶诱导 — + 耐受性 轻 重 TI治疗指数 大 小 后遗作用 ± ++ 麻醉作用 无 有 null第三节 其他镇静催眠药水合氯醛: 入睡快、催眠作用强而确切，不影响REMS，用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量亦用于子痫、破伤风、小儿高热等。 缺点：安全范围小。大剂量对心、肝、肾均有损害。 甲丙氨酯（眠尔通、安宁）可用于老年失眠患者，但影响REMS，易反跳。 丁螺环酮：与BDZ不同，无镇静、抗惊、抗癫作用，但有显著的抗焦虑作用，通过抑制中枢5－HT递质系统而产生作用。null褪黑素（melatonin): 是松果体分泌的主要激素，化学名：N-乙酰－5－甲氧色胺。 调节：生物节律、神经内分泌、应激反应 抑制：肾上腺、性腺、甲状腺的分泌 抗氧化、清除自由基等作用 缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段。 适用于睡眠节律障碍、时差反常、倒班作业及脑损伤引起的睡眠障碍，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜应用。亦有用于抗衰老和老年人相关疾病。