CONSORT声明中文版(中国实用内科杂志)

Chinese J Evidence2Based Medicine, 2005, Vol15 (9) 报告随机对照试验的 CO NSO RT声明修订版 : 说明与详述 (一 ) The Revised CONSORT Statement for Reporting Random ized Tr ia ls: Explanation and Elaboration ( 1) Douglas G. A ltman1 , Kenneth F. Schulz2 , David Moher3 , Matthias Egger4 , Frank Davidoff 5 , D iana Elbourne6 , Peter C. G«tzsch7 , Thomas Lang8 for the CONSORT Group 1. 英国健康科学研究所医学统计学中心 ICRF医学统计学组 (牛津 OX37LF) ; 2. 美国北卡罗莱纳州 研究三角园 国际家庭健康定量研究组 ( POBox139503) ; 3. 加拿大东安大略湖所儿童医院 ThomasC. ChalmersCente系统中心 (渥太华 K1H8L1) ; 4. 英国布里斯托尔大学 MRC健康服务研究协作网 (布里斯托尔 B58 2PR) ; 5. 美国内科医师协会《内科学年鉴》(费城 PA19106) ; 6. 英国热带医学伦敦公共卫生学院医学统计学单元 (伦敦 WC1E 7HT) ; 7. 北欧 Cochrane中心 (哥本哈根 DK22100C) ; 8. 13849 Edgewater D rive, Lakewood, OH44107 　　【中图分类号 】R4 　　【文献标识码 】A 　　【文章编号 】1672 2531 (2005) 09 0712 03 　　有充分的证据表明目前随机对照试验 (RCT)的报告质量不尽如人意。最近的方法学调查表明 ,不恰当的报 告及试验设计将使治疗措施的效果产生偏倚。这种系统偏差正严重损害 RCT本可摒弃系统偏差的特征。RCT 中的系统偏差反映出了科学性差 ,而科学性差会严重影响正确的伦理标准。 科学家和编辑们共同制定了 CONSORT(试验报告统一标准 , Consolidated Standards of Reporting Trials, )声明 以提高 RCT报告质量。CONSORT声明由清单和流程图组成 ,作者可用来报告 RCT。许多优秀期刊和重要国际 性编辑组织已经采用 CONSORT声明。CONSORT声明为作者提高临床试验报告质量提供 ,使得评价和解释 RCT结果更方便。 此文旨在增强大家对 CONSORT声明的理解、应用和传播 ,并对每个清单项目的意义和原理进行了说明。很 多项目都列出优秀报告的示例 ,并尽可能参考相关的经验性研究 ,还列出几个流程图的示例。 CONSORT声明的说明和详述文件在以下网址可找到 : http: / /www. consort2statement. org,这是提高随机对照 试验报告质量的有益资源。 　　 RCT是一种广泛应用的优秀技术 ,但和其它 事物一样有暇疵 ,只要是人做的观察 ,就有可能存 在偏倚。 设计合理并执行正确的 RCT为卫生保健干预 措施的有效性提供了最佳证据 ,但方法学缺陷使干 预措施疗效夸大。设计和报告质量低下的临床研 究会得出偏倚的结果 ,从而误导各级卫生保健决 策 ,小到个体病人的治疗决策 ,大到国家公共卫生 政策的制定。 只有作者准确、充分地报告临床试验的设计、 实施和 ,读者才可能对其质量进行严格评价。 RCT报告不充分 ,再加上低质量的方法将导致很 多问题。 收稿日期 : 2005 08 23　修回日期 : 2005 08 31 1　不充分和不准确的临床试验报告 　　有很多文献分析过临床试验报告的不足。如 1979～1980年间 4个世界顶级杂志发表的 67篇 临床试验中 ,只有 30%报告了结果评价是否采用 盲法 ; 1985年发表的 45篇论文中 ,只有 27%定义 了主要终点指标 , 1990发表的 37篇阴性结果的临 床试验中 ,只有 43%报告样本量计算。报告不充 分而且不准确。有 119篇报告声称将所有最初分 配入组的研究对象纳入分析 (意向性治疗分析 ) , 实际上有 15 ( 13% )篇报告分析时排除了病人而未 将最初分配入组的病人纳入分析。许多评价发现 , 专业杂志中报告不充分的现象非常普遍 ,非英语杂 志也有。 高质量 RCT的关键在于正确的随机方法 ,随 机可避免选择性偏倚。成功的随机方法取决于两 ·217· © 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 中国循证医学杂志　2005年第 5卷第 9期 个步骤 :产生不可预测的分配顺序 ,对负责纳入研 究对象的研究者隐藏该顺序 (见表 1)。但是 ,有关 研究对象分配到不同干预措施组的方法的报告常 不充分。如妇产科杂志发表的 206篇 RCT中至少 5%不是真正的随机对照试验。这个估计是保守 的 ,因为目前大多数报告对于分配的方法都没有提 供足够的信息。 表 1　分配隐藏 随机为什么如此特别 　　将研究对象分配到治疗组或干预措施组的方法是临床 试验设计的关键。随机分配是优先选择的方法 ,在临床试验 中已经用了 50多年。随机化有三个优点 :第一 ,分配病人时 排除偏倚。如果不随机的话 ,治疗比较将发生偏倚 ,分配者 将有意或无意地选择特定病人接受特定治疗 ;第二 ,随机分 配使研究者、研究对象和资料评价者不了解哪些人接受了哪 种处理 ,可能需要使用安慰剂 ,这样会减少治疗分配后产生 偏倚 ;第三 ,随机分配允许用概率来表达仅由于机遇造成不 同干预措施的结果差异的可能性大小。随机化最大的好处 是避免选择和混杂偏倚。 　　实践中成功的随机依赖于两个相关方面 :产生一个不可 预测的随机分配顺序并对这个顺序隐藏直到分配。其关键 点在于将病人分配到各组的人不知道且不能预测这个分配 顺序。所谓分配隐藏就是负责纳入病人的人不能预见下一 个病人将被分配到哪一个治疗组。正确的分配隐藏可避免 研究者知道下一个研究对象的分配 ,正确的随机分配顺序可 保证研究者不能从以前的分配情况推测下一个对象该进入 那种治疗。 2　提高 RCT报告质量 : CONSORT声明 　　 DerSimonian及同事们建议编辑们应为作者提 供必须报告的项目清单 ,以提高临床试验报告的质 量。九十年代初 ,由杂志编辑、临床试验者和方法 学家组成的两个小组各自发表了如何报告临床试 验的建议。Rennie建议两个小组一起开会制定一 套统一的意见 ,结果便产生了 CONSORT声明。 CONSORT声明 (简称 CONSORT)由报告 RCT 必须包括的项目清单和描述整个试验过程中病人 流程的流程图组成 ,其最初用于报告两组平行设计 试验。CONSORT大部分内容也和许多试验设计相 关 ,如等效、析因、成簇及交叉设计的试验。修改 CONSORT清单以使其适合上述及其它类型研究的 工作正在进行中。 CONSORT通过指导作者如何提高报告质量而 便于人们严格评价 RCT和解释结果。同行评审专 家和编辑可利用 CONSORT来发现那些难以解释 或有潜在偏倚的报告。但 CONSORT并非质量评 价工具 ,其内容重点集中在关于试验的内部真实性 和外部真实性的条目。CONSORT未包含的许多条 目也应包括在临床试验报告中 ,如伦理委员会同 意、病人的知情同意、资料安全性及监督委员会的 存在、资金来源。此外还应包括和试验有关的其它 内容 ,如相关的成本 效益分析和生活质量评估。 3　CONSORT声明修订版 :说明与详述 　　 CONSORT自 1996年发表以来 ,已为愈来愈 多的杂志和编辑学组织支持 ,如国际医学杂志编辑 委员会 (温哥华小组 )等。越来越多的证据表明应 用 CONSORT可提高 RCT报告质量。然而 , CON2 SORT是一种正在进行的过程 ,需要定期修订。 1996版的 CONSORT引发很多评论 ,也招致一些批 评。如 M einert指出术语不够清晰、流程图描述的 信息不完整等。CONSORT修订工作始于 1999年 , 修订后其清单和流程 (见本期 702～705页 )。 修订过程中发现 ,说明和详述 CONSORT所蕴 含的原理有助于研究者及其他人撰写或评价临床 试验。本文中我们讨论了每个清单项目的原理及 科学背景 ,并引用已发表的优秀范例 (更多信息可 参见 www. consort2statement. org)。为避免混淆 ,我 们在所举的例子中省去了作者引用的其它出版物 , 但必要的时候应该引用相关的参考文献 ,如支持不 熟悉的方法。我们尽可能描述相关经验性研究的 成果。许多关于临床试验的优秀书籍常对方法学 问题展开充分讨论。 尽管我们知道到 RCT中的干预措施从技术上 来讲不全是治疗 ,研究对象也不全是病人 ,但为方 便起见 ,我们有时使用治疗和病人两个词。 4　清单 4. 1　题目和摘要 　　第 1条 :如何将病人分配到干预措施组 (如随 机分配、随机安排 )。 　　举例 :题目 :尼古丁吸入器戒烟 :有效性和安 全性的随机双盲试验。 　　摘要 :设计 :随机、双盲和安慰剂对照试验。 　　解释 　从电子数据库中能否找出一篇相关试 验报告主要取决于该文献是如何被索引的。假如 作者没有说明该文献是否为 RCT,国立医学图书馆 M EDL INE数据库就不会将其分类为 RCT。为确保 RCT能正确地被标引 ,作者应在文献摘要中清楚 ·317· © 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net Chinese J Evidence2Based Medicine, 2005, Vol15 (9) 的报告病人被随机分配到各组。可能的描述包括 “病人随机分配到 ⋯⋯”,“治疗是随机的 ”或“用随 机分配法将病人随机分配到各干预组 ”。我们极 力推荐在题目中使用“随机 ”一词 ,这样可以很快 识别。 九十年代初 , M EDL INE电子检索只能收集到 一半与主题相关的 RCT。随着 Cochrane协作网的 参与 ,到 1999年已发现在 M EDL INE上并未标记为 RCT的 100 000篇 RCT,这些文章被重新标引为 RCT。按照推荐方法做将会提高索引的准确性。 进行试验小结时 ,我们提倡使用结构式摘要。 结构式摘要为读者提供一系列有关试验设计、执行 和统计分析方法的标题 ,每个标题下有格式化的信 息。一些研究表明 ,结构式摘要比传统的叙述性摘 要质量更高 ,读者更易找到目标信息。 4. 2　前言 　　第 2条 :科学背景和原理解释 　　举例 :腕管综合征由腕部的正中神经受压引 起 ,通常引起手臂疼痛 ,常见于女性。皮质激素注 射是常用治疗方法之一。一种注射技术是在腕管 近端注射 (不注射到腕管中 ) ,此注射部位的原理 是前臂前面靠近腕管处有一个突起 ,可能会引起 正中神经压迫。而且在此注射点注射对正中神经 的危害远远小于在狭窄的腕管中注射。利诺卡因 (利多卡因 )和皮质激素联合利用具双重效应 :注 射不痛 ,注射后痛觉减少表明注射方法正确。 　　我们采用随机双盲试验 ,研究在腕管近端注 射皮质激素后 ,症状是否消失 ,以及有多少病人于 治疗结束后随访时仍无症状。 　　解释 　前言通常由通畅的文字组成 ,并无结构 式格式 ,作者在前言中阐述科学背景和试验的科学 原理。原理可以是解释性的 (如比较同一种药物 不同剂型的生物利用度或评估一种药对肾脏可能 的影响 )或实用性的 (如通过比较两种替代治疗方 法的效疗以指导实践 )。作者应充分报告试验中 采用的任一种阳性干预措施的有益证据 ,并应合理 解释研究中干预措施如何起作用 ,尤其是对一些只 有很少或没有经验积累的干预措施。 赫尔辛基宣言要求生物医学研究进行人体试 验应建立在充分了解科学文献基础之上。也就是 说 ,让人们冒险进行不必要的研究是不符合伦理学 的。有些临床试验是不必要的 ,因为现有文献的系 统评价已回答相关问题。因此 ,在前言部分应说明 进行新试验的必要性。最理想的是在前言中介绍 类似试验的系统评价或说明尚无这方面的研究。 前言第一部分中 ,作者应描述存在什么问题而 必须进行研究。问题的性质、范围和严重程度 ,还 应该提供研究的背景和令人信服的理由。报告中 经常缺乏这些信息。作者应简略描述研究此类问 题的常用方法。在前言中还可以对试验的“目的 ” (见第 5条 )加以描述。 (未完待继 ) 原载 Ann Intern M ed. 2001; 134: 663～694. (刘雪梅　译 ,秦莉 ,林东涛 ,邓长安 ,李静 ,吴泰相 ,李幼平　审校 ) This is a Chinese language translation of an article that initially appeared in the Annals of Internal Medicine. ( Chinese Evidence2Based Medicine Center) p repared this translation. The American College of Physicians (publisher of Annals of InternalMedicine) has not checked the accuracy of this translation. The official version of this article is (Douglas G. A lt2 man, Kenneth F. Schulz, David Moher, Matthias Egger, Frank Davidoff , D iana Elbourne, Peter C. G«tzsch, Thomas Lang for the CONSORT Group. The revised CONSORT statement for reporting random ized trials: exp lanation and elaboration. Ann Intern Med, 2001; 134: 663 694. a2 vailable at www. annals. org) . U sers should cite the official version when citing the document. (本文编辑 :刘雪梅 ) ·417· © 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 作者单位 : 11英国健康科学研究所医学统计学中心 ICRF医 学统计学组 (牛津 OX37LF) ; 21美国北卡罗莱纳州研究三角园 国际家庭健康定量研究组 ( POBox139503) ; 31加拿大东安大略 湖所儿童医院 Thomas C1Chalmers Cente系统评价中心 (渥太华 K1H8L1) ; 41英国布里斯托尔大学 MRC健康服务研究协作网 (布里斯托尔 B58 2PR ) ; 51美国内科医师协会 《内科学年鉴 》 (费城 PA19106) ; 61英国热带医学伦敦公共卫生学院医学统计学 单元 (伦敦 WC1E 7HT) ; 71北欧 Cochrane中心 (哥本哈根 DK2 2100C) ; 8113849 Edgewater D rive, Lakewood, OH44107 方法学研究 报告随机对照试验的 CONSORT声明修订版 : 说明与详述 (二 ) Douglas G. A ltman1 , Kenneth F. Schulz2 , David Moher3 , Matthias Egger4 , Frank Davidoff 5 , D iana Elbourne6 , Peter C. G«tzsch7 , Thomas Lang8 for the CONSORT Group 【文章编号 】1005 - 2194 (2006) 06 - 0470 - 02　　　【中图分类号 】R5　　【文献标识码 】A (上接本刊 2006年第 4期 312页 ) 413　方法 第 3a条 : 病人的纳入、排除标准 举例 　⋯⋯所有在肯雅塔国立医院家庭福利中心要求 行宫内节育器 ( IUCD ) , 年龄 20～40岁 , 月经规律的妇 女均可能纳入此研究。如果她们满足以下任何一条标准则 排除 : ( 1) 有异位妊娠史 ; ( 2) 在此前 42天内妊娠 ; (3) 子宫平滑肌瘤 ; (4) 盆腔炎活动期 ; (5) 宫颈或子 宫内膜恶性肿瘤 ; (6) 对四环素过敏 ; (7) 在此前 14天 内使用任何抗生素或注射长效青霉素者 ; (8) 对感染反 应低下 ; (9) 内罗毕 (肯尼亚首都 ) 城以外的居民 , 地 址不详或不愿意接受随访者。 解释 　每个 RCT都要阐述与主题相关的人口学特征。 试验者通过纳入和排除标准和在一个或多个中心开展试验 来限制人口学特征。经典的选择标准可能与年龄、性别、 临床诊断和合并症有关。排除标准是为保证病人的安全 性。作者应清楚地定义纳入、排除标准 , 并充分讨论已知 的误诊 , 因为这将影响试验的检验效能。通常纳入与排除 标准的不同之处不必讨论。 作者需详细描述研究对象的特征和所处的地理社会背 景 , 以便读者评价研究结果的外部真实性 (可推广性 )。 作者应特别描述征集研究对象的方法 , 如推荐或自荐 (如通过广告 )。因为征集研究对象早于随机 , 纳入排除 标准并不影响研究的内部真实性 , 但会影响外部真实性。 尽管纳入排除标准很重要 , 但常常未被充分报告。如 某研究调查 364个外科领域的 RCT发现 , 有 25%未报告 纳入排除标准。由国立卫生研究院临床快讯 ( Clinical a2 lerts) 发表的最优秀的 8个试验的纳入排除标准平均为 31 条。杂志论著中仅 63%提及纳入排除标准 , 而临床快讯 中仅 19%提及。20世纪 70～90年代 , 癌症试验的纳入排 除标准条数明显增多。 第 3b条 : 资料收集的地点与背景 举例 　从伦敦 Northwick Park医院耳鼻喉门诊部和 4 个全科诊所征集自愿者。医生熟悉顺势疗法原则 , 但缺乏 顺势免疫治疗方面的经验。 解释 　背景和地点影响试验的外部真实性。对于正在 研究的疾病 , 不同的卫生保健机构在组织、经验、资源及 基线资料等各方面差异都较大。气候和其他身体因素以及 经济、地理和社会文化背景等都会影响研究的外部真实 性。 作者应报告研究地点的数量、类型以及参与研究的医 护人员 , 以便读者评估其外部真实性 , 并应报告开展研究 地点和背景 , 包括国家、城市和直接环境 (如社区、诊 所、医院门诊或住院部 )。尤其应清楚报告研究是在一个 中心或几个中心进行 (多中心试验 )。作者还应提供足够 信息 , 以便读者判断该研究结果是否适合他们自身所处的 环境。其他任何可能影响观察结果的背景和地点信息 (如交通问题可能影响患者参与研究 ) 都应详细报告。 第 4条 : 每组干预措施的精确细节及其实施时间及方 法 举例 　将银屑病关节炎患者随机分配到安慰剂组或依 那西普 ( etanercep t, Enbrel) 组 , 25 mg皮下注射每周 2 次 , 疗程 12周。依那西普是灭菌的冻干粉制剂 , 每瓶含 25 mg依那西普 , 40 mg甘露醇 , 10 mg蔗糖和 1～2 mg氨 丁三醇。安慰剂除未含依那西普外 , 其他成分均一样。每 瓶用 1 mL注射用水混匀后注射。 解释 　作者应详细描述干预措施包括对照措施 , 还应 详细描述安慰剂的特征及如何伪装。对于对照的 “常规 干预措施 ”或联合干预措施更应详细描述。 有时描述干预措施的实施者也很重要 , 因为他可能是 干预措施的一部分。例如对于外科干预措施 , 除了手术过 程以外 , 外科医生的数量、培训及其经验都应详细描述。 ·074· CH INESE JOURNAL OF PRACTICAL INTERNAL MED IC INE March 2006 Vol126 No16 如果需要 , 作者应描述干预时机及持续时间 , 特别是 复合干预。 第 5条 : 特定的研究目的和假设 举例 　本研究旨在证明积极处理对未产妇是否有 以下效果 : (1) 减少剖腹产率 ; (2) 减少长产程发生率 ; (3) 不影响产妇满意度。 解释 　研究目的是试验拟回答的问题 , 通常为某种治 疗或预防性干预措施的效果。“研究假设 ”是指预先拟 定 , 以待试验检验的问题。 研究假设比研究目的更具体且更适于进行明确的统计 学评价。但如上述的例子所示 , 实际上目的和研究假设常 常难以区分。 有证据表明 , 大多数 RCT充分报告了研究目的和假 设。 第 6a条 : 明确定义主要结局指标和次要结局指标 举例 　治疗银屑病有效性的主要终点指标是治疗 12 周后 , 与基线相比银屑面积和严重程度指数 ( PASI) 下 降达 75%的病人比例。PASI评分变化的百分率和银屑病 病变的好转为次要结局指标。 解释 　所有 RCT都评价、反应变量或结局指标 , 并 与对照组进行比较。多数临床试验有数个结局指标 , 其中 某些指标更有意义。主要结局指标是预设的最重要的指 标 , 用于估算样本含量。有些试验不止 1个主要结局指 标 , 但多个主要结局指标可能会造成多重分析 (见第 18 条和第 20条 ) , 因此不推荐使用。RCT报告中的主要结 局指标应充分报告。其他次要结局指标包括一些未预料到 或计划外的干预措施效果。次要结局指标可有多个。 无论是主要结局指标还是次要结局指标 , 都应将其列 出并完整定义。如果结局指标在随机分配后的几个时间点 进行测量 , 作者应充分报告事先确定的最重要的测量时间 点。有时需要指出由谁进行结局指标测量 (如测量者需 掌握特殊技术 ) 以及有多少测量者。 很多疾病可能有多种结果 , 可以用不同的量表和仪器 测量。若易于获取并合适的话 , 应该使用已有的有效量表 或公认的指南 , 以提高测量质量并有助于与同类试验比 较。如有研究发现 , 使用经确认的工具评估生活质量 , 可 能改进评估质量。作者应描述量表的出处和特征。 196个非甾体抗炎药治疗风湿性关节炎的 RCT中有超 过 70个结局指标。有关精神分裂症的 2 000个临床试验使 用了 640个不同量表 , 其中 369个量表是第一次使用。对 其中 149个进行调查 , 发现使用未发表过的量表是产生偏 倚的一个原因。多个研究发现 , 使用未发表过的量表而得 出治疗有效的非药物试验 , 若使用已发表量表来评估则有 1 /3不能得出同样结论。 第 6b条 : 提高测量质量的方法 (如多次观察 , 人员 培训 ) 举例 　临床终点指标委员会 ⋯⋯以盲法评估所有临床 事件 , 并以无记名投票方式决定了终点指标。 心房纤颤病人至少坐位静息 5 m in, 由专业护士使用 Copal UA - 251或 Takeda UA - 751电子血压计 (Andrew Stephens, B righouse, W est Yorkshire) 或用 Hawksley随机 零点血压计 (Hawksley, Lancing, Sussex) 测量病人的舒 张压。不取第 1次读数 , 取用随后的连续 3次读数 (变异 系数 < 15% ) 的平均值。若需要可取更多读数。 解释 　作者应充分描述主要结局指标和次要结局指标 的测量方法 , 并说明为提高测量可信度是否采用了特殊措 施。 某些结局指标较其他指标更易测量 , 如死亡 (无论 死因如何 ) , 而血压、抑郁或生活质量则困难一些。某些 措施可用于提高测量质量。如测量血压 , 多次读数结果更 可靠 , 使用随机零点血压计可避免数字偏差。受试对象和 测量者不知道分组情况可避免偏倚 (第 11a条 )。若试验 中需要进行大家不熟悉的测量 , 对测量者进行正规、标准 化的培训大有助益。 (待续 ) 原载 Ann Intern Med, 2001, 134: 667 - 670. (刘雪梅　译 , 秦　莉 , 林东涛 , 邓长安 , 李　静 , 吴泰相 , 李幼平　审校 ) 2006 - 01 - 08收稿　本文编辑 : 任延刚 读者·作者·编者 法定计量单位应用的要求 应以国务院发布的 《关于在我国统一实行法定计量单位的命令 》为准 , 具体可参照 2001年中华医学会杂志社编辑 出版的 《法定计量单位在医学上的应用 》一书。计量单位的使用必须 , 在一个组合单位符号中表示相除的斜线不 能多于 1条 , 当分母有 2个以上单位时 , 整个分母需加圆括号如μg/ ( kg·m in) , 不写作μg/kg·m in和μg/kg/m in; 表 示带有中心值的百分数偏差时 , 应写成 (6018 ±017) % , 而不应写成 6018% ±017%或 6018 ±017%。百分数起止应加 百分符号 , 如 35% ～80%。描述面积用长 ×宽表示 , 写成 2 cm ×3 cm, 而不写成 2 ×3 cm2 ; 描述体积用长 ×宽 ×高表 示 , 写成 2 cm ×3 cm ×4 cm, 而不写成 2 ×3 ×4 cm3。血压计量单位使用 mm Hg (毫米汞柱 ) , 并在第一次出现后括号 内注明 1 mm Hg = 01133 kPa。在叙述中 , 应先列出法定计量单位 , 而把旧制单位括在后面 ; 但如同一计量单位反复出 现 , 也可仅列法定计量单位 , 并在脚注中注出新旧单位的换算系数。 本刊编辑部 ·174·中国实用内科杂志 2006年 3月 第 26卷 第 6期 作者单位 : 11英国健康科学研究所医学统计学中心 ICRF医 学统计学组 (牛津 OX37LF) ; 21美国北卡罗莱纳州研究三角园 国际家庭健康定量研究组 ( POBox139503) ; 31加拿大东安大略 湖所儿童医院 Thomas C1Chalmers Cente系统评价中心 (渥太华 K1H8L1) ; 41英国布里斯托尔大学 MRC健康服务研究协作网 (布里斯托尔 B58 2PR ) ; 51美国内科医师协会 《内科学年鉴 》 (费城 PA19106) ; 61英国热带医学伦敦公共卫生学院医学统计学 单元 (伦敦 WC1E 7HT) ; 71北欧 Cochrane中心 (哥本哈根 DK2 2100C) ; 8113849 Edgewater D rive, Lakewood, OH44107 方法学研究 报告随机对照试验的 CONSORT声明修订版 : 说明与详述 (三 ) Douglas G. A ltman1 , Kenneth F. Schulz2 , David Moher3 , Matthias Egger4 , Frank Davidoff 5 , D iana Elbourne6 , Peter C. G«tzsch7 , Thomas Lang8 for the CONSORT Group 【文章编号 】1005 - 2194 (2006) 08 - 0635 - 03　　　【中图分类号 】R5　　【文献标识码 】A 　　第 7a条 : 如何确定样本量 举例 　我们认为 ⋯⋯有症状的深静脉血栓、肺栓塞或 死亡的发生率在安慰剂组为 4% , 在阿地肝素钠组为 115%。据 019的检验效能 ( P = 0105, 双侧 ) , 每组须纳 入 976例病人 , 我们计划每组纳入 1 000例病人以补充一 些结果不能评估的病人。 使用简表 SF - 36, 检验效能为 85% (双侧 , 检验水 平为 5% ) , 两组差值为 5分 , 假设标准差为 20, 失访率 为 20% , 则每组需要 360例 (共 720例 )。 解释 　出于科学和伦理原因以及临床和统计学间的均 衡 , 确定样本量需慎重。如果确实具有重要临床意义的差 异 , 样本量应足够大以证明差异具有统计学意义。具有重 要性的效应量大小和所需的样本量成反比 , 即差异越小 , 所需样本量越大。计算样本量的要素如下 : ( 1) 各组的 预期结局指标 (即暗示各干预组间存在重要的预期临床 差异的指标 ) ; (2) α (Ⅰ型 ) 错误水平 ; (3) 统计学效 能 [或β (Ⅱ型 ) 错误水平 ]; ( 4) 如结果为计量资料 , 则需要测量值的标准差。 文中应说明如何确定样本量。正规的效能计算应指出 用来计算样本量的主要结局指标 (第 6a条 )、用于计算 的数量、每组算出的目标样本量。采用每组假设的结果来 计算样本量比采用预期的两组差异更合适。文中应详细描 述研究过程中人员损耗的补充。 某些试验需要中期分析以决定是否继续征集受试者 (第 7b条 )。若因故致使实际样本量与原先确定的不同则 应说明原因 (如征集困难或修正了目标样本量 )。 小样本的研究常会得出各干预组间无差异的错误结 论 , 这是因受试者纳入过少无法确认差异所致。对已发表 的临床试验的评价结果一致显示 , 很大部分试验检验效能 过低 , 不足以检验出具临床意义的治疗效果。实际上 , 一 些有临床价值的差异可能很小 , 也需大样本试验去验证。 196个关节炎临床试验的中位样本量为 54例 , 而 73个皮 肤病学试验的中位样本量为 46例 , 2 000个精神分裂症试 验的中位样本量为 65例。许多综述都发现很少作者报告 如何计算样本含量。 若已知试验结果 , 则计算统计学效能的意义就不大 了 , 这时用可信区间才能表达检验效能 (第 17条 )。 第 7b条 : 必要时说明任何中期分析的原因和中止原 则 举例 　研究结果 ⋯⋯每 6个月评估 1次 , 以确保在观 察到明确结果时 , 能提前终止试验。 试验中进行了 2次中期分析。检验水平设 P为 0105, 并根据 O - F界值法 (OpiB rien - Flem ing stopp ing bounda2 ries) 计算终止界值。最终检验用 Z 值 11985, P 值 010471。 解释 　许多试验需耗费时日来征集病人。干预措施效 果极好或极差 , 均应出于伦理因素中止研究。可通过累计 数据来检验结果。但对累计数据进行多次统计分析而未做 适当校正的话可能会导致错误的结果和解释。如对同一试 验的累计数据进行了 5次中期分析 , 则总的假阳性率将近 19% , 而正常检验的假阳性率为 5%。 用于校正多次分析的成组序贯统计方法不止一个 , 在 研究方案中应预先设定其应用。使用这种方法比较每次中 间分析的数据极小 , P值也具统计学意义。某些研究者就 用该 P值帮助决策 , 而另一些则将此 P值作为试验终止 指标 (如果 P值小于临界值就终止试验 )。 文中应说明是否多次观察数据 , 若有 , 则应报告观察 的次数 , 采用何种统计方法 (包括任何终止指标 ) 及其 是在试验前已设计好的还是试验开始后进行的。已发表的 临床研究报告中往往未报告此部分信息。 第 8a条 : 产生随机分配顺序的方法 举例 　药剂师们各自根据计算机生成的随机表确定分 ·536·中国实用内科杂志 2006年 4月 第 26卷 第 8期 发含有活性药物或安慰剂的吸入器。 解释 　理想状况下 , 病人应在不可预知的机遇基础上 分配到各组 (见表 1)。作者应提供充分信息让读者了解 产生随机分配顺序的方法和分配时产生偏倚的可能性。 产生随机顺序的方法有许多。若作者不对 “随机分 配 ”、“随机 ”进行充分解释 , 读者不可能从字面上判断 其是否充分。作者应描述产生随机顺序的具体方法 , 如采 用随机数字表或计算机随机生成程序。也可通过最小化过 程 , 一种限制性随机过程产生随机顺序 (见表 3)。 有些研究中有意将受试对象分配到例数不等的干预 , 如为新疗法获得更多经验或为限制试验成本等。这时文中 应描述随机比例 (如例 2∶1)。 “随机 ”一词有确切的技术含义。随机分配过程中 , 每个病人在被分配前接受每种治疗的概率是可知的 , 但实 际接受哪种治疗由机遇决定而不可预测。“随机 ”一词经 常在一些非随机试验文献中误用 , 这些试验采用的非随机 即 “确定性 ”的方法如交替法、住院号、生日等。若研 究者使用了上述方法 , 则应准确地描述而不应使用 “随 机 ”二字或仅仅是换种说法而已。这种试验称为半随机 试验都有问题。经验性证据表明 , 这种研究得出的结果存 在偏倚 , 这种偏倚就源自未充分隐藏分配顺序。 专科杂志中仅有 32%、综合医学杂志中仅有 48%的 试验充分报告产生随机数字的方法。大多数情况下 , 研究 者采用电脑随机数字生成器或随机数字表。对某皮肤病学 杂志 22年发表的文献进行评价发现 , 68篇试验中仅有 1 篇正确报告了随机顺序产生方法。 第 8b条 : 任何 (随机 ) 限制细节 (如区组、分层 ) 举例 　每位妇女被分配到每组的概率相同。用电脑随 机数字生成器产生随机号并选择区组。区组长度在 4, 8 和 10间随机变换 ⋯⋯。 表 3　第 8b条 : 限制性随机 随机 　基于单个随机分配序列上 (在第 8a条描述过 ) 的随机化称为简单随机。限制性随机是对随机进行控制 , 以使各组的大小或某些 特征均衡。区组是用以确保每组有近似相同的样本量 , 而分层可以保证各组研究对象具有相同的特点 区组 　区组用来保证试验过程中任何时候每组例数非常接近。如以每 10例为一区组进行分配 , 每组则应分 5例。提高均衡性的代价是 降低了顺序的不可预测性。尽管区组内的干预顺序随机变化 , 但试验者若发现了区组大小 , 就可能推测出下一治疗分配。采用盲 法干预、较大的区组以及组区大小的随机变换都有助于解决此问题 分组 　机遇可能会使组间基线资料 (如年龄和病程 ) 不匹配 , 特别是样本量小的试验。这降低了试验的可信度。这种不均衡性可设法避 免而不牺牲随机的优势。分层就可保证接受每种干预的每层病人的均衡性。分层随机先将研究对象分为 2个或多个亚组 , 然后在 各组内分别随机分配 (如以年龄、是否吸烟、疾病严重程度进行分层 )。在多中心试验中常按中心分层。分层需每层间分区组 ; 若无区组 , 分层则无效 最小化 　最小化保证各组间病人多个因素的均衡性。随机顺序并非事先制定。第一个病人是真正随机分配。但随后病人的治疗分配则明 确 , 以使当时各组的不均衡性降到最低。此后可以继续用该分配方法 , 或赋予入组后可能最小化不均衡性的干预措施更高的权重 (如 018的概率 ) 后随机分配。通常优选随机成分。最小化可以保证在病例较少时整个研究过程中各研究组的病人特点达到均衡。 　最小化是随机化的惟一可以接受的替代方法 , 有人认为它比随机更好。应用不均衡最小化的研究在方法学上与随机试验等同 , 尽 管未综合随机因素 　　解释 　在大样本试验中 , 简单随机法可使两组病例数 相似 , 并使两组间已知和未知因素基本可比。限制性随机 是对随机进行控制以达到组间特征及样本含量的均衡 (见表 3)。 文中说明是否应用限制 , 如声明用的是 “简单随 机 ”, 非常有用。否则未具体描述限制随机以及随机选择 的方法 (第 8a)。对区组随机 , 文中应详细描述如何产生 区组 (如序列区组设计 )、区组长度、区组长度的变换是 否随机。文中还应指出是否应用分层。若应用了分层 , 则 应说明分层因素及如何划分区组。尽管分层是一种有用的 技术 , 特别是对小样本试验 , 但如果分层因素太多则难以 执行。若试验使用了最小化 (表 3) 限制 , 连同其所涉及 的因素均应说明。若使用了随机因素 , 也应描述清楚。 分层可将小样本随机试验的检验效能增加 12% , 特 别是干预措施效应大或分层因素对预后影响很大时。而最 小化限制则无此优势。 专科杂志发表的 206篇试验中只有 9% , 综合医学杂 志发表的 80篇试验中只有 39%报告使用了分层。可能只 有一半研究指出采用限制性随机。这些研究以及 Adetugbo 等发现 , 许多试验各治疗组的样本量很相似 , 但均未提及 区组或分层。这种数字的相似提示限制性随机可能未充分 报告。 第 9条 : 执行随机分配顺序的方法 (如数字容器或中 心电话 ) , 说明随机顺序是否隐藏到干预措施分配完毕。 举例 　受试妇女以个体为单位分配到维生素 C和维 生素 E或安慰剂组。若她们继续试验 , 则其怀孕期间都 接受同样的分配。统计师拿出电脑生成的随机顺序 ⋯⋯并 将其交给药房。主管孕妇的研究者 (超声科或产前检查 ·636· CH INESE JOURNAL OF PRACTICAL INTERNAL MED IC INE Ap ril 2006 Vol126 No18 诊所 ) 将顺序号分配给进入试验的孕妇。每位孕妇直接 从药房领药。当征集、资料收集和实验室分析结束时才将 代码解密。 解释 　第 8条讨论如何产生不可预测的分配顺序。当 病人进入研究后 , 研究者如何正确执行分配顺序同样重 要。通过分配隐藏来执行分配顺序最理想 , 这是一个非常 严格的过程 , 可防止分配者预先知道分配方案而受影响。 研究者应决定是否纳入或排除试验对象 , 让试验对象签署 知情同意 , 所有这些都是在不知道下一个分配顺序的情况 下进行的。 分配隐藏不能和盲法混淆。分配隐藏意在避免选择性 偏倚 , 仅在分配前后保密分配序列。而盲法避免实施偏倚 和测量偏倚 , 在分配后试验结束前保密分配顺序 , 通常不 易执行。若分配隐藏不充分 , 即使进行了随机 , 还是有可 能使不可预测的分配顺序遭到破坏。 分散或 “第三方分配 ”备受推崇。许多好的分配隐 藏往往有外界介入。药房或中心电话随机系统是常用的两 种技术。自动分配系统可能会更普遍。当外界介入不方便 时 , 使用编号容器是最好的方法。根据分配顺序 , 将干预 措施 (通常是药 ) 密封在标有连续数字、一模一样的容 器里。如果组织和监管严密 , 将分配顺序依次放在编号的 不透光密封信封也不失为一种好的分配隐藏方法。若管理 不当的话 , 这种分配方案将失败。研究者要确保信封是在 写上病人的姓名和其他信息之后才依次打开。 最近的研究提供了试验引入偏倚的经验性证据。研究 者调查了妇产儿科领域 33个 Meta分析提取出的 250个对 照试验中报告随机化的质量 , 分析了对随机化质量的评估 情况和干预措施疗效之间的关系。分配顺序隐藏不充分或 不清楚的试验与报告分配隐藏充分的试验相比 , 前者会夸 大治疗效果 ( adds ratios平均被夸大 30% ～40% )。另外 3 个研究得出了类似结果。这些研究提供的经验性证据表 明 , 分配隐藏不充分会在评估治疗效果时导致偏倚。 尽管分配隐藏如此重要 , 已发表的试验却往往忽略这 些细节。类风湿性关节炎领域 89%的试验、妇产科杂志 中 48%的试验、综合性医学杂志中 44%的试验均未报告 干预措施分配方法。1976～1997年皮肤病学杂志发表的 73个 RCT中只有 5个报告分配治疗的方法。 (未完待续 ) 原载 Ann Intern Med, 2001, 134: 670 - 673. (秦　莉 , 林东涛 , 李　静 , 吴泰相 , 李幼平　审校 ) 2006 - 01 - 20收稿　本文编辑 : 任延刚 医学文摘 CYPHER支架与冠状动脉内β -放射导丝治疗 再狭窄病变疗效的对比分析 Feres F, Munoz JS, Abizaid A, et al. Comparison between sirolimus - eluting stents and intracoronary cathe2 ter - based beta radiation for the treatment of in - stent restenosis [ J ]. Am J Cardiol, 2005, 96 ( 12 ) : 1656 - 1662. 　　已证明冠脉血管内短距离放射疗法 ( IVBT) 能有效 治疗 PC I术后再狭窄。近年多个大规模临床研究表明 , CYPHER支架 ( SES) 能够降低原发冠脉病变再狭窄的发 生 , 且初步研究显示 SES亦可用于治疗再狭窄病变。此项 研究对比分析 SES和 IVBT治疗再狭窄的住院期间和 1年 临床、冠脉造影及血管内超声 ( IVUS) 的随访结果。连 续性入选 50例 PC I术后发生再狭窄患者 , 前 25例患者接 受 SES置入治疗 , 后 25例则使用β - 放射导丝 ( 40 mm 锶 - 90 /钇 - 90放射源 ) 行 IVBT治疗。术后患者分别在 平均 (512 ±111) 个月和 ( 1211 ±112) 个月行定量冠脉 造影和 IVUS随访 , 以及 15个月的临床随访。所有患者的 SES置入或 IVBT均成功。12个月的随访结果显示 , 8例 接受 IVBT患者发生再再狭窄 ( 4例为支架内、4例为支 架边缘 ) ; 但仅有 1例置入 SES患者发生再再狭窄。两组 患者随访 12 个月的支架内晚期管腔丢失 值相 近 [ (0135 ±0145) mm 比 ( 0134 ±0146 ) mm, P = 019 ]。 然而 , SES组支架内管腔净获得值明显高于 IVBT组 [ (1132 ±0113) mm比 (0157 ±0119) mm, P < 010001 ] , 病变内晚期管腔丢失值却明显低于 IVBT组 [ ( 0148 ± 0132) mm比 (0116 ±0142) mm, P = 01004 ]。 IVUS随 访结果显示 , IVBT组的支架内容量梗阻明显高于 SES置 入组 (3817%比 617% , P < 010001)。15个月临床随访 结果表明 , SES组无主要不良心脏事件 (MACE) 发生率 明显高于 IVBT组 (96%比 64% , P < 0101)。以上结果证 明 , 在抑制新生内膜再次形成和降低造影再再狭窄的发生 方面 , SES置入治疗再狭窄的 1 年随访结果明显优于 IVBT疗法。 刘海伟　摘译 , 韩雅玲　审校 ·736·中国实用内科杂志 2006年 4月 第 26卷 第 8期 作者单位 : 11英国健康科学研究所医学统计学中心 ICRF医 学统计学组 (牛津 OX37LF) ; 21美国北卡罗莱纳州研究三角园 国际家庭健康定量研究组 ( POBox139503) ; 31加拿大东安大略 湖所儿童医院 Thomas C1Chalmers Cente系统评介中心 (渥太华 K1H8L1) ; 41英国布里斯托尔大学 MRC健康服务研究协作网 (布里斯托尔 B58 2PR ) ; 51美国内科医师协会 《内科学年鉴 》 (费城 PA19106) ; 61英国热带医学伦敦公共卫生学院医学统计学 单元 (伦敦 WC1E 7HT) ; 71北欧 Cochrane中心 (哥本哈根 DK2 2100C) ; 8113849 Edgewater D rive, Lakewood, OH44107 方法学研究 随机对照试验的 CONSORT声明修订版 : 说明与详述 (四 ) Douglas G1A ltman1 , Kenneth F1Schulz2 , David Moher3 , Matthias Egger4 , Frank Davidoff 5 , D iana Elbourne6 , Peter C1G«tzsch7 , Thomas Lang8 for the CONSORT Group 【文章编号 】1005 - 2194 (2006) 10 - 0796 - 02　　　【中图分类号 】R5　　【文献标识码 】A 　　第 10条 : 谁产生分配顺序 , 谁登记病人 , 谁分配病 人 举例 　由 B radford H iu教授从各中心按性别分层 , 生 成随机数字和相应的统计序列 , 并按此序列分配病人 , 分 别接受链霉素治疗 +卧床休息 ( S方案 ) 或仅仅卧床休息 (C方案 )。所有序列均放在一组密封的信封里 , 信封上只 有医院名称和一个号码。病人被试验小组接受后 , 进入链 霉素中心前 , 在中心办公室打开一个标有号码的信封。信 封里的卡片会提示病人是 S病例还是 C病例 , 然后才将卡 片上的这些信息告知中心的医务人员。 解释 　第 9条中谈到 , 登记时干预措施的分配隐藏特 别重要。因此 , 读者除了解是何种方法外 , 还应了解随机 顺序是如何执行的 , 尤其是谁产生分配顺序 , 谁登记病 人 , 谁分配病人。 登记病人的过程包括产生和执行两个不同方面 (见 表 4)。虽然同一组人员可以完成每个项目下的多项工作 , 但研究者应尽量要求分配顺序的产生和执行由不同的人来 完成。 不管随机的质量如何 , 不将分配顺序的产生和执行完 全分开都可能导致偏倚。如产生分配顺序的人员可能保留 备份 , 以供继续募集受试者时参考。这样的话 , 不管分配 顺序是否能预测 , 此人也可能导致登记和分配过程的偏 倚。但有时同一个人必须安排分配计划并参与分配工作。 在这种情况下 , 研究者应保证分配计划不可预测 , 并将计 划锁在序列生成者都不知道的地方。试验报告中应指出分 配清单放于何处。 表 4　治疗随机序列的产生和实施 产生 　生成随机序列 　建立分配体系 (如编码的瓶子或信封 ) , 最好不让分配病人 的工作人员知情 实施 　登记病人 评价是否符合纳入和 (或 ) 排除标准 讨论试验相关事宜 获得知情者同意 将病人纳入试验 核实治疗方案 干预措施管理 第 11条 : 是否对研究对象、实施干预者和结果测量 者采用盲法 Prasad及其同事报告了一个锌锭剂缩短感冒病程的安 慰剂对照试验。他们在健康自愿者身上做了一个比较安慰 锭剂和锌锭剂味道差异的研究。同时 , 他们让参加主试验 的病人尽量辨别自己接受的是何种干预措施。试验结束 时 , 56%的接受锌锭剂者和 26%的接受安慰剂者准确猜 出所接受的干预措施 ( P = 0109)。 原则上 , 若盲法成功的话 , 病人能准确猜出其所在分 配组的能力不应大于机遇。但实际上如果病人猜出其所接 受的干预措施的能力确实大于机遇 , 这也并不意味着盲法 不成功。不良反应 (尤其是药物试验 ) 为病人准确猜出 所接受的干预措施提供了主要线索 , 临床结果同时也提供 了便利。因此 , 临床医生可能会推测 (但不一定正确 ) 结局较好的病人很可能接受了试验干预措施而不是对照干 预措施 , 若试验干预措施确实有效 , 则他们猜测正确的可 能性会高于巧合。 作者应充分报告盲法的不成功之处 , 如安慰剂和阳性 药物制剂外表不一样。 第 12a条 : 比较组间主要结局指标的统计学